Социальная значимость курения в нашей стране неоспорима. По данным Минздрава России [1], доля взрослых курильщиков по итогам 2017 г. составляет 29%. В России курят 45% мужчин и 15% женщин.

Россия занимает лидирующие позиции в мире по количеству курильщиков. По данным Официального сайта СТАТИСТИКА.ру (Госкомстат, Росстат и Государственная служба статистики РФ), всего курят 41 млн взрослых, что составляет почти 31% населения страны. Более 20% всех курящих жителей России начали курить в возрасте 14—15 лет. В последнее время курильщиками становятся дети от 8 лет. В числе опрошенных подростков 14—18 лет курят более 40% мальчиков и около 7% девушек [2].

Доказано негативное влияние курения на развитие сердечно-сосудистых осложнений [3]. Курение вызывает эндотелиальную дисфункцию, дислипидемию и увеличение активации тромбоцитов, что приводит к атеротромбозу, а также способствует инсулинорезистентности и развитию сахарного диабета [4]. Все эти механизмы обусловливают развитие сердечно-сосудистых заболеваний у курильщиков. По данным Минздрава России, причиной более чем 8,5 млн, или 47%, зарегистрированных смертей за 2017 г. явились болезни системы кровообращения, более ½ из которых — ишемическая болезнь сердца (ИБС) [5].

В терапии ИБС применяется в том числе двойная антитромбоцитарная терапия аспирином и ингибитором P2Y12 рецепторов тромбоцитов, чаще всего клопидогрел. Однако его эффект нестабилен. Анализируются разные причины нестабильности фармакологического действия и, как следствие, эффективности лечения. В частности, изучаются особенности фармакокинетики клопидогрела. Клопидогрел является пролекарством, он метаболизируется в печени изоферментами цитохрома P-450 3A (CYP3A) и частично изоферментом 1А2 (CYP1A2) в активный метаболит. CYP1A2 индуцируется под влиянием полициклических ароматических углеводородов табачного дыма. Таким образом, курение ведет к ускорению превращения клопидогрела в активный метаболит [6].

В последнее время появилось большое количество исследований по изучению влияния курения на терапию сердечно-сосудистых заболеваний, в частности на антитромбоцитарные препараты. Особое внимание исследователей обращено к оценке эффективности терапии клопидогрелом под влиянием курения.

Учитывая противоречивые данные различных исследований, мы решили в рамках собственного исследования проанализировать влияние курения на эффективность антитромбоцитарной терапии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями среди популяции жителей московского региона.

В исследование были включены 250 пациентов в возрасте 60,8±10,0 года, которые получали клопидогрел (70,4% мужчин и 29,6% женщин), госпитализированных в стационары Москвы с октября 2011 г. по сентябрь 2012 г. Около ½ пациентов (50,4%) страдали инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST; 41,2% пациентов — инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, 8,4% больных — мультифокальным атеросклерозом. Чуть менее ½ пациентов являлись активными курильщиками: 104 (41,6%) больных курили на момент госпитализации, 22 (8,8%) — в анамнезе и 124 (49,6%) пациента никогда не курили (табл. 1).

Исследование не было лимитировано назначением «оригинального» клопидогрела или дженериков, содержащих клопидогрел.

Все пациенты наблюдались не менее 18 мес, средний период наблюдения за пациентами составил 545±19 дней. После включения в исследование плановые визиты пациентов проводились 1 раз в 3 мес и по окончании срока наблюдения. При необходимости проводились телефонные опросы пациентов. Во время контактов с пациентами оценивались приверженность к терапии, течение ИБС и наличие осложнений. Через 12 мес наблюдения клопидогрел принимали 176 (70,4%) пациентов, а через 18 мес — 123 (49,2%) пациента. В целом отмечена хорошая переносимость клопидогрела: за 18 мес наблюдения выявлено 3 случая нефатального кровотечения и 2 перевода на прием варфарина в связи с тромбозом вен нижних конечностей. Комбинированная первичная конечная точка (ПКТ) включала сердечно-сосудистую смерть, развитие нефатального инфаркта миокарда, случаи ранней постинфарктной стенокардии и тромбоз стента.

У всех пациентов 2 раза определялась агрегация тромбоцитов турбидиметрическим методом Борна, основанном на регистрации изменений светопропускания богатой тромбоцитами плазмы. В первый раз исследование выполнялось до назначения клопидогрела, во второй — через 7 сут после начала приема препарата. В качестве индуктора агрегации тромбоцитов использовался раствор АДФ в конечной концентрации 10 мкмоль/л. Критерием «резистентности» считалось снижение агрегации тромбоцитов менее 10%.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием непараметрических критериев. Динамика АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов оценивалась при помощи критерия Вилкоксона для сопряженных пар. Влияние курения на время наступления исходов заболевания оценивалось по методу Каплана—Мейера. Достоверность различий между группами оценивалась при помощи критерия Вилкоксона—Гехана. Статистически достоверным считался уровень значимости р<0,05.

Мы выявили достоверное снижение агрегации тромбоцитов через 7 сут после назначения клопидогрела во всех трех группах пациентов: курильщики, некурящие и пациенты, бросившие курить. Однако не было выявлено достоверного влияния курения на чувствительность к терапии клопидогрелом при оценке АДФ-индуцированной агрегации через 7 сут после начала терапии (табл. 2).

При анализе взаимосвязи статуса курения с резистентностью к терапии клопидогрелом не получено достоверного влияния в различных группах больных (табл. 3).

При попытке объединить пациентов в две группы (некурящие и курящие в настоящий момент) также не было получено достоверных различий.

В данном исследовании не было получено достоверной (p=0,23) взаимосвязи между фактом курения и выживаемостью пациентов через 12 мес наблюдения. Выживаемость оценивалась по частоте возникновения первичной конечной точки. На рисунке

При анализе резистентности к терапии клопидогрелом выявлены интересные факты: различные исследования показали как отрицательное и нейтральное, так и положительное влияние курения на чувствительность к антиагрегантам.

Большое количество исследований продемонстрировало взаимосвязь между курением и чувствительностью к антиагрегантной терапии, причем она напрямую зависит от количества выкуренных сигарет в день [7]. Так, фармакокинетическое исследование клопидогрела на 75 здоровых добровольцах показало, что больные, курящие по 10 сигарет в день, менее чувствительны к терапии клопидогрелом, чем некурящие пациенты [8].

В нашем исследовании на 250 пациентах получено достоверное снижение агрегации тромбоцитов через 7 сут после назначения клопидогрела во всех группах больных: курильщики, некурящие и пациенты, бросившие курить. Однако не было выявлено достоверного влияния курения на чувствительность к терапии клопидогрелом при оценке АДФ-индуцированной агрегации через 7 сут после начала терапии (p=0,8). Кроме того, не получено достоверной взаимосвязи статуса курения с резистентностью к терапии клопидогрелом и риском возникновения сердечно-сосудистых событий за 12 мес наблюдения.

T. Gremmel и соавт. [9] исследовали влияние курения на чувствительность к двойной антитромбоцитарной терапии у 102 пациентов после стентирования коронарных и периферических артерий. Пациенты были разделены на три группы: 33 некурящих, 29 больных, бросивших курить, и 40 пациентов, продолжающих курение. Показано, что курильщики значительно хуже отвечали на терапию клопидогрелом, чем некурящие больные (p=0,028). Пациенты, бросившие курить в прошлом, также имели более низкое подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с некурящими больными. На фоне приема клопидогрела большее подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов выявлено среди некурящих пациентов, чем среди курящих больных (14 против 5; p=0,004). При многофакторном анализе было выявлено, что курение является независимым фактором, влияющим на чувствительность к клопидогрелу (p=0,026).

Анализ результатов исследования влияния курения на чувствительность к терапии клопидогрелом у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам (ISAR-REACT 4), выявил, что курение не оказывает значительного влияния на антитромбоцитарную активность клопидогрела у пациентов с высоким риском [10]. Это означает, что у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST ответ на терапию клопидогрелом может быть различным. Вероятно, это обусловлено различными патогенетическими механизмами функции тромбоцитов при остром коронарном синдроме.

Известно, что у курильщиков, принимающих клопидогрел, выявлена более низкая остаточная реактивность тромбоцитов по сравнению с некурящими больными. Это связано и с более высоким уровнем гемоглобина у курильщиков, что уменьшает реактивность тромбоцитов в цельной крови. G. Crimi и соавт. [11] оценили влияние курения сигарет и уровня гемоглобина на остаточную реактивность тромбоцитов путем исследования фосфоропротеинового фосфорилирования в цельной крови 718 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема ST, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству. Исследование проводилось 2 раза: до начала терапии клопидогрелом и через 1 мес после начала приема препарата. Курильщики (n=347, 48%) имели значительно более низкую остаточную реактивность тромбоцитов как исходно (57,7±24,1% против 64,8±19,8%; p<0,001), так и через 1 мес (43,4±20,3% против 46,8±18,0%; p=0,017) после начала лечения по сравнению с некурящими пациентами. Гемоглобин был выше у курильщиков (13,8±1,5 г/дл) по сравнению с некурящими больными (13,1±1,7 г/дл; p<0,001).

Таким образом, курильщики, принимающие клопидогрел, имели более низкую остаточную реактивность тромбоцитов по сравнению с курильщиками, не принимающими клопидогрел. У курильщиков остаточная реактивность тромбоцитов была ниже уже до начала лечения клопидогрелом, что подтверждает влияние курения на реактивность тромбоцитов независимо от его потенциального влияния на фармакокинетику клопидогрела. Кроме того, этот эффект не ассоциирован с повышением уровня гемоглобина [11].

На сегодняшний день имеются противоречивые данные, и публикации результатов по положительному влиянию курения преподносятся как сенсация в кардиологии на различных конференциях.

Исследование K. Bliden и соавт. [12] 259 пациентов после чрескожного коронарного вмешательства показало, что уровень агрегации тромбоцитов и чувствительность к терапии клопидогрелом значительно выше у курильщиков (n=104), чем у некурящих (n=155) пациентов с острым коронарным синдромом. Кроме того, курильщики значительно быстрее отвечали на нагрузочную дозу клопидогрела (600 мг): эффективное подавление агрегации тромбоцитов у 80% курящих пациентов наступало через 12 ч после приема клопидогрела.

Метаанализ, проведенный J. Berger и соавт. [13] в рамках исследования CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), включал 12 152 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исследователи оценивали взаимосвязь между статусом курения (курящие, курившие в прошлом и никогда не курившие) и риском смертности от любых причин, сердечно-сосудистой смертности или смертности от онкологических заболеваний. Было выявлено, что смерть от любых причин, в том числе от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, значительно выше у активных курильщиков, чем у никогда не куривших пациентов (p=0,001). Влияние клопидогрела зависело от статуса курения. Среди курящих пациентов терапия клопидогрелом была ассоциирована с уменьшением смертности от всех причин. В то же время среди бросивших курить и некурящих пациентов терапия клопидогрелом не уменьшала смертность от всех причин. Подобная закономерность была выявлена и в отношении сердечно-сосудистой смертности. Риск развития кровотечений также определялся статусом курения. У курильщиков значительно повышался риск малых и больших кровотечений на терапии клопидогрелом (p=0,04). Вероятность кровотечений незначительно повышалась у некурящих пациентов (p=0,15). Этот феномен объясняется тем, что курение влияет на чувствительность тромбоцитов к клопидогрелу путем активации цитохрома P450 1A2 (CYP1A2), участвующего в метаболизме клопидогрела. Как известно, CYP1A2 участвует в превращении клопидогрела в его активный метаболит, тем самым усиливает его клинический эффект.

Desai и соавт. в своем исследовании выявили, что клопидогрел был значительно эффективнее в отношении уменьшения частоты сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда и экстренной коронарной реваскуляризации в течение 30 дней у пациентов с острым коронарным синдромом, курящих по 10 сигарет в день. Однако Sibbald и соавт. [14] в такой же когорте больных с острым коронарным синдромом не выявили достоверных различий среди курильщиков и некурящих пациентов в отношении эффективности и безопасности применения клопидогрела.

Целью исследования Sun Young Choi и Moo Hyun Kim [15] был анализ взаимосвязи клинических и лабораторных признаков с реактивностью тромбоцитов у 904 пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию после коронарного вмешательства. Реактивность тромбоцитов измерялась тремя методами: VerifyNow, импедансная агрегатометрия и агрегация тромбоцитов методом светопропускания плазмы через 24—48 ч после коронарного вмешательства. Курение (отношение шансов 0,38, 95% ДИ 0,16—0,94; р=0,036) и количество тромбоцитов (отношение шансов 1,01, 95% ДИ 1,00—1,01; p<0,0001) были независимыми факторами повышенной реактивности тромбоцитов при импедансной агрегатометрии.

В декабре 2012 г. P. Gurbel [16] доложил результаты исследования PARADOX: Smoking influences pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel. В данное исследование были включены 54 некурящих пациента и 54 курильщика со стабильной ишемической болезнью сердца, принимавших аспирин. Больные были рандомизированы на группы клопидогрела (75 мг ежедневно в течение 10 дней) и прасугрела (10 мг ежедневно в течение 10 дней). Некурящие пациенты на фоне приема клопидогрела, в отличие от курящих имели:

— более высокий уровень АДФ-агрегации тромбоцитов (p=0,062);

— более низкую чувствительность P2Y12-рецепторов тромбоцитов к клопидогрелу (p=0,005);

— более высокую реактивность тромбоцитов после прекращения приема клопидогрела (p=0,042).

Концентрация активного метаболита клопидогрела у некурящих пациентов была меньше (даже после перерасчета на массу тела). В то же время статус курения не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов на фоне приема прасугрела.

В заключение хотелось бы процитировать слова P. Gurbel: «Низкая чувствительность к терапии клопидогрелом у некурящих пациентов по сравнению с курильщиками может объяснить ранее выявленное превосходство курильщиков по отношению к риску возникновения сердечно-сосудистых исходов и заслуживает дальнейшего исследования» [16].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Меситская Д.Ф. — https://orcid.org/0000-0003-3541-6041

Быкова А.А. — https://orcid.org/0000-0002-2035-2340

Копылов Ф.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-5124-6383

Сыркин А.Л. — https://orcid.org/0000-0002- 6452-1222

Автор, ответственный за переписку: Меситская Д.Ф. — e-mail: aranid980@gmail.com

Меситская Д.Ф., Быкова А.А., Копылов Ф.Ю., Сыркин А.Л. Влияние курения на чувствительность к терапии клопидогрелом. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;12(6):516-521. https://doi.org/10.17116/kardio201912061