Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии по причине сохраняющихся высоких показателей заболеваемости и смертности от данной патологии. В 2012 г. в мире зарегистрировано 1 100 000 новых случаев РПЖ и 307 000 летальных исходов. В России РПЖ занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости среди мужчин после злокачественных новообразований легких, трахеи и бронхов. В 2015 г. в РФ зарегистрировано 38 812 новых случаев РПЖ. Средний возраст больных с впервые выявленным РПЖ в 2015 г. в России снизился по сравнению с 2005 г. с 69,6 и 70,6 года. По темпу ежегодного прироста заболеваемости РПЖ занимает первое место среди других онкологических заболеваний у мужчин и составляет 7,76%. Прирост показателя заболеваемости в России за 10 лет (2005—2015 гг.) составил 135,5% [1].
В настоящее время наблюдается увеличение общей 5-летней выживаемости. Так, для больных РПЖ в 1999—2001 гг. она составила 73,4%, а в 2005—2007 гг. — 83,4% [18, 19]. Несмотря на улучшение методов диагностики и внедрение в ряде клиник обязательного определения уровня простатического специфического антигена (ПСА), у мужчин пожилого возраста частота выявления запущенных форм РПЖ остается высокой, хотя и наблюдается тенденция к увеличению диагностики локализованных форм РПЖ. По данным 2015 г., локализованный РПЖ выявлен у 55,1% больных, местно-распространенный РПЖ — у 27,4% пациентов. Отдаленные метастазы и метастазы в лимфатических узлах (ЛУ) выявлены в 15,9% случаев [1].
Тактика лечения больных РПЖ определяется распространенностью заболевания. Радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия (дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), брахитерапия) в настоящее время являются «золотым стандартом» радикального лечения больных РПЖ. В то же время пациентам низкой группы риска РПЖ может быть рекомендовано активное наблюдение (ежегодный контроль ПСА, повторные биопсии) с целью отсрочить проведение радикального лечения, а также различные варианты фокальной терапии [4]. На сегодняшний день химиотерапия (ХТ) и гормональная терапия (ГТ) не могут считаться радикальными методами лечения, так как при их применении не достигается элиминации всех опухолевых клеток из организма, даже в случае наличия локализованного процесса.
Мультидисциплинарный индивидуальный подход к каждому пациенту позволяет предложить один или несколько вариантов лечения, особенно в случаях местно-распространенных или лимфогенно-диссеминированных опухолей.
Несмотря на многочисленные исследования, оценившие результаты того или иного метода лечения и опубликованные в литературе за последние годы, в настоящее время показания к проведению хирургического лечения у больных РПЖ продолжают расширяться.
РПЭ является одним из основных методов лечения РПЖ в течение последних 150 лет [5—13]. Основным преимуществом РПЭ является полное удаление предстательной железы с минимальным риском развития осложнений при ее правильном техническом выполнении. Плановое патоморфологическое исследование послеоперационного материала дает возможность точного стадирования опухолевого процесса, что помогает определить дальнейшую тактику лечения. К потенциальным недостаткам хирургического лечения следует отнести необходимость госпитализации и восстановительный период; развитие послеоперационных осложнений, таких как временное неконтролируемое подтекание мочи, импотенция, формирование лимфокист и развитие длительной лимфореи.
Рандомизированные многоцентровые клинические исследования подтверждают, что РПЭ ассоциирована с увеличением показателей общей выживаемости (для больных промежуточной и высокой групп риска) и срока до развития отдаленных осложнений по сравнению с наблюдением, а у ряда больных позволяет достигнуть полного излечения [14—18].
В 2014 г. группой исследователей Национального центра программы сотрудничества по лечению рака (National Collaborating Centre for Cancer) опубликована работа, освещающая методы диагностики и лечения локализованного РПЖ [14]. Авторы проанализировали мировой опыт хирургического лечения РПЖ. Сравнивали такие методы лечения, как открытая, позадилонная РПЭ, лапароскопическая простатэктомия (ЛП) и робот-ассистированная лапароскопическая простатэктомия (РАЛП). Не было доказано преимущества ни одного из методов для общей выживаемости. В 9 исследованиях доказано незначительное преимущество РАЛП по сравнению с ЛП для биохимической безрецидивной выживаемости. В 18 исследованиях показано незначительное преимущество лапароскопической техники по сравнению с открытыми операциями по частоте трансфузии крови и ее компонентов; РАЛП и ЛП сопоставимы и ни один из методов не имеет преимущества [15—18].
К. Jansson и соавт. [11] сравнили результаты открытой и лапароскопической РПЭ [11]. Авторы сделали вывод, что лапароскопическая методика снижает объем интраоперационной кровопотери, однако частота послеоперационных осложнений, а также необходимость выполнения повторных операций, была ниже в группе пациентов после открытого оперативного вмешательства. В настоящее время много работ посвящено сравнению лапароскопического и открытого метода хирургического лечения, и большинство авторов сходятся во мнении, что результат лечения зависит от опыта хирурга и является сопоставимым для обеих групп.
Ряд работ посвящен оценке эректильной дисфункции после открытого и лапароскопического методов хирургического лечения. Преимуществ какого-либо из методов продемонстрировано не было [19, 20]. При сравнении качества жизни после ЛП и РАЛП в 2 исследованиях, использовавших протоколы EPIC и VAS, достоверных преимуществ между методами хирургического лечения не выявлено. Лишь в 1 исследовании по протоколу UCLA-PCi у пациентов после РАЛП качество жизни было минимально лучше спустя 36 мес после операции. Существенных различий в качестве жизни у пациентов, перенесших ЛП или РАЛП, не показано.
Сравнение функциональных и онкологических результатов операций в зависимости от вида доступа зачастую затруднено из-за разнородной выборки пациентов, ретроспективного характера исследований с разными критериями включения, различным объемом сопутствующей патологии. Доказано, что снижение частоты интра- и послеоперационных осложнений напрямую коррелирует с опытом хирурга [12, 13, 18, 21]. Пациенту следует рекомендовать выбирать не из различных техник выполнения РПЭ, а выбрать эксперта, обладающего наибольшим опытом выполнения операций.
Исторически стандартным подходом к лечению больных РПЖ группы высокого риска, особенно при выявлении местно-распространенных опухолей, являлась гормоно-лучевая терапия. Хирургическое лечение этой категории пациентов до недавнего времени применялось редко и сейчас остается спорным методом, особенно в когорте больных с наличием очень высокого риска прогрессирования болезни.
М. Meng и соавт. в 2005 г. [22] на основе данных регистра CaPSURE подтвердили, что пациенты группы высокого риска значительно реже подвергались хирургическому лечению, чем ДЛТ или Г.Т. Исследование М. Cooperberg и Р. Carroll [23] показало изменение подходов к лечению больных РПЖ высокого риска. За последние 5—8 лет количество РПЭ у больных РПЖ высокого риска значительно выросло, тогда как от ГТ в монорежиме отказываются все больше специалистов, также снизилась частота применения ДЛТ. Тенденции лечения больных РПЖ высокого риска в последние годы меняются. Эти изменения вызваны большим числом исследований роли РПЭ и расширенной тазовой лимфаденэктомии (ТЛАЭ) у больных РПЖ с высоким риском прогрессирования [24].
О. Akre и соавт. в 2011 г. [25] опубликовали результаты когортного исследования в Швеции. В анализ включили 12 184 больных местно-распространенным РПЖ (клиническая стадия T3—T4) или локализованным РПЖ T2 с уровнем ПСА 50—99 нг/мл без данных о наличии отдаленных метастазов. Всем больным проводили либо ГТ в различных вариантах, либо динамическое наблюдение и симптоматическую терапию. Опухолеспецифическая смертность к 8 годам наблюдения составила 28% при наличии высокодифференцированного РПЖ (2—6 баллов по Глисону), 52% при дифференцировке опухоли 8 баллов по Глисону и 64% при дифференцировке 9—10 баллов. При анализе причин смерти у пожилых больных РПЖ установлено, что даже у мужчин старше 85 лет с наличием низкодифференцированного РПЖ (Глисон 8—10 баллов) последний являлся причиной смерти в 42% случаев. Учитывая уровень заболеваемости и летальности при РПЖ высокого риска, возраст не должен рассматриваться как абсолютное противопоказание для радикального лечения.
Согласно данным, полученным J. Ward и соавт. [26], у 842 пациентов РПЖ Т3 после РПЭ (медиана времени наблюдения 10,3 мес) опухолеспецифическая выживаемость составила 90 и 79% при 10 и 15 годах наблюдения соответственно. Более 78% пациентов получали адъювантную ГТ или сальважную лучевую терапию. В 27% случаев выявлено гиперстадирование: при патоморфологическом исследовании диагностирован локализованный РПЖ (pT2N0M0). Показатели смертности при местно-распространенном и локализованном РПЖ сопоставимы, что подтверждает целесообразность хирургического лечения данной группы больных.
В 2008 г. О. Yossepowitch и соавт. опубликовали данные клиники Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), где продемонстрировали удовлетворительные показатели опухолеспецифической выживаемости больных РПЖ высокого риска при проведении хирургического лечения [27].
В 2009 г. А. Stephenson и соавт. [28] опубликовали результаты хирургического лечения более 12 000 тыс. мужчин в 4 академических центрах (Baylor, Cleveland Clinic, MSKCC, U. of Michigan) в период 1987—2005 гг. Более 1900 больных РПЖ относились к группе высокого риска. Опухолеспецифическая смертность составила 8% (95% ДИ 7—10) и 19% (95% ДИ 14—24) для 10 и 15 лет наблюдения соответственно.
С. Mitchell и соавт. [29] в 2012 г. опубликовали результаты наблюдения за больными РПЖ после лечения, период наблюдения составил 20 лет. В послеоперационном периоде 42% не получали ГТ, показатель опухолеспецифической выживаемости составил 81%.
А. Briganti и соавт. [30] привели результаты хирургического лечения больных РПЖ высокого риска. Ретроспективно проанализированы данные 2065 пациентов, которым выполняли РПЭ. При медиане наблюдения 70 мес 5-летняя выживаемость без биохимического рецидива составила 55,2%. Показатель 10-летней опухолеспецифической смертности составил 14,8%. У больных с ранним биохимическим рецидивом после хирургического лечения (менее 36 мес после РПЭ) показатель опухолеспецифической смертности был достоверно выше по сравнению с мужчинами, у которых рецидив развивался позднее 36 мес после хирургического лечения (19,1 и 4,4% соответственно; p<0,001).
Цель настоящего исследования — оценка собственных результатов хирургического лечения больных локализованным и местно-распространенным РПЖ в зависимости от риска прогрессирования.
Материал и методы
В отделении онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена проведен ретроспективный анализ базы данных, включившей 1846 больных РПЖ, которым выполняли РПЭ с 1998 по 2016 г. (табл. 1).
РПЖ низкого риска (стадия сТ2а и менее, ПСА менее 10 нг/мл, дифференцировка по Глисону 6 баллов) диагностирован у 243 (13,1%) больных, РПЖ промежуточного риска (сТ2b, ПСА 10—20 нг/мл, индекс Глисона 7 баллов) выявлен у 397 (21,6%) больных. РПЖ высокого риска прогрессирования (стадия T2с и менее или уровень ПСА более 20 нг/мл или дифференцировка опухоли по Глисону 8—10 баллов) отмечен у 1206 (65,3%) пациентов (рис. 1).
В зависимости от варианта хирургического лечения больные распределились следующим образом: позадилонная РПЭ выполнена 1755 больным, в том числе у 114 пациентов применили нервосберегающую методику; у 80 пациентов выполнили РПЭ промежностным доступом (РППЭ) и у 11 больных — лапароскопическую РПЭ.
Характеристика больных, которым выполнили позадилонную нервосберегающую РПЭ, представлена в табл. 2.
Среди больных, которым выполнили позадилонную РПЭ, 1665 больным выполняли ТЛАЭ: 718 (43,1%) — стандартную (СТЛАЭ, эти операции выполнены до 2008 г.), 947 (56,9%) — расширенную (РТЛАЭ) (табл. 3).
Следует отметить, что РПЭ без ТЛАЭ и с ТЛАЭ в стандартном объеме у пациентов в подгруппах промежуточного и высокого риска выполняли только до 2008 г., до внедрения в практику методики расширенной ТЛАЭ.
РППЭ выполнена 80 больным (табл. 4).
Лапароскопическая РПЭ выполнена 71 больному, при этом в данную группу также вошли больные, у которых применяли нервосберегающую технологию (табл. 5).
Характеристика больных в зависимости от группы риска и с учетом выполненного доступа РПЭ представлена на рис. 2.
Результаты
Непосредственные результаты хирургического лечения больных РПЖ
Средняя продолжительность хирургического вмешательства в общей группе больных составила 172,7±43,9 (60—300) мин; медиана — 160 мин; средняя продолжительность ТЛАЭ (стандартной и расширенной) — 43±17,9 (10—200) мин, медиана — 40 мин; средний объем интраоперационной кровопотери 476,8±512,9 (50—5000) мл, медиана — 350 мл. Необходимо отметить, что медиана и средний объем кровопотери снижались по мере накопления опыта хирургами (рис. 3).
При анализе подгрупп больных установлено, что медиана удаленных ЛУ в группе РПЭ и РТЛАЭ составила 24 (5—64), в группе СТЛАЭ 12 (2—42) Л.У. Метастазы в ЛУ при выполнении РТЛАЭ обнаружены у 246 (26%) больных, в группе СТЛАЭ — у 83 (11,6%) (табл. 6).
Таким образом, в группе РТЛАЭ за пределами границ зоны стандартной лимфаденэктомии метастазы выявлены в 38,3% случаев, что свидетельствует о недостаточной диагностической точности стандартной ТЛАЭ. Выполнение расширенной ТЛАЭ ассоциировано с достоверно большим количеством удаляемых ЛУ и существенно улучшает диагностическую эффективность лимфаденэктомии за счет увеличения частоты выявления метастазов в ЛУ.
Распределение больных по патоморфологической стадии (рТ) представлено в табл. 7.
Среди интраоперационных осложнений отмечены травма прямой кишки у 53 (2,9%) больных и ранение мочеточников у 26 (1,4%). У большинства больных с травмой прямой кишки ушивали стенку кишки атравматическим двурядным швом без формирования разгрузочной кишечной стомы. При травме мочеточника выполняли стентирование и ушивание стенки мочеточника. Во всех случаях дефект мочеточника был диагностирован интраоперационно.
По данным гистологического анализа операционного материала положительный хирургический край выявлен у 182 (8,4%) больных.
Отдаленные результаты хирургического лечения больных РПЖ
Отдаленные показатели выживаемости оценивали по методу Каплана—Мейера. Критерием биохимического рецидива (БР) являлось трехкратное последовательное повышение уровня ПСА более 0,2 нг/мл после операции.
Отдаленные результаты хирургического лечения отслежены у 1224 (66,3%) больных. Медиана периода наблюдения составила 32 мес, средний период наблюдения — 36,2±32,5 (3—198) мес. За этот период в общей группе больных БР выявлен у 335 (27,4%) пациентов, показатель 5-летней биохимической безрецидивной выживаемости (БРВ) в общей группе составил 58,8±2,2% (рис. 5).
Пятилетняя ПСА-БРВ в группе больных с высоким риском составила 50,3±2,7%, 10-летняя БРВ — 20,1±5,2%. В группах промежуточного и низкого риска показатели 5- и 10-летней БРВ составили 61,6±5,3%; 47,6±7,2% и 84,8±4,3%; 67,4±11,4% соответственно.
За период наблюдения умерли 66 пациентов, из них 22 больных от прогрессирования РПЖ. Таким образом, показатель 5-летней общей выживаемости составил 94,2±1,2%, а показатель 5-летней опухолеспецифической выживаемости — 98,1±0,7%.
Показатели общей и опухолеспецифической выживаемости в зависимости от объема оперативного вмешательства и группы риска представлены в табл. 8.
Необходимо отметить, что при сравнении патоморфологических характеристик в зависимости от объема хирургического вмешательства (РПЭ с расширенной ТЛАЭ и РПЭ без или со стандартной ТЛАЭ) выявлено достоверно большее количество местно-распространенных (pТ3а и pT3b; р<0,001) и низкодифференцированных опухолей с градацией Глисона 8—10 баллов (прогностические группы ISUP 4 и 5) в группе больных, которым выполняли расширенную ТЛАЭ. Эти факты объясняют различия показателей выживаемости: в группе больных, которым выполняли расширенную ТЛАЭ, преобладали низкодифференцированные и местно-распространенные опухоли как по данным предоперационного стадирования, так и по результатам планового гистологического исследования. Мы проанализировали характеристики пациентов и результаты хирургического лечения в зависимости от года выполненной операции. При анализе предоперационных факторов выявлено, что с 2010 по 2016 г. увеличилась доля больных с уровнем ПСА более 20 нг/мл (26,5% против 20,3% в группе больных, оперированных до 2010 г.; р<0,01), чаще верифицировали низкодифференцированные опухоли при биопсии (Глисон 8—10: 12,3% против 4,9%; р<0,01), а также увеличилось количество больных с местно-распространенными формами заболевания (23,6% против 18,3%; р=0,06). Таким образом, после 2010 г. хирургическому лечению подвергалось достоверно большее число больных РПЖ с высоким риском прогрессирования и наличием неблагоприятных факторов прогноза (71,26% после 2010 г. против 58,16% до 2010 г.; p<0,01). При плановом морфологическом исследовании у больных, оперированных после 2010 г., чаще диагностировали метастазы в ЛУ (20,4% по сравнению с 13,3% до 2010 г.; р=0,0001). Показатели 5-летней биохимической БРВ в группах низкого, промежуточного и высокого риска у больных, оперированных до 2010 г. и в период 2010—2016 гг., составили соответственно 83,7±4,6 и 84,6±5,6 (р=0,59); 54,8±3,2 и 93,4±3,8 (р=0,007); 38,2±2,7 и 52,6±6,7 (р=0,75). Таким образом, существует тенденция к увеличению числа больных РПЖ с высоким риском прогрессирования, которым выполняют хирургическое лечение, а также определяется тренд к улучшению показателей выживаемости в подгруппах промежуточного и высокого риска прогрессирования при расширении объема выполненной ТЛАЭ.
Заключение
Таким образом, РПЖ стоит в ряду наиболее актуальных проблем в онкологии на сегодняшний день. Разрабатывается и изучается множество новых методик лечения данного заболевания. Тем не менее хирургическое лечение остается одним из основных методов терапии больных локализованным и местно-распространенным РПЖ, а также демонстрирует удовлетворительные онкологические и функциональные результаты во всех группах риска. Накопление хирургического опыта позволяет существенно оптимизировать результаты данного метода у больных РПЖ, в том числе в когорте пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания. Преимуществом хирургического лечения является возможность точного стадирования онкологического процесса и выявления неблагоприятных патоморфологических факторов прогноза, что позволяет выработать наиболее рациональную тактику лечения. Стратификация больных РПЖ высокого риска прогрессирования является критически важным параметром при определении терапевтической концепции и должна быть осуществлена с использованием комплекса клинических данных и факторов прогноза. Существует тенденция к увеличению числа больных РПЖ с высоким риском прогрессирования заболевания и наличием неблагоприятных факторов прогноза, которым выполняют хирургическое лечение. У больных с неблагоприятными послеоперационными факторами прогноза (наличие лимфогенных метастазов, в том числе с экстракапсулярной инвазией) рекомендовано рассмотрение вопроса о проведении адъювантной терапии с целью улучшения показателей выживаемости.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Б.Я.А., К.М.Н., Н.В.В., А.С.К., А.А.К.
Сбор и обработка материала: А.А.К., Е.Ю.С., С.С.А., И.А.Т., М.З.Т.
Статистическая обработка: К.М.Н., А.А.К.
Написание текста: К.М.Н., А.А.К., С.С.А., И.А.Т., Е.Ю.С.
Редактирование: А.Д.К., Б.Я.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Нюшко Кирилл Михайлович — канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния онкоурологии; e-mail: kirandja@yandex.ru;