Введение
В России наиболее распространенными вирусными патогенами, вызывающими острые респираторные инфекции (ОРВИ), являются вирусы гриппа, респираторно-синцитиальные вирусы, риновирусы, метапневмовирусы, вирусы парагриппа, энтеровирусы, коронавирусы человека, аденовирусы и бокавирусы человека, которые вызывают около 70% ОРВИ [1, 2]. Подобная же картина наблюдается и во многих других странах.
В соответствии с названием при острой инфекции поражаются участки верхних дыхательных путей, включая гортань, носовые полости, носоглотку, ротоглотку, горло, синусы, конъюнктиву и внутреннее ухо, и обычно проявляются как риносинусит, или «простуда», острый синусит, острый ларингит, конъюнктивит и средний отит. Инфекции нижних дыхательных путей поражают более глубокие структуры ниже гортани, включая трахею, бронхи и бронхоальвеолярный участок, и проявляются в виде бронхиолита, бронхита и острой пневмонии. Практически невозможно использовать только клинические симптомы для определения возбудителя. Для правильной постановки диагноза требуются данные анализов на основе амплификации нуклеиновых кислот, например, полимеразная цепная реакция (ПЦР).
Респираторные вирусы передаются главным образом двумя способами: 1) воздушно-капельным путем и 2) контактом с зараженными предметами (фомитами). Передача через аэрозоль — наиболее частый путь заражения. Через крупные аэрозольные капли (от 10 до 100 мкм в диаметре) вирусы могут инфицировать другого человека в непосредственной близости (≤0,9 м), в то время как мелкие капли (<10 мкм в диаметре), образующиеся при кашле и чихании, могут переносить вирусные частицы к новым хозяевам на расстояния до нескольких метров (≥1,8 м). Передача через фомиты в результате самоинокуляции слизистой оболочки дыхательных путей является вторым по распространенности путем заражения. Выживаемость вирусов на поверхностях может варьироваться от минут до дней и зависит от ряда факторов. В лаборатории Каролинского университета (Стокгольм, Швеция) было проведено метагеномное исследование вирома, полученного при тестировании 210 носоглоточных образцов от детей (70%) и взрослых, госпитализированных с симптомами гриппоподобного заболевания. Анализ выявил 39 видов и большое разнообразие штаммов вирусов; большинство нуклеотидных последовательностей принадлежали патогенам одного из трех семейств: Paramyxoviridae, Picornaviridae или Orthomyxoviridae (в 2012 г., когда была опубликована статья, респираторно-синцитиальные вирусы и метапневмовирусы были отнесены к семейству Paramyxoviridae) [3].
Наиболее распространенным и чувствительным диагностическим инструментом является полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). ОТ-ПЦР можно использовать для обнаружения вирусной нуклеиновой кислоты в клиническом образце, а также для оценки вирусной нагрузки. Высокая вирусная нагрузка, как правило, связана с повышенной тяжестью заболевания, поэтому может быть полезной для определения вероятности развития тяжелого состояния пациента [4].
COVID-19
Появление патогенных для человека коронавирусов. Коронавирусы не считались высокопатогенными для человека до начала XXI века. В 2003 г. появились сообщения о случаях атипичной пневмонии, которую вызывал вирус, названный SARS-CoV — коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома [5]. В 2012 г. коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), так же, как и SARS-CoV, вышедший из природного резервуара вирусов животных, привел к вспышке заболевания с высокой смертностью [6].
В конце 2019 г. новый коронавирус, названный впоследствии SARS-CoV-2, впервые изолированный в городе Ухань (Китай), вызвал вспышку необычной вирусной пневмонии. Это новое заболевание, известное теперь как коронавирусная болезнь 2019 г. (COVID-19), быстро распространилось по всему миру, и 11.03.20 Президент Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) объявил, что вспышка приобрела характер пандемии [7]. О начале пандемии в Китае и других странах мира подробно написано в обзорах [8—10]. На 24.04.21 в мире было зафиксировано 145 240 343 лабораторно подтвержденных случая заболевания, вызванных SARS-CoV-2, из них 3 082 137 заболеваний со смертельным исходом, и это число продолжает расти [11].
Все 3 высокопатогенных для человека коронавируса — SARS-CoV, SARS-CoV-2 и MERS-CoV — относят к роду Betacoronavirus в подсемействе Orthocoronavirinae семейства Coronaviridae отряда Nidovirales.
Течение заболевания. Инфицирование вирусом SARS-CoV-2 может протекать бессимптомно или вызывать заболевание от легких до тяжелых форм. Течение болезни усугубляют серьезные заболевания системы кровообращения, почек, печени, диабет, болезнь Паркинсона и рак [12]. Наиболее частыми симптомами у пациентов с COVID-19 являются лихорадка или озноб, головная боль, боли в мышцах, сухой кашель, усталость, одышка. Также пациенты часто жалуются на боль в горле, частичную или полную потерю обоняния и (или) вкуса, тошноту и рвоту, диарею, насморк. У некоторых наблюдаются лимфопения, тромбоцитопения и лейкопения [13]. У большинства пациентов повышен уровень С-реактивного белка; реже наблюдались повышенные уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинкиназы и D-димера [14]. Средний инкубационный период SARS-CoV-2 составляет 5—7 дней, но может варьироваться от 3 до 24 дней. Выздоровление после вирусной инфекции происходит обычно в течение 2—4 нед [15]. По данным разных авторов, случаи бессимптомного инфицирования могут составлять до 80% от всех случаев заражения SARS-CoV-2 [16].
Хотя все возрастные категории восприимчивы к SARS-CoV-2, дети обычно либо не болеют, либо болеют в легкой форме. Так, показано, что в мире на детей приходится 1—5% всех симптоматических случаев COVID-19 [17]. Механизмы, объясняющие более легкое течение заболевания и отсутствие развития пневмонии у детей, остаются неясными, хотя есть предположение, что это может быть связано с уровнем ангиотензин-превращающего фермента-2 (ACE2) и (или) мембранно-связанной сериновой протеазы 2 (TMPRSS2) в верхних и нижних дыхательных путях: количество этих клеточных рецепторов для SARS-CoV-2 у детей значительно ниже, чем у взрослых [18]. К группам высокого риска относятся пациенты старше 65 лет, страдающие хроническими сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями и гипергликемией. Более высокие уровни циркулирующих D-димера, С-реактивного белка, лактатдегидрогеназы и IL-6 также коррелируют с тяжелым заболеванием SARS-CoV-2, симптомами которого являются затрудненное дыхание из-за пневмонии, развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Это опасное для жизни состояние легких препятствует проникновению достаточного количества кислорода через альвеолы в кровь; кроме того, легкие страдают от цитокинового шторма, который повреждает легочную ткань, что приводит к гипоксемии наряду с последующей, часто терминальной стадией полиорганной недостаточности [19].
Гистопатологические изменения у пациентов с COVID-19 происходят в основном в легких. У пациентов с тяжелой формой COVID-19 часто наблюдается двустороннее диффузное альвеолярное повреждение, образование гиалиновой мембраны, десквамация пневмоцитов и отложение фибрина. В некоторых случаях диагностировали экссудативное воспаление. Иммуногистохимические анализы выявили антигены SARS-CoV-2 в верхних дыхательных путях, эпителии бронхиол и подслизистых желез, а также в пневмоцитах I и II типа, альвеолярных макрофагах и гиалиновых мембранах в легких [20].
Осложнения сердечно-сосудистой системы, связанные с COVID-19, включают сердечную недостаточность, миокардит, перикардит, васкулит и сердечную аритмию. Для некоторых пациентов показано заметное высвобождение тропонина в начале заболевания, что часто ассоциируется с плохим прогнозом. При COVID-19 наблюдается также патология почек, печени, репродуктивной и нервной систем. По-видимому, это можно связать с экспрессией в этих тканях ACE2. Разные формы патологии, спровоцированные COVID-19, подробно рассмотрены в обзоре [21].
Исходя из результатов раннего исследования случаев COVID-19, базовое репродуктивное число (R0) составляет около 2.2 [22].
Строение вириона. Вирионы SARS-CoV-2 имеют сферическую форму, содержат липидную оболочку, геном представлен одноцепочечной (+) цепью РНК, в состав вириона входят 4 основных структурных белка: шипа (S), оболочки (E), мембраны (M) и нуклеокапсида (N) [23]. Геном нового коронавируса на 79% идентичен геному SARS-CoV, на 50% — геному MERS-CoV [24] и на 80% — геномам сезонных β-коронавирусов человека [25]. Гены репликазы/ РНК-полимеразы занимают две трети генома, начиная с 5’-конца, и кодируют большие полипротеины, которые протеолитически расщепляются на 16 неструктурных белков, участвующих в транскрипции и репликации вируса. Три структурных белка (M, E, N) и большинство неструктурных белков SARS-CoV-2 на 85—90% схожи по аминокислотной последовательности с белками SARS-CoV. Белок S вируса SARS-CoV-2 состоит из 1273 аминокислотных остатков и существенно отличается от белков S большинства β-коронавирусов. Наибольшее сходство по аминокислотной последовательности показано с вирусом SARS-CoV, выделенным от циветт и людей (на 76,7—77,0%), а также с коронавирусами того же подрода от летучих мышей (75—97,7%) и панголинов (90,7—92,6%) [26]. Другой особенностью SARS-CoV-2 является вставка четырех аминокислотных остатков (PRRA) на стыке субъединиц S1 и S2 S-белка. Эта вставка кодирует сайт расщепления полноразмерного белка S на два полипептида, S1 и S2, и в отличие от других коронавирусов позволяет эффективное расщепление не только с помощью фурина, но и других протеаз. Этим существенно повышается спектр клеток, в которые способен проникать SARS-CoV-2.
Жизненный цикл вируса. Все события, происходящие в инфицированной вирусом клетке, называются инфекционным циклом, или вирусной репликацией, или жизненным циклом вируса. Стадии включают прикрепление вируса к клетке, проникновение внутрь клетки, синтез вирусных белков, репликацию генома, формирование новых частиц и выход вирионов из клетки. Вирус SARS-CoV-2 связывается с клеточным рецептором ACE2 с помощью S-белка. Кроме человеческого ACE2 SARS-CoV-2 также распознает ACE2 свиней, хорьков, норок, макак-резус, циветт, кошек, панголинов, кроликов и собак [27]. Последовательность из 211 а.о. (319—529 а.о.) в C-концевом домене S1 идентифицирована как рецептор-связывающий домен (RBD), который играет ключевую роль в проникновении вируса и является главной мишенью для нейтрализующих антител [28]. SARS-CoV-2 нуждается в протеолитическом процессинге белка S для активации эндоцитарного пути проникновения в клетку-мишень. Было показано, что в расщеплении S-белка участвуют протеазы хозяина, включая TMPRSS2, катепсин L и фурин [29]. Гепарансульфат — необходимый кофактор для инфекции SARS-CoV-2, он напрямую взаимодействует с RBD, тем самым облегчая его связывание с ACE2 [30].
После взаимодействия с клеточной мембраной вирус попадает в клетку, по-видимому, путем эндоцитоза, а после слияния вирусной и клеточной мембран рибонуклеопротеид (РНП) переносится в цитозоль. Геном коронавирусов содержит 5’-кэп-структуру и 3’-поли (A) хвост, что позволяет ему функционировать как мРНК в процессе трансляции полипротеинов. Около двух третей генома состоит из двух больших перекрывающихся открытых рамок считывания (ORF1a и ORF1b), которые транслируются в полипротеины pp1a и pp1ab. Они процессируются вирусными протеазами с образованием 16 неструктурных белков (nsp1—16). Оставшаяся часть генома включает ORF для структурных белков: шипа (S), оболочки (E), мембраны (M), нуклеопротеина (N). В эндоплазматическом ретикулуме и комплексе Гольджи вирусные белки и геномная РНК собираются в вирионы, транспортируются к поверхности клетки и высвобождаются в межклеточное пространство [21].
Диагностика. Ранняя быстрая и точная диагностика пациентов с COVID-19 важна для контроля источников инфекции и предотвращения дальнейшего распространения среди населения. В результате во многих странах очень быстро были разработаны различные методы диагностики, основанные на тестировании нуклеиновой кислоты (ОТ-ПЦР, изотермическая амплификация нуклеиновых кислот, CRISPR/Cas-технологии), белка (выявление белка оболочки, уровня противовирусных антител), сканировании грудной клетки (рентген, компьютерная томография) [31]. Следует отметить, что в последнее время существенно повысилось качество иммуноферментных тест-систем на антитела класса IgM, что позволяет диагностировать эту инфекцию с их помощью, даже когда вирусная РНК уже не выявляется в пробах из носоглотки. Разработаны сотни версий тест-систем, нацеленных на обнаружение IgG, IgA и IgM, и в настоящее время они используются в клинических условиях. Методы обнаружения нейтрализующих антител включают инкубацию сыворотки или плазмы с живым вирусом с последующим инфицированием чувствительных клеток. Эти методы высокоспецифичны, но требуют много времени и специализированных лабораторий, поэтому в основном используются при разработке и клинических испытаниях вакцин.
Лечение и профилактика. На сегодняшний день не существует эффективных специфических методов лечения COVID-19 или противовирусных препаратов против SARS-CoV-2, хотя во всем мире идет поиск эффективных средств лечения и профилактики заболевания. По состоянию на 05.04.21 в мире исследовались 506 терапевтических препаратов для лечения COVID-19, 419 из них находились на стадии клинических испытаний [32]. Пока активная симптоматическая поддержка остается основным лечением пациентов с заболеваниями легкой и средней тяжести. Тяжелобольным пациентам с дыхательной недостаточностью требуется госпитализация и показана ингаляция с высоким потоком кислорода, неинвазивная или механическая вентиляция. Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ECMO) может быть применена, если все вышеперечисленные методы не улучшают состояние пациента. Кроме того, могут потребоваться антибиотики и противогрибковые препараты. Исследование продемонстрировало потенциальные преимущества лечения низкими дозами кортикостероидов в подгруппе критически больных пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 [33].
В качестве потенциальных ингибиторов репликации SARS-CoV-2 пытались использовать ремдесивир, фавипиравир, рибавирин, лопинавир и ритонавир. Лопинавир и ритонавир ингибируют протеазу 3CLpro, три других нацелены на РНК-зависимую РНК-полимеразу ряда РНК-содержащих вирусов. Ремдесивир — препарат, первоначально разработанный для лечения заболевания, вызванного вирусом Эбола. Показано, что применение ремдесивира сокращает время выздоровления пациентов, госпитализированных с COVID-19 [34], но снижение смертности не было статистически значимым. Фавипиравир — противовирусный препарат, разработанный в Японии для лечения гриппа. Он разрешен к использованию в России, Китае и Индии для лечения COVID-19 [35].
Интерфероновый ответ является одним из основных средств защиты организма от вирусной инфекции. Данные экспериментов in vitro показали, что SARS-CoV-2 чувствителен к интерферонам типа I, что позволяет предположить потенциальную эффективность этих препаратов при раннем лечении COVID-19 [36]. В то же время SARS-CoV-2 часто вызывает слишком сильный иммунный ответ, который называется синдромом цитокинового шторма [37]. В связи с этим иммуномодуляторы, подавляющие чрезмерную воспалительную реакцию, используются в качестве дополнительной терапии COVID-19. Так, кортикостероиды, особенно дексаметазон, предотвращают сверхактивный иммунный ответ, а также прогрессирование фиброза легких.
Лечение плазмой выздоровевших людей — еще одно возможное дополнительное лечение COVID-19. Однако оно может иметь побочные эффекты, вызывая опосредованное антителами усиление инфекции, острое повреждение легких, связанное с переливанием крови, и аллергические реакции. Поэтому в целом сейчас переливание иммунной плазмы тяжелобольным не рекомендуется. Вместе с тем в США недавно разрешен препарат-коктейль моноклональных анти-COVID-антител, Регенерон, для лечения этой инфекции на ранних стадиях. Подробнее о перспективных препаратах в лечении COVID-19 написано в обзорах [38, 39].
Вакцинация — наиболее эффективный метод профилактики и контроля COVID-19. Шесть основных платформ вакцин против COVID-19 включают живой аттенуированный вирус, инактивированный вирус, рекомбинантные векторные вакцины, вакцины на основе белковых субъединиц, вирусоподобные частицы и вакцины на основе нуклеиновых кислот (ДНК или мРНК) [40]. По состоянию на 05.04.21 было зарегистрировано 216 вакцин-кандидатов против COVID-19, и 92 из них находились на разных этапах клинических испытаний [32, 41]. Основные сходства и различия разных платформ вакцин подробно обсуждаются в обзорах [42, 43]. Несмотря на то что в настоящее время уже идет массовая вакцинация в России, Китае, в Северной Америке, европейских и других странах, единственное, о чем можно сейчас говорить, так это о предварительных результатах клинических испытаний 3 фазы, которые опубликованы в отношении нескольких вакцин: mRNA-1273 (Moderna, США), BNT162b2 (Pfizer, США), обе на основе мРНК; векторных вакцин «ГамКовидВак» (Sputnik V, Центр им. Н.Ф Гамалеи, Россия) и AZD1222 (Oxford/AstraZeneca, Великобритания, Швеция); вакцин на основе инактивированного вируса CoronaVac (Sinovac, Китай) и некоторых других. Но окончательные результаты клинических испытаний станут известны только в конце 2021 г., а то и позже, когда будут оценены протективность и продолжительность поствакцинального иммунитета, отложенные последствия и пр.
С самого начала пандемии исследователей волновал вопрос изменчивости вируса. Еще в феврале 2020 г. у части вариантов вируса была обнаружена замена D614G в белке S. К июню 2020 г. этот вариант стал широко распространенным во всем мире, и было высказано предположение, что он легче передается от человека к человеку, чем исходный штамм (D614) [44]. Вариант B.1.1.7 (17 замен аминокислот, 8 из них в белке S) был впервые описан в Великобритании 14.12.20. Вариант B.1.351 (или 501Y.V2) (9 аминокислотных замен и одна делеция в белке S) впервые был зарегистрирован в Южной Африке 18.12.20. Вариант P.1 (или B.1.1.28.1) (17 аминокислотных замен, 10 из них в белке S) был зарегистрирован в Бразилии 12.01.21. Все 3 варианта имеют мутацию N501Y, которая изменяет аминокислоту аспарагин (N) на тирозин (Y) в положении 501 в RBD белка S. Варианты B.1.351 и P.1 имеют две дополнительные мутации в рецептор-связывающем домене, K417N/T и E484K. Эти мутации увеличивают аффинность связывания RBD с рецептором ACE2. Уже показано, что штаммы с мутациями N501Y, E484K и L452R могут избегать как естественного (после перенесенного заболевания), так и индуцированного вакциной гуморального иммунитета [45]. Сыворотки людей, вакцинированных некоторыми вакцинами, исследовали в реакции нейтрализации с мутантными штаммами в сравнении со штаммом D614 или D614G. В отношении британского штамма (B.1.1.7) нейтрализующая активность снижалась несущественно (в 1,8—2 раза), в то время как в отношении южно-африканского варианта (B.1.351) была ниже в 6,5 и 8,6 раза для вакцин BNT162b2 и мРНК-1273 соответственно. Сыворотки, полученные после вакцинирования препаратом AZD1222, этот мутантный штамм либо нейтрализовали в 86 раз слабее, либо нейтрализации вируса не наблюдалось вовсе. Активность сывороток против штамма P.1 была ниже в 6,7 раза для вакцины BNT162b2 и в 4,5 раза для вакцины мРНК-1273 [46].
Таким образом, некоторые особенности SARS-CoV-2 и COVID-19 нуждаются в дополнительном изучении, а именно: потенциал повышения трансмиссивности вируса и антигенного дрейфа, причины бессимптомного инфицирования, зависимость течения болезни от хронических заболеваний, причины стойких и длительных эффектов после перенесенной болезни. Полученные знания будут иметь решающее значение для разработки вакцин второго поколения, которые должны обладать широкой нейтрализующей активностью против существующих и будущих вариантов вируса.
Грипп
Вирус гриппа млекопитающих был открыт в 1931 г.: Ричард Шоуп выделил от свиней вирус гриппа A. Вирус, вызывающий грипп у человека, был изолирован учеными Лондонского национального института медицинских исследований У. Смитом, К. Эндрюсом и П. Лейдлоу в 1933 г. В СССР впервые штаммы вируса гриппа A от больных людей были выделены в 1936 г. в Ленинграде А.А. Смородинцевым и в 1937 г. в Москве Л.А. Зильбером [47].
Таксономия и классификация вирусов гриппа. Вирусы гриппа относят к семейству Orthomyxoviridae, четырем родам — Alphainfluenzavirus, Betainfluenzavirus, Gammainfluenzavirus, Deltainfluenzavirus [48]. Геном сегментирован, представлен восемью (у вирусов гриппа C и D семью) фрагментами однонитевой минус-РНК, то есть эти РНК не могут служить матрицами для синтеза белка. Вирусы гриппа A и B человека почти каждый год вызывают сезонные эпидемии. Появление вируса гриппа A с новыми антигенными свойствами может вызвать пандемию гриппа. Инфекции гриппа C обычно приводят к легкому респираторному заболеванию и не вызывают эпидемий. Вирусы гриппа D вызывают заболевания крупного рогатого скота и, как известно, не вызывают заболевания у людей.
Вирусы гриппа A (род Alphainfluenzavirus) далее делят на подтипы на основе свойств двух поверхностных белков: гемагглютинина (HA) и нейраминидазы (NA). Существует 18 различных подтипов HA и 11 различных подтипов NA: H1—H18 и N1—N11 соответственно. Вирусы гриппа B (род Betainfluenzavirus) не делят на подтипы, но они могут быть далее разбиты на генетические линии. Циркулирующие в настоящее время вирусы гриппа B относят к одной из двух генетических линий: B/Yamagata и B/Victoria.
Строение вириона. Геномы вирусов гриппа A и B содержат 8 сегментов РНК. Большинство сегментов кодируют один белок. Нуклеокапсид вириона, в который входят РНК, нуклеопротеидный белок, белки полимеразного комплекса и ядерный экспортный белок, окружен белком M1, образуя нуклеокапсид, который покрыт липидной оболочкой. На ней располагаются трансмембранные гликопротеины — HA и NA, а также тетрамеры белка M2, образующие мембранные ионные каналы. Вирион имеет сферическую форму, но эти сферы могут выстраиваться в цепочки. Комплекс полимеразных белков (PB1, PB2 и PA) и NP-белок связаны с каждым сегментом РНК, образуя рибонуклеопротеид (РНП). Белок NS2 (старое название), или ядерный экспортный белок (NEP), участвует в переносе РНП в ядро и регулирует транскрипцию (репликацию) вирусной РНК. В зараженной клетке синтезируется неструктурный белок-1 (NS1), который ингибирует противовирусные реакции хозяина.
Жизненный цикл вируса. Вирус гриппа прикрепляется к рецептору на поверхности клетки-мишени с помощью гемагглютинина. Он взаимодействует с остатками сиаловой кислоты на поверхности эпителиальных клеток. Прикрепившись к рецепторам на поверхности клетки, вирус гриппа проникает внутрь путем эндоцитоза. После этого клетка начинает через ионные каналы, образованные M2-белком, активно закачивать в эндосому протоны, понижая pH среды. Это стимулирует перестройку HA, и в результате происходит слияние мембран эндосомы и вируса, и рибонуклеопротеиновые комплексы выходят в цитоплазму. РНП с помощью белка NEP направляются в ядро клетки, где начинаются процессы транскрипции и репликации. Сборка новых вирионов происходит на внутренней поверхности клеточной мембраны, после чего новые вирионы выходят из зараженной клетки. Жизненный цикл вируса гриппа подробно описан в обзоре [49].
Вирусы гриппа отличает высокая генетическая и антигенная изменчивость. Она обусловлена главным образом свойствами его РНК-зависимой РНК-полимеразы и структурой генома. Дело в том, что при синтезе новой цепи РНК-полимераза совершает в среднем 1 ошибку на 10 тыс. нуклеотидов, то есть 1 ошибку на геном вируса гриппа. А при давлении популяционного иммунитета преимущество имеют вирионы с мутациями в антигенных сайтах. В связи с этим вирусы гриппа человека отличает относительно высокая скорость антигенного дрейфа, и, как следствие, вакцинные штаммы приходится менять каждые 2—3 года [50].
Сегментированный геном также является фактором высокой изменчивости вируса гриппа, поскольку высока вероятность появления реассортантных вариантов в результате заражения одной клетки двумя разными штаммами одного вида. В этом случае могут появиться вирусные частицы, несущие гены (и, соответственно, белки) обоих родительских штаммов (антигенный сдвиг, или шифт). Если появляются вирионы, несущие гены внутренних белков от штамма вируса гриппа человека (хорошо адаптированные к репликации в клетках человека), а гены поверхностных гликопротеинов от вируса гриппа животных, то такие вирусы могут вызвать вспышку заболевания вплоть до пандемии, поскольку у людей нет иммунитета к этим вирусам [51].
Эпидемиология. За всю историю человечества, по-видимому, было много пандемий, вызванных вирусом гриппа A, однако документированы только пандемии XX и XXI вв. Это пандемия 1918—1920 гг. («испанка», A/H1N1), пандемия 1957—1959 гг. («азиатский грипп», A/H2N2), пандемия 1968—1970 гг. («гонконгский грипп», A/H3N2) и пандемия 2009—2010 гг. («свиной грипп», A/H1N1pdm09). Наиболее смертоносной была пандемия 1918—1920 гг.: она поразила более трети населения мира и убила около 50 млн человек (население Земли в то время составляло приблизительно 1,8 млрд человек) [52].
После окончания очередной пандемии гриппа наступает постпандемический период. Он характеризуется ежегодными сезонными эпидемиями в странах с умеренным климатом. Эти эпидемии вызываются дрейф-вариантами, родоначальником которых был пандемический вирус. В настоящий период в человеческой популяции ежегодно циркулируют вирусы гриппа A/H1N1pdm09, A/H3N2 и грипп B (B/Victoria и B/Yamagata).
Для сезонного гриппа характерен короткий инкубационный период (в среднем 2 дня). Выделение патогена в окружающую среду больным человеком начинается за 24—48 ч до появления симптомов, достигает пика в течение 48—72 ч после их появления и может продолжаться до недели после устранения симптомов.
У большинства взрослых неосложненный грипп протекает с внезапным повышением температуры, кашлем, головной болью и недомоганием, которые проходят в течение 3—5 дней, хотя кашель и слабость могут сохраняться дольше; у некоторых взрослых и детей, инфицированных вирусом A/H1N1pdm09, также может наблюдаться диарея [53]. Ухудшение клинического статуса происходит довольно быстро, через 4—5 дней после появления симптомов, с развитием ОРДС, характеризующегося гипоксемией, шоком и полиорганной дисфункцией — комплексным заболеванием, которое является результатом интенсивного воспалительного ответа организма хозяина на вирус [19], и в этом грипп сходен с COVID-19. Инфекции гриппа могут также осложняться вторичной бактериальной пневмонией, часто ее вызывают Staphylococcus aureus, S. pneumoniae или Streptococcus pyogenes.
Лечение и профилактика. Ингибиторы NA представляют основной класс препаратов для лечения гриппозной инфекции. Четыре ингибитора NA в настоящее время лицензированы в разных странах для лечения и профилактики инфекций гриппа A и B: занамивир, осельтамивир, перамивир и ланинамивир [54]. Уровень резистентности к ингибиторам NA до настоящего времени был на уровне не более 1% от циркулирующих вариантов вируса сезонного гриппа во всем мире.
Сейчас разрабатываются несколько дополнительных классов препаратов, которые обещают расширить возможности лечения гриппа. Так, препарат балоксавир подавляет репликацию вируса гриппа путем ингибирования кэп-зависимой эндонуклеазы (фермента, необходимого для инициации синтеза мРНК гриппа). Это пероральное средство для однократного приема при лечении гриппа A и B (данные о его профилактической эффективности отсутствуют). Он был лицензирован в Японии и США в 2018 г. [55].
Фавипиравир — пероральный (и внутривенный) противовирусный препарат, ингибирующий РНК-зависимые РНК-полимеразы [56]. Он был одобрен для лечения гриппа A и B в Японии с очень строгими правилами клинического применения и предназначен для использования в случаях пандемий, вызванных новыми или вновь появляющимися штаммами гриппа, устойчивыми к другим противовирусным препаратам.
В 2005 г. вакцинация от сезонного гриппа была введена в национальный календарь профилактических прививок Российской Федерации. Однако даже при самых благоприятных обстоятельствах показатель эффективности вакцин среди здоровых взрослых составляет не более 60—80% для инактивированных вакцин и несколько ниже для живых вакцин, в состав которых входят ослабленные вирусы [57]. Тем не менее, даже если вакцинные штаммы существенно отличаются от циркулирующих вариантов по антигенным свойствам, вакцинация снижает вероятность тяжелого течения болезни и, что еще важнее, смертельного исхода заболевания [58, 59]. Таким образом, вакцинация от гриппа накануне эпидемического сезона и лечение актуальными этиотропными препаратами при первых клинических проявлениях заболевания остаются наиболее эффективными средствами защиты населения от сезонного гриппа.
Итак, COVID-19 и грипп — две острые респираторные вирусные инфекции, вызвавшие пандемии в XXI веке. Вирус гриппа исследуют уже почти 90 лет, SARS-CoV-2 — полтора года. Сто лет назад, в 1918—1920 гг., вирус гриппа A стал причиной самой смертоносной пандемии в современной истории человечества. SARS-CoV-2 явился виновником наиболее разрушительной (на сегодняшний день) пандемии в XXI веке. На примере этих двух событий хорошо видно, какой огромный путь проделала наука: медицина, молекулярная биология, иммунология, вакцинопрофилактика, эпидемиология, фармакология, биотехнология и др. Но сегодняшняя ситуация четко обозначила и наиболее острые проблемы, которые стоят перед нами. Глобализация и вторжение человека в естественные места обитания дикой природы, без сомнения, будут способствовать появлению новых зоонозных вирусных заболеваний, и мы должны быть к этому готовы. Определенный оптимизм внушает разработанная стратегия создания вакцины на основе мРНК, поскольку она позволяет очень быстро, за 2—3 недели, получить препарат и приступить к наработке вакцины. К сожалению, эта стратегия не решает проблему создания универсальной вакцины — препарата, эффективного против широкого спектра родственных вирусов. Такую вакцину можно было бы использовать для профилактики заболеваний, вызываемых как сезонными вирусами, так и патогенами, которые только еще могут появиться в ближайшем будущем. Хотелось бы, чтобы усилия ученых были направлены для решение и этой научной задачи.
Финансирование работы
Исследование в обзорной части выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта 20-115-50029; в части информации о разработке новых вакцин и противовирусных препаратов — в рамках госзадания НГУ FSUS-2020-0035.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.