Введение

В России ежегодно регистрируют более 400 тыс. случаев инсульта; 65—75% из них — ишемические. В течение первого года после перенесенного инсульта умирают более 150 тыс. человек. По состоянию на 2016 г. в Российской Федерации доля острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в структуре общей смертности населения составляет 21,4% [1]. Атеросклероз брахиоцефальных артерий (БЦА) является причиной ишемических инсультов в 20—30% случаев.[2]

В России в 1976 г. А. В. Покровским была предложена классификация по степени сосудисто-мозговой недостаточности (СМН) для определения наилучшей тактики ведения больных с каротидным стенозом [3]:

— I степень — асимптомное течение или отсутствие признаков ишемии мозга на фоне доказанного клинически значимого поражения сосудов головного мозга;

— II степень — преходящие нарушения мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака (ТИА), т.е. возникновение очагового неврологического дефицита с полным регрессом неврологической симптоматики в сроки до 24 ч;

— III степень — так называемое хроническое течение СМН, т.е. присутствие общемозговой неврологической симптоматики или хронической вертебробазилярной недостаточности без перенесенного очагового дефицита в анамнезе или его последствий.

— IV степень — перенесенный завершенный или полный инсульт.

В настоящее время I и III степени СМН объединяются в понятие «асимптомный каротидный стеноз», поскольку в клинической практике затруднительно дифференцировать хроническое течение СМН от общемозговых симптомов при дисциркуляторной или посттравматической энцефалопатии, дегенеративных заболеваниях центральной нервной системы или тяжелой артериальной гипертензии. Кроме того, тактические подходы и результаты лечения идентичны у больных с СМН I и III [4].

В литературе мы часто встречаем термин «асимптомный («немой») инфаркт головного мозга» — нейровизуализационные или патологоанатомические признаки инфаркта головного мозга без наличия острого неврологического дефицита в анамнезе, связанного с данным очагом [5]. К какой группе отнести пациентов с немым инфарктом головного мозга? В соответствии с современными воззрениями, термин «асимптомный каротидный стеноз» подразумевает отсутствие у больного ТИА или инсульта в бассейне стенозированной сонной артерии в течение последних 6 мес [6]. Однако достоверно определить «симптомность» пациента можно только при проведении ряда визуализационных методов исследования. Например, больные, перенесшие немой инфаркт головного мозга, могут ошибочно считаться асимптомными. Так, по сообщению M.C. Leary в 1998 г. в США более 11 млн человек перенесли инсульт, при этом неврологическая симптоматика манифестировала лишь у 770 тыс. больных. Лечение таких пациентов как «асимптомных» может привести к высокому риску повторного инсульта, инвалидности и смерти [7].

На сегодняшний день к вариантам лечения больных с каротидным стенозом относятся: каротидная эндартерэктомия (КЭА), стентирование сонной артерии, оптимальная медикаментозная терапия (ОМТ) и гибридный метод — транскаротидная артериальная реваскуляризация (TCAR) [8].

Говоря о современной оптимальной медикаментозной терапии пациентов с поражением БЦА, необходимо обратить внимание на ее составляющие. В настоящее время ОМТ включает два основных компонента: собственно медикаментозная терапия (антитромбоцитарные, гиполипидемические, антигипертензивные, сахароснижающие препараты) и изменение образа жизни (отказ от курения и чрезмерного употребления алкоголя, регулярная физическая активность, контроль индекса массы тела, диета с низким содержанием соли, насыщенных жирных кислот, высоким содержанием фруктов и овощей, растительной клетчатки) [9]. Хирургическое вмешательство по поводу атерокслеротического стеноза каротидной бифуркации впервые было произведено в октябре 1951 г. доктором Raul Carrea. Операция заключалась в резекции внутренней сонной артерии (ВСА) дистальнее стеноза с формированием анастомоза с начальным отделом отсеченной интактной наружной сонной артерии по типу конец в конец [10]. Седьмого августа 1953 г. Michael De Bakey впервые произвел успешную тромбэндартерэктомию из левой ВСА у больного 53 лет, перенесшего ОНМК. После операции пациент прожил 19 лет без возникновения повторного неврологического дефицита и скончался от ИБС в 1972 г. [11]. Впоследствии методика каротидной эндартерэктомии видоизменялась с точки зрения хирургического доступа, метода извлечения бляшки и сосудистой реконструкции, однако суть методики осталась прежней.

Рандомизированные клинические исследования, сравнивающие применение КЭА с ОМТ у асимптомных больных, начались в конце ХХ века.

Первым стало исследование ACAS (Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study), набор пациентов шел с декабря 1987 по декабрь 1993 г. В него включили 1662 пациента в возрасте 40—79 лет с асимптомными стенозами сонных артерий 60—99% из 39 центров США и Канады. Больные в группе медикаментозной терапии получали аспирин 325 мг 1 р/сутки ежедневно, а пациенты группы хирургического вмешательства были оперированы в течение 2 недель от начала рандомизации. В результате исследования авторы выявили 5-летний риск ипсилатерального инсульта и/или смерти 5,1 и 11,0% для групп КЭА и ОМТ соответственно [12]. В 2003 г. P.M. Rothwell и соавт. опубликовали 10-летние результаты исследования ACAS, подтверждающие неоспоримое преимущество КЭА над ОМТ. Риск «любого» инсульта после КЭА составил 13,4 и 17,9% в группе неоперированных пациентов [13]. Параллельно проводилось исследование ACST-1 (Asymptomatic Carotid Surgery Trial). В период с 1993 по 2003 г. 3120 асимптомных пациентов (стеноз ВСА 70—99%) в возрасте от 40 до 91 года из 126 центров в 30 странах были распределены в равной степени путем слепой рандомизации для немедленной КЭА или для отсрочки любой операции на сонной артерии на неопределенный срок. Больные наблюдались до смерти или в течение медианы среди выживших — 9 лет. В качестве ОМТ применялись антитромботические препараты. К концу исследования были добавлены антигипертензивная и гиполипидемическая терапия (без уточнения названий и доз). Так что комбинированную терапию получали лишь 30% всех исследуемых. Через 5 лет наблюдения риск «любого» инсульта в исследовании составил 6,4% в группе пациентов, перенесших КЭА, и 11,8% у когорты, получающей ОМТ. Через 10 лет инсульт был зарегистрирован у 10,8% пациентов после КЭА и у 16,9% пациентов, получавших ОМТ [14]. В следующие несколько 10-летий вышеприведенные исследования стали основой для многих клинических рекомендаций и научных статей, а практикующие врачи отдавали предпочтение хирургическому лечению больных с асимптомным каротидным стенозом.

В 2013 г. в России были опубликованы «Национальные клинические рекомендации Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов по ведению пациентов с заболеваниями брахиоцефальных артерий». На основании результатов исследований ACAS, ACST-1 экспертная группа заключила: «Каротидная эндартерэктомия может быть рекомендована асимптомным пациентам со стенозами от 70 до 99%, если операционный риск составляет менее 3%» [15].

В 2014 г. A.R. Naylor и соавт. представили статью, посвященную изучению клинических и визуализационных признаков, ассоциированных с повышенным риском позднего инсульта у пациентов с асимптомным каротидным стенозом, в которой отметили, что в рекомендациях Американской кардиологической ассоциации 2011 г. по лечению асимптомного стеноза сонных артерий рекомендуется рассматривать КЭА (со стентированием сонной артерии (ССА) в качестве альтернативы) как метод выбора у тщательно отобранных пациентов со стенозами 70—99%. В то же время не было предоставлено никаких указаний относительно того, что означает «тщательно отобранный». Этот термин, однако, требует уточнения, поскольку до 95% пациентов с асимптомным стенозом ВСА, проходящих профилактическую КЭА или ССА, по мнению авторов, в итоге подвергаются ненужной процедуре. Кроме того, отмечается устойчивое снижение риска «любых» ОНМК у пациентов, получающих ОМТ, рандомизированных в исследованиях ACAS и ACST-1 (см. таблицу). Авторы выделили ряд клинических и визуализационных признаков «высокого риска» позднего инсульта у пациентов с асимптомным стенозом ВСА. Эти критерии позволяют «тщательно отбирать» пациентов для выполнения каротидной эндартерэктомии. К таким признакам авторы отнесли немой инфаркт головного мозга по данным компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии; прогрессирование стеноза >20% за год; гипоэхогенная бляшка без эхогенной покрышки по данным дуплексного сканирования; бляшки неправильной формы; признаки спонтанной эмболизации артерий головного мозга при транскраниальном дуплексном сканировании; бляшки IV—V, VI типов по классификации Американской кардиологической ассоциации (бляшка с липидным или некротическим ядром, окруженным фиброзной тканью или осложненная бляшка с дефектом поверхности, кровоизлиянием или тромбом); площадь бляшки >80 мм² по данным визуализационных методов; наличие асимптомного сочетания изъязвленной бляшки по данным ультразвукового исследования и микроэмболии сосудов головного мозга ипсилатеральной стороны по результатам транскраниального дуплексного сканирования [16].

Динамика риска развития инсульта у пациентов, получающих только ОМТ, участвующих в исследованиях ACAS и ACST [16]

В 2016 г. H.H. Eckstein опубликовал результаты исследования SPACE-2, начавшегося как рандомизированное контролируемое исследование с тремя группами сравнения: ОМТ; КЭА+ОМТ; ССА+ОМТ в крупных центрах Австрии, Германии и Швейцарии. К сожалению, исследование было преждевременно завершено из-за очень медленного набора пациентов. За 5 лет удалось привлечь лишь 513 человек из планируемых 3640. К причинам низкого набора относят возможность врачей данных центров направлять пациентов на КЭА в обход исследования, а также стойкое нежелание пациентов быть рандомизированными в группу оптимальной медикаментозной терапии. В ходе исследования удалось показать частоту инсульта и/или смерти через 30 дней: в группе ОМТ (n=113) она составила 0%, в группе КЭА+ОМТ (n=203) — 1,97%, в группе ССА+ОМТ (n=197) — 2,54% [17].

В 2017 г. Европейское общество кардиологов в ассоциации с Европейским обществом сосудистых хирургов выпустили клинические рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями периферических артерий. Опубликованы результаты исследований ACAS и ACST, отмечено, что «оба исследования в настоящее время устарели», ведь «показатель абсолютного снижения рисков заболеваемости инсультом пациентов, перенесших КЭА, составлял всего 4,6% для 10-летнего периода наблюдения, и 95% пациентов с асимптомным течением, в конечном счете, подверглись ненужным хирургическим вмешательствам» [16]. Рекомендовано выделять группы «высокого риска» по визуализационным и клиническим критериям, предложенным A.R. Naylor в 2014 г. Сформулирована рекомендация класса IIa уровня доказательности B: «У пациентов со «средним хирургическим риском» и бессимптомным 60—99% стенозом при наличии клинических и/или инструментальных критериев повышенного риска позднего ипсилатерального инсульта необходимость проведения КЭА рассматривается при условии показателей риска периоперационного инсульта/смерти <3%, и ожидаемой продолжительности жизни пациента >5 лет»[18].

В 2017 г. в журнале Stroke M. Mott опубликовал статью, в которой описал исследование CREST-2, начавшееся в декабре 2014 г. Исследование продолжается в настоящее время в США и Канаде в виде двух параллельных многоцентровых рандомизированных клинических исследований: в одном проводится сравнение ОМТ и КЭА, во втором — сравнение ОМТ и ССА у пациентов с асимптомным каротидным стенозом. По состоянию на 2016 г. было набрано 448 из 2480 пациентов в 37 штатах и 5 провинциях Канады. Анализ первичных результатов контроля факторов риска у пациентов показал устойчивое улучшение при каждом последующем посещении врача (контроль артериального давления, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности, HbA1C1, курение, физическая активность и масса тела). Исследование запланировано до 2026 г. [19].

Тогда же в 2017 г. Ф.Ю. Копылов и соавт. из Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова опубликовали статью «Бессимптомный атеросклероз БЦА — современные подходы к диагностике и лечению». Авторы привели интерпретацию базовых исследований, указав, что «если 20 пациентов направить на КЭА, удастся предотвратить только 1 инсульт или смерть в течение 5 лет», а ежегодное снижение абсолютного риска ОНМК с помощью КЭА у асимптомных больных составляет лишь 1%. Таким образом, преимущество КЭА перед медикаментозным лечением сохраняется лишь в случае, если периоперационные осложнения не превышают 2,3%. Помимо прочего, авторы рекомендуют выделять группы «высокого риска» среди асимптомных пациентов [20].

В 2018 г. K.I. Paraskevas из больницы Ройал Фри в Лондоне опубликовал статью, в которой рассмотрены некоторые частные аспекты лечения асимптомных каротидных стенозов, например, немой инфаркт головного мозга, когнитивные нарушения при каротидных стенозах, применение нового ингибитора пропротеинконвертазы Эволокумаба. Авторы в очередной раз рассмотрели вопрос выбора КЭА или ОМТ у асимптомных больных. Выводы исследования базировались на том факте, что ОМТ значительно улучшилась за последние 20 лет, однако и частота инсультов после КЭА также ощутимо снизилась [21]. Риск инсульта при КЭА относится только к 30-дневному периоду наблюдения. В отдаленном периоде после операции риск инсульта значительно снижается, в то время как у пациентов, получающих ОМТ, источник эмболов не удаляется. Для более молодых пациентов, вероятно, целесообразно отдать предпочтение КЭА, чем пожизненно получать ОМТ и иметь ежегодный риск инсульта. Прежде чем принять решение, необходимо тщательно обследовать асимптомных больных на предмет «немых очагов», поскольку пациент мог перенести асимптомный инфаркт головного мозга. Также авторы указали, что имеются данные об улучшении когнитивной функции после хирургических вмешательств, в то время как при ОМТ улучшений нет. Обнадеживающими авторы считают данные об эффективности в лечении атеросклероза нового ингибитора пропротеин конвертазы Эволокумаба, который стимулирует регрессию атеросклеротических бляшек. Однако данные приведенных исследований требуют дальнейшего подтверждения [22].

Годом позже в журнале Cardiovascular Revascularization Medicine хирурги из Греции опубликовали метаанализ, в котором систематически были отобраны рандомизированные клинические исследования (РКИ), сравнивающие КЭА с ССА или ОМТ у пациентов со значимым (70—99%) асимптомным каротидным стенозом (10 исследований, 8771 пациент). Крупные рандомизированные исследования 1990-х гг. выявили небольшое преимущество в пользу открытой операции по сравнению с ОМТ у таких пациентов. Объединенные данные, сравнивающие КЭА и ОМТ, по-прежнему отсутствуют, одновременно с этим результаты нерандомизированных исследований говорят о том, что ОМТ может снизить ежегодный риск инсульта у асимптомных пациентов до такой степени, что КЭА уже может не принести хоть какую-то пользу. Кроме того, утверждается, что «30-дневный риск всех инсультов, смерти и инфаркта миокарда в проведенном метаанализе был выше после КЭА по сравнению с ОМТ, как и ожидалось. Что касается долгосрочных результатов (5—10 лет), то риск ипсилатерального инсульта был ниже после КЭА по сравнению с ОМТ, хотя смертность из-за инсульта не отличалась» [23].

В 2019 г. в госпитале Святой Анны в Париже стартовало новое рандомизированное проспективное одноцентровое исследование «ACTRIS: CEA+OMT vs OMT alone in Patients With Asymptomatic Severe Atherosclerotic Carotid Artery Stenosis at Higher-than-average Risk of Ipsilateral Stroke». Планируется набрать 700 участников и выяснить, улучшает ли КЭА долгосрочную выживаемость без ипсилатерального инсульта у пациентов с асимптомным каротидным стенозом и клиническими/визуализационными критериями высокого риска инсульта по сравнению с ОМТ. Исследование продлится до декабря 2025 г. [24].

В 2020 г. C. Bogiatzi, M.R. Azarpazhooh, J.D. Spence выпустили обзорную статью, в которой утверждали, что лишь «у небольшой части пациентов с асимптомным каротидным стенозом можно оценить риск ОНМК по ряду клинических и визуализационных критериев высокого риска, предложенных ранее». Кроме того, большинство (85—90%) асимптомных больных лучше вести на ОМТ, поскольку в настоящее время ежегодный риск инсульта при интенсивной медикаментозной терапии составляет лишь 0,5%, что значительно ниже риска при ССА (2,5—4,1%) или КЭА (1,4—1,8%) [25].

Тогда же в журнале JAMA Neurology была опубликована статья S. Keyhani и соавт., интересная, в первую очередь, дизайном приведенного исследования. Использованы данные Министерства по делам ветеранов США и Medicare (n=5221) с 2005 по 2009 г. Все пациенты разделены на две когорты: перенесшие КЭА в течение 1 года после выявления стеноза сонных артерий и получавшие лишь ОМТ в течение 1 года. Далее для анализа были созданы две выборки: в одну включены все асимптомные больные, а во вторую включены больные по критериям включения в базовое исследование ACST. Цель: оценить частоту фатальных и нефатальных инсультов через 5 лет наблюдения. Выяснилось, что разница в риске развития любого ОНМК между группами КЭА и ОМТ в течение 5 лет составила 2,3%, тогда как в ACST сообщалось о разнице в 5,4%. Авторы пришли к заключению, что только 43 пациента в течение 5 лет нуждаются в КЭА. При анализе 5-летней выживаемости значимой разницы между группами КЭА и ОМТ не было выявлено (рис. 1, 2). Таким образом, ОМТ может быть альтернативой КЭА в лечении пациентов с асимптомным каротидным стенозом [26].

Рис. 1. Пятилетняя выживаемость у пациентов, распределенных в группы КЭА и ОМТ [26].

Рис. 2. Кумулятивный 5-летний риск развития смерти/инсульта у пациентов, распределенных в группы КЭА и ОМТ [26].

В 2021 г. опубликованы рекомендации Европейской организации по борьбе с инсультом, касающиеся хирургических методов лечения стенозов каротидных артерий. Представлены результаты исследований ACAS, ACST, SPACE-2 и отмечено, что в настоящее время они устарели. В ближайшем будущем ожидаются результаты РКИ, сравнивающих исходы ОМТ, КЭА и ССА. Экспертная группа сформулировала рекомендацию: «Основываясь на доказательствах среднего качества, мы рекомендуем КЭА пациентам с асимптомным стенозом сонных артерий ≥60—99% с повышенным риском инсульта на фоне ОМТ» [27].

В июле 2022 г. австралийская исследовательница A.L. Abbott заявила в своей статье об абсолютном превосходстве оптимальной медикаментозной терапии над хирургическими вмешательствами в лечении пациентов с асимптомным каротидным стенозом, аргументируя свою позицию положениями о высокой стоимости хирургического лечения в масштабах бюджетов стран, значительном изменении ОМТ за последние 30—40 лет (рис. 3), а также тем, что среднегодовая частота ипсилатерального инсульта составила примерно 0,8% при ОМТ в исследованиях последних лет. На рис. 1 в наглядной форме показано 67% относительное (или 1,7% абсолютное) снижение частоты ипсилатерального инсульта у пациентов с ≥50% стенозом сонных артерий, получивших только ОМТ с 1984 по 2013 г., а также 56% относительное снижение среднегодовой частоты ипсилатеральных инсультов у пациентов, включенных в исследование ACAS с момента публикации результатов в 1995 г. (результат ACAS выделен черным прямоугольником) (см. рис. 3). На основании исследования D. Inzitari и соавт. [28] автор предположила, что около половины инсультов, возникающих при стенозе сонных артерий в большинстве случаев, на самом деле не связаны со стенозом. Маркеры «высокого риска» из рекомендаций ESC/ESVS 2017 г. использовать некорректно по причине их неспецифичности.

Рис. 3. Частота ипсилатеральных инсультов у пациентов с асимптомным каротидным стенозом >50%, включенных в исследования и получавших только ОМТ в период с 1984 по 2013 г.

♦—исследования с соответствующими размерами выборки. Для множественных сравнений была сделана ступенчатая поправка Холма—Бонферрони (преобразование необработанных значений P в P’-значения, SYSTAT 13, SYSTAT Software Inc). UPL и LPL — верхний и нижний 95% пределы прогноза для новых оценок численности населения соответственно; UCL и LCL (пунктирные линии) — верхний и нижний 95% доверительные интервалы для линии регрессии населения соответственно; WRL — взвешенная линия регрессии; ** — два исследования, включающие незначительное меньшинство пациентов с отдаленным ипсилатеральным инсультом/ТИА на исходном уровне. Они были включены в этот анализ, потому что линия регрессии существенно не отличалась от (y=2,861—0,061x, P’ для наклона и точки пересечения y<0,00000 и r2=0,379) или без них (y=2,720—0,051x, P’ для наклона и точки пересечения y<0,00000 и r2=0,275) [29].

Автор приходит к выводу, что «мы прошли эру, в которой операции на сонных артериях могли бы принести пользу» и «в настоящее время лучшим лечением пациентов с выраженным асимптомным стенозом сонных артерий является только ОМТ» [29].

В октябре 2022 г. T. Reiff и соавт. в журнале The Lancet опубликовали статью, в которой освещены 5-летние результаты исследования SPACE-2, стартовавшего в 2014 г. Выяснилось, что кумулятивная частота любого инсульта или смерти в течение 30 дней или любого ипсилатерального ишемического инсульта в течение 5 лет составила 2,5% при КЭА+ОМТ и 3,1% при ОМТ. Также комбинация КЭА+ОМТ или ССА+ОМТ не улучшали прогноз в отношении риска любого инсульта или смерти в течение 30 дней или ипсилатерального инсульта в течение 5 лет по сравнению с ОМТ. Таким образом, сделан очередной вывод о превосходстве медикаментозного лечения над хирургической тактикой у асимптомных больных [30]. Наконец, в мае 2022 г. опубликован предварительный вариант клинических рекомендаций 2023 г. по ведению атеросклеротического поражения сонных и позвоночных артерий Европейского общества сосудистых хирургов (European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2023 Clinical Practice Guidelines on the Management of Atherosclerotic Carotid and Vertebral Artery Disease). В отношении ведения асимптомных пациентов рекомендация предлагать пациентам с 60—99% асимптомным каротидным стенозом и одним или более клиническим или визуализационным критерием «высокого риска» КАЭ или ССА сохраняется. Кроме того, рассматривается вопрос о включении 80—99% каротидного стеноза в список критериев «высокого риска инсульта при ОМТ». С 2017 г. существуют данные о том, что пациенты с поражением БЦА больше подвержены когнитивным нарушениям, однако нет достоверного подтверждения, что КАЭ или ССА снижают или предупреждают эти нарушения. Экспертная группа рекомендует асимптомным пациентам с дислипидемией и непереносимостью стандартной гиполипидемической терапии рассмотреть применение PCSK9-ингибитора (Эволокумаб) [IIa] [31].

Заключение

Таким образом, в настоящее время оптимальная медицинская терапия обладает значительными возможностями в коррекции факторов риска атеросклероза и во влиянии на сопутствующие заболевания: артериальную гипертензию, сахарный диабет и т.д. В то же время многолетний опыт хирургических центров способствовал стремительному развитию хирургической техники каротидной эндартерэктомии и снижению периоперационного риска до минимальных значений. Сегодня существуют группы пациентов с асимптомным каротидным стенозом, для которых выполнение КЭА остается предпочтительной стратегией. У пациентов младше 75 лет лучше пойти на небольшой периоперационный риск и удалить источник микроэмболии навсегда, чем вести свою жизнь на ОМТ и иметь ежегодный риск эмболии сосудов головного мозга. У пациентов с выявленными когнитивными нарушениями врач может столкнуться со сниженной комплаентностью и погрешностями в регулярном приеме ОМТ. Продолжаются исследования, изучающие влияние КЭА на улучшение когнитивных функций. На данный момент пациентов с 80—99% асимптомным каротидным стенозом также следует рассматривать как кандидатов на КЭА в связи с повышенным риском ОНМК по крайней мере до момента получения новых данных. Выбор лучшей тактики для конкретного пациента должен быть сделан индивидуально с учетом опыта лечебного учреждения, а также приверженности больного к медикаментозному лечению и коррекции образа жизни. Результаты исследований ACTRIS (2025) и CREST-2 (2026) ожидаемо внесут ясность в решение данного вопроса.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.