Введение

Улучшение отдаленных результатов применения комбинированного метода лечения больных раком прямой кишки с использованием лучевого или химиолучевого компонента является определяющим направлением современной онкопроктологии. На развитие этих направлений с целью улучшения отдаленных результатов применения хирургического метода лечения возлагались определенные надежды, что отчасти оправдалось.

В последние годы с целью улучшения результатов комбинированного лечения больных раком прямой кишки активно изучаются программы, направленные на интенсификацию неоадъювантной лучевой терапии (ЛТ) многократным применением противоопухолевых препаратов с включением противоопухолевой химиотерапии в адъювантном режиме, что позволяет достичь усиления противоопухолевого эффекта в процессе проведения «пролонгированного» курса облучения [1, 2]. Однако применение данной стратегии существенно удлиняет весь период лечения, а у некоторых пациентов курс лекарственного лечения вынужденно прерывается из-за возникающих осложнений, что требует проведения дополнительного лечения.

Еще одним перспективным направлением развития комбинированного лечения является использование физических и химических радиомодификаторов, позволяющих повысить радиочувствительность опухоли [3, 4]. Повышение радиочувствительности опухоли в процессе лечения позволило бы реально рассчитывать на улучшение результатов лучевого, а следовательно, и комбинированного метода лечения. Тем не менее накопленный опыт применения радиомодификаторов с целью повышения эффективности ЛТ позволил на начальных этапах исследований получить весьма обнадеживающие предварительные результаты, которые, однако, как показали дальнейшие исследования, не отразились на отдаленных результатах лечения [5].

Способ повысить эффективность ЛТ предложил в 1982 г. проф. С.П. Ярмоненко, сформулировавший концепцию полирадиомодификации (ПРМ), основанную на одновременном или последовательном применении нескольких радиомодифицирующих агентов, каждый из которых обладает клинически доказанной радиосенсибилизирующей активностью и различными механизмами реализации радиомодулирующего действия [6]. В результате их совместного применения достигается выраженное взаимное усиление (потенцирование) радиобиологических эффектов, что усиливает гибель опухолевых клеток, в том числе радиорезистентных [7].

Концепция ПРМ применена в ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России при создании новых вариантов комбинированного метода лечения больных раком прямой кишки (РПК) с интенсификацией «короткого» курса неоадъювантной ЛТ несколькими радиомодификаторами¹,², ³. Полученные в ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России результаты разработанных вариантов комбинированного метода лечения резектабельных форм рака прямой кишки продемонстрировали их высокую эффективность как в плане локального контроля заболевания (частота рецидивов составила 0,4%), так и в показателе безрецидивной выживаемости (БРВ) (80,5%) [8].

Однако эффективность новых вариантов комбинированного метода лечения оценена в основном у больных РПК с учетом отдельных характеристик опухолевого процесса (стадии, локализации и т.д.), но не изучена у пациентов в зависимости от прогноза заболевания.

Это послужило основанием для сравнительного изучения эффективности вариантов комбинированного лечения у пациентов с различной выраженностью риска. В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, основываясь на более чем 30-летнем опыте хирургического и комбинированного лечения больных РПК, были сформированы следующие группы пациентов: группа с низким риском, группа со средним риском и группа с высоким риском прогрессирования опухолевого процесса [9] (рис. 1).

Рис. 1. Характеристика пациентов, входящих в группы с различной выраженностью риска.

Цель исследования — повысить эффективность комбинированного метода лечения больных раком прямой кишки со средним риском прогрессирования на основе концепции полирадиомодификации.

Материал и методы

В группу со средним риском прогрессирования опухолевого процесса включены 337 пациентов, 147 (43,6%) из них проведен «короткий» курс облучения (КЛ) (5×5 Гр) в сочетании с полирадиомодификацией (КЛ+ПРМ). Остальным 190 (56,4%) пациентам выполнена только ЛТ в режиме КЛ.

Характеристика пациентов со средним риском прогрессирования опухолевого процесса, получивших КЛ+ПРМ или КЛ, с учетом основных прогностических показателей представлена в таблице.

Характеристика пациентов со средним риском прогрессирования опухолевого процесса, получивших «короткий» курс облучения в сочетании с полирадиомодификацией (КЛ+ПРМ) или «короткий» курс облучения (КЛ)

Примечание. * — N1a — метастазы в одном лимфатическом узле, N1b — метастазы в двух-трех лимфатических узлах.

Статистически значимые различия между двумя группами пациентов со средним риском прогрессирования заболевания выявлены лишь по стадиям опухолевого процесса. Так, в группе пациентов, получивших только КЛ, чаще встречались больные с метастатическим поражением параректальных лимфатических узлов (36,8% и 26,5% соответственно) и реже пациенты без поражения регионарных лимфатических узлов (63,2% и 73,5% соответственно). По остальным показателям группы пациентов не имели статистически значимых различий.

Схема созданного варианта КЛ+ПРМ [10] представлена на рис. 2⁴. Согласно данной схеме, неоадъювантная ЛТ в режиме «короткого» курса (РОД 5 Гр, 5 сеансов облучения до СОД 25 Гр) проведена в сочетании с трехкратным применением локальной сверхвысокочастотной (СВЧ) гипертермии на аппаратах «Яхта-3» (АО «НПП «ИСТОК» им. А.И. Шокина», Россия) или «Яхта-4» (АО «НПП «ИСТОК» им. А.И. Шокина», Россия), двумя внутриректальными введениями биополимерной композиции с метронидазолом перед 3-м и 5-м сеансами облучения и двухнедельным пероральным приемом капецитабина (кселоды) в суточной дозе 2,0 гр/м². При локализации опухоли в верхнеампулярном отделе прямой кишки проводили наружное облучение на аппарате для радиочастотной гипертермии в онкологии Synchrotherm RF (DUE.R S.r.l., Италия) с частотой колебания 13,6 МГц, поскольку прогревание опухоли с помощью аппаратов «Яхта-3» или «Яхта-4» оказалось невозможным из-за ограниченной длины антенны-излучателя. Для внутриректального подведения метронидазола к опухоли прямой кишки совместно с ООО «Колетекс», Россия (генеральный директор — доктор технических наук Н.Д. Олтаржевская) создано новое медицинское изделие, представляющее собой гидрогелевую биополимерную композицию с физически иммобилизованной в ней субстанцией метронидазола — «Колегель М». Проведенное в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России клиническое исследование показало, что при концентрации метронидазола в полимерной композиции 10 г/м² и внутриректальном ее подведении радиосенсибилизирующая концентрация данного препарата в опухоли (200 мкг/мл) достигается через 3 ч и сохраняется в течение 8 ч [11]. Оперативные вмешательства выполняли через 4—6 нед после завершения курса ЛТ.

Рис. 2. Схема комбинированного лечения рака прямой кишки с применением программы полирадиомодификации на фоне «короткого» курса лучевой терапии.

Результаты

Оценка токсических проявлений проведена в соответствии с общепринятыми критериями токсичности Национального института рака США (NCI-CTC v. 4.0, 2009) [12]. Токсические проявления зарегистрированы у 46 (31,3%) из 147 пациентов при применении КЛ+ПРМ, в то время как среди пациентов, получивших только КЛ, они отмечены только у 10 (5,2%) из 190 пациентов (p=0,00001). Статистически значимое увеличение токсических проявлений у пациентов с ПРМ обусловлено в основном нейротоксическими и энтероколитическими проявлениями за счет применения полимерной композиции, содержащей электроноакцепторное соединение метронидазола. Для элиминации метронидазола из кровяного русла с целью снижения его токсических проявлений с момента внутриректального введения полимерной композиции применена сопроводительная терапия с внутривенным введением не менее 2,0—2,5 л растворов кристаллоидов (методика форсированного диуреза).

Несмотря на преобладание токсических проявлений у пациентов группы КЛ+ПРМ, лишь у 2 пациентов пришлось отменить второе внутриректальное введение полимерной композиции с метронидазолом, что, однако, не помешало завершить запланированный курс ЛТ у всех пациентов.

Анализ отдаленных результатов лечения показал выраженный локальный контроль заболевания у пациентов группы КЛ+ПРМ. Так, локорегионарные рецидивы рака в этой группе выявлены только у 1 (0,7%) из 147 пациентов, что меньше (p=0,0013), чем у пациентов группы КЛ, в которой они диагностированы у 16 (8,4%) из 190 больных. Статистически значимые различия в частоте отдаленных метастазов у пациентов двух групп не получены: отдаленные метастазы выявлены у 21 (14,3%) из 147 пациентов группы КЛ+ПРМ и у 40 (21,1%) из 190 пациентов группы КЛ (p=0,1096).

За счет выраженного локального контроля заболевания в группе КЛ+ПРМ получено статистически значимое, на 21,0%, улучшение показателя БРВ по сравнению с группой КЛ (рис. 3).

Рис. 3. Безрецидивная выживаемость при двух вариантах лечения (по методу Каплана—Мейера).

Следует отметить, что увеличение показателя БРВ у пациентов группы КЛ+ПРМ по сравнению с пациентами группы КЛ выявлено при любой локализации опухоли в прямой кишке. Так, у пациентов группы КЛ+ПРМ показатель БРВ при раке нижнеампулярного отдела достигает 81,1%, что выше, чем у пациентов группы КЛ — 60,8% (p=0,00577), при раке среднеампулярного отдела данный показатель составляет 82,3% по сравнению с 60,3% (p=0,01141), при раке верхнеампулярного отдела — 79,5% и 62,3% соответственно (p=0,05419).

Наряду с улучшением отдаленных результатов лечения при использовании КЛ+ПРМ отмечено снижение (p=0,00001) частоты послеоперационных осложнений, которые диагностированы лишь у 11,6% (у 17 из 147) пациентов группы КЛ+ПРМ и у 44,7% (у 85 из 190) пациентов группы КЛ.

Улучшение результатов комбинированного лечения в группе КЛ+ПРМ у пациентов со средним риском прогрессирования рака достигается за счет усиления канцерицидного действия ЛТ на опухоль при использовании ПРМ, что подтверждается показателями лечебного патоморфоза. Так, лечебный патоморфоз III степени, согласно классификации, разработанной Г.А. Лавниковой и соавт. [13] и O. Dworak и соавт. [14], выявлен у 29 (19,7%) из 147 пациентов группы КЛ+ПРМ, а патоморфоз IV степени — у 5 (3,4%) пациентов. Всего патоморфоз III и IV степени выявлен у 34 (23,1%) из 147 пациентов группы КЛ+ПРМ. У всех пациентов группы КЛ отмечен лишь лечебный патоморфоз I и II степени.

За счет усиления канцерицидного действия ЛТ при использовании ПРМ удалось расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций (ССО). Так, ССО выполнены 131 (89,1%) из 147 больных группы КЛ+ПРМ и 134 (70,5%) из 190 больных группы КЛ (p=0,00001). Следует отметить, что увеличение частоты выполнения ССО не привело к увеличению частоты послеоперационных осложнений, которые выявлены у 11,5% (у 15 из 131) пациентов группы КЛ+ПРМ и у 43,3% (у 58 из 134) пациентов группы КЛ (p=0,00001). При этом после выполнения ССО у пациентов группы КЛ+ПРМ выявлена также более низкая частота несостоятельности швов анастомоза, данное осложнение диагностировано только у 4 (3,1%) из 131 пациента группы КЛ+ПРМ, но у 24 (17,9%) из 134 пациентов группы КЛ (p=0,0001).

После выполнения ССО в группе КЛ+ПРМ отмечено снижение частоты локорегионарных рецидивов рака до 0,8% (у 1 из 131) — по сравнению с 6,7% (у 9 из 134) в группе КЛ (p=0,0110), а также уменьшение частоты отдаленных метастазов до 13,7% (у 18 из 131) — по сравнению с 23,9% (у 32 из 134) в группе КЛ (p=0,00349).

Это привело к увеличению показателя БРВ после выполнения ССО на 22,9% при применении КЛ+ПРМ по сравнению с применением КЛ (рис. 4).

Рис. 4. Безрецидивная выживаемость при двух вариантах лечения и выполнении сфинктеросохраняющих операций (по методу Каплана—Мейера).

Таким образом, применение программы комбинированного метода лечения с использованием ПРМ и анализ отдаленных результатов ее применения дают основание сделать заключение о целесообразности ее использования у больных раком прямой кишки со средним риском прогрессирования опухолевого процесса. Эффективность и целесообразность использования данного метода лечения доказана увеличением на 21,0% показателя БРВ по сравнению с применением только ЛТ, достижением выраженного локального контроля заболевания (рецидив рака диагностирован лишь у 1 пациента, что составило 0,7%) и увеличением частоты выполнения ССО с 70,5% при комбинированном лечении с применением только ЛТ до 89,1% при комбинированном лечении в сочетании с ПРМ.

Выводы

1. Созданные в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России программы комбинированного лечения в сочетании с полирадиомодификацией продемонстрировали высокую эффективность в достижении локального и системного контроля у больных раком прямой кишки, что послужило основанием для внедрения предложенного подхода к лечению пациентов со средним риском прогрессирования опухолевого процесса.

2. Применение программы комбинированного лечения с полирадиомодификацией, несмотря на увеличение частоты токсических проявлений с 5,2% до 31,3%, не помешало завершению запланированного курса комбинированного лечения у всех пациентов со средним риском прогрессирования заболевания.

3. Применение программы комбинированного лечения с полирадиомодификацией при низкой частоте послеоперационных осложнений (11,6%) увеличивает показатель 5-летней безрецидивной выживаемости до 81,3% по сравнению с 60,3% при использовании только лучевой терапии. Увеличение показателя безрецидивной выживаемости достигается за счет статистически значимого снижения частоты локорегионарных рецидивов рака — с 8,4% при выполнении только лучевой терапии до 0,7% при использовании полирадиомодификации.

4. Выраженный локальный контроль заболевания достигается за счет усиления канцерицидного действия лучевой терапии при использовании полирадиомодификации, что подтверждается достигаемыми показателями лечебного патоморфоза опухолей: лечебный патоморфоз III степени выявлен у 19,7%, а IV степени — у 3,4% пациентов, в то время как при комбинированном лечении только с лучевой терапией у всех пациентов достигнут лечебный патоморфоз лишь I и II степени.

5. Усиление локального контроля заболевания при комбинированном лечении с полирадиомодификацией позволило расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций и выполнить их 89,1% пациентов по сравнению с 70,5% при комбинированном лечении только с лучевой терапией. При этом у пациентов, получивших «короткий» курс облучения в сочетании с полирадиомодификацией, при выполнении сфинктеросохраняющих операций не увеличилась частота послеоперационных осложнений по сравнению с пациентами, получившими «короткий» курс облучения (11,5% и 43,3% соответственно), также у них удалось добиться статистически значимого снижения частоты возникновения локорегионарных рецидивов рака — с 13,7% до 0,8% и отдаленных метастазов — с 23,9% до 13,7%.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹Барсуков Ю.А., Олтаржевская Н.Д., Ткачев С.И., Кныш В.И., Николаев А.В., Власов О.А., Иванов А.В., Градюшко А.Т., Лаптев В.П., Кричевский Г.Е., Левшова Н.В., Панферова Н.Г., Оскирко Д.А. Способ лечения рака прямой кишки. Патент РФ на изобретение №2234318/20.08.2004. Ссылка активна на 14.09.22. https://www.freepatent.ru/patents/2234318?ysclid=l81uox0xgf306009795

²Алиев В.А., Барсуков Ю.А., Градюшко А.Т., Коровина М.А., Кузьмичев Д.В., Малихов А.Г., Мамедли З.З., Николаев А.В., Олтаржевская Н.Д., Перевощиков А.Г., Тамразов Р.И., Ткачев С.И. Способ лечения рака прямой кишки. Патент РФ на изобретение 2367489/20.09.2009. Ссылка активна на 14.09.22. https://allpatents.ru/patent/2367489.html?ysclid=l81uya1im4129996835

³Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Кузьмичев Д.В., Алиев В.А., Мамедли З.З. Способ лечения рака прямой кишки. Патент РФ на изобретение №2477641/20.03.2013. Ссылка активна на 14.09.22. https://www.freepatent.ru/patents/2477641?ysclid=l81u4oqtla848198592

⁴Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Кузьмичев Д.В., Алиев В.А., Мамедли З.З. Способ лечения рака прямой кишки. Патент РФ на изобретение №2477641/20.03.2013. Ссылка активна на 14.09.22. https://www.freepatent.ru/patents/2477641?ysclid=l81u4oqtla848198592