В последние десятилетия отмечается устойчивый рост заболеваемости орофарингеальным раком преимущественно за счет ВПЧ-ассоциированных форм. Согласно данным GLOBOCAN, в 2020 г. число впервые выявленных случаев рака ротоглотки во всем мире составило около 100 тыс., при этом к 2040 г. ожидается увеличение числа новых случаев заболевания почти в 2 раза [1].

На сегодняшний день вопрос выбора наиболее эффективных комбинированных и комплексных методов лечения пациентов с плоскоклеточным раком ротоглотки является крайне актуальным, что обусловлено отсутствием единого подхода у разных специалистов в области онкологии. Основным методом лечения является химиолучевая терапия (ХЛТ) в сочетании с неоадъювантной химиотерапией или без нее. Однако ряд авторов [2] считают недооцененным хирургический метод особенно ввиду появления новых технологий — роботизированной, трансоральной лазерной микрохирургии. Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки и на сегодняшний день вопрос об оптимальном методе лечения остается открытым. В свою очередь, эффективность любого метода лечения оценивается только во взаимосвязи полноты противоопухолевого лечения и качества жизни больных.

Распространенность ВПЧ-ассоциированных форм рака ротоглотки варьирует во всем мире от 30 до 80% среди остальных подтипов [2, 3]. В многочисленных зарубежных и отечественных исследованиях достоверно доказана корреляция ВПЧ-ассоциации с благоприятным прогнозом [2—4]. По данным B.A. Linhares и соавт. [5] трехлетняя выживаемость в этой когорте больных превышает 85%. Полученные хорошие отдаленные результаты лечения ВПЧ-ассоциированных опухолей привели к кардинальным изменениям в оценке распространенности процесса (согласно TNM 8) в соответствии с прогнозом. В свою очередь, это привело к изменению идеологии лечения этой когорты больных. Так, последние крупные рандомизированные клинические исследования (De-ESCALaTE HPV, PATHOS, E1308, RTOG 1016, ADEPT, NCT1088802/J0988, NCT03952585, NRG-HN002, OPTIMA) направлены на деинтенсификацию лечебных подходов [6]. Основные стратегии по минимизации токсических эффектов ХЛТ включают снижение суммарной очаговой дозы (СОД) ионизирующего излучения, поиск оптимальных схем индукционной химиотерапии (ИХТ), использование конкурентной иммунотерапии и биолучевой терапии. Тем не менее, несмотря на высокие показатели выживаемости, а также чувствительность новообразований к лекарственной и лучевой терапии, проблема продолженного опухолевого роста у этой группы больных все же остается актуальной [7, 8]. Так, по данным N. Wuerdemann и соавт. [9], у 25% пациентов с ВПЧ-ассоциированным плоскоклеточным раком ротоглотки развивается рецидив заболевания в течение 8—12 мес. Стоит обратить внимание, что при определенных условиях, рассмотренных ниже, ВПЧ-позитивный рак ротоглотки может протекать как ВПЧ-негативный, таким образом, вопрос о деэскалации вызывает определенные сомнения.

Одним из наиболее дискутабельных направлений оптимизации лечения местно-распространенного рака ротоглотки является деэскалация лучевого лечения за счет снижения разовых и суммарных доз ионизирующего излечения. Согласно стандартам, при традиционном режиме фракционирования на область первичного поражения и метастатически пораженных лимфатических узлов подводится СОД от 66 до 70 Гр [10]. По данным публикаций последних лет, было показано, что редуцированные дозы излучения обеспечивают эквивалентный выраженный регресс опухоли у пациентов с ВПЧ-ассоциированным подтипом рака ротоглотки. Так, в рандомизированном исследовании II фазы NRG-HN002, предусматривавшим проведение одновременной ХЛТ с цисплатином до СОД 60 Гр, были получены высокие показатели общей двухлетней выживаемости и выживаемости без прогрессирования (96,7 и 90,5% соответственно; p=0,008). Однако стоит отметить, что в группу исследования вошли больные с заведомо благоприятным прогнозом, поскольку наличие контралатеральных метастазов в измененных лимфатических узлах размером более 6 см, а также стаж курения более 10 лет являлись критериями исключения [11].

В качестве более корректного и перспективного в настоящее время можно привести исследование американских онкологов во главе с S. Marur и соавт. [12]. По мнению авторов, пациенты с ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки, достигшие полного клинического ответа (cCR) после индукционной химиотерапии, могут быть кандидатами на деэскалацию лучевой терапии. Так, подведенная редуцированная СОД в 54 Гр на первичный очаг и метастатически пораженные лимфатические узлы, способствовала сохранению высоких показателей двухлетней общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в 94 и 89% случаев соответственно, улучшив при этом качество жизни при оценке дисфагии по сравнению с группой стандарта [12]. Таким образом, с одной стороны, положительный ответ опухоли на индукционные курсы полихимиотерапии может являться предиктором радиочувствительности и прогноза, что обосновывает деэскалацию дозы ионизирующего излучения. В то же время остается нерешенным вопрос, является ли в большинстве случаев доза 54 Гр достаточной для радикального воздействия на метастатически пораженные лимфатические узлы ввиду их худшего ответа на лучевую терапию [12, 13]. Все же, несмотря на значительное количество исследований, проведенных в последние десятилетия, вопрос о значении ИХТ для рака ротоглотки остается спорным. По мнению ряда авторов [14—16], ускоренная репопуляция выживших опухолевых клеток не только между курсами химиотерапии, но и между двумя этапами лечения может являться причиной неэффективности терапии. В связи с чем недопустимы большие перерывы (более 4 нед) между завершением курса химиотерапии и началом лучевой терапии. Однако нередко в клинической практике мы сталкиваемся с несоблюдением сроков комбинированного лечения, что приводит к потере эффекта от проведенной ранее лекарственной терапии. Также неоадъювантная химиотерапия может сказываться и на переносимости дальнейшего лечения, приводя к раннему появлению и большей выраженности лучевых реакций, а соответственно, к вынужденным перерывам в лечении, что ухудшает его результаты.

В рамках деинтенсификации также рассматривается вопрос о перспективах выполнения малоинвазивных хирургических методов, в частности, применение трансоральной лазерной микрохирургии. Стоит отметить, что при лечении местно-распространенного рака ротоглотки американские специалисты в 80% случаев применяют на первом этапе трансоральную хирургию, тогда как канадские и европейские онкологи придерживаются консервативных подходов [17—19]. Развитие новых трансоральных эндоскопических методов в хирургии, позволяющих уменьшить травматичность доступа, а также новых технологий лучевой терапии с модулированной интенсивностью, обеспечивающих значительное снижение лучевой нагрузки на здоровые ткани, нашло свое отражение в исследованиях (EORTC-1420), посвященных сравнению этих методов как с точки зрения онкологических результатов, так и в свете сохранения качества жизни пациентов. Окончательные результаты крупного многоцентрового рандомизированного исследования EORTC-1420 планируется опубликовать в 2028 г. Однако на очередном собрании Американского общества радиационной онкологии (ASTRO, 2021) были представлены результаты аналогичного рандомизированного исследования ORATOR II. Авторы не получили значимой разницы при оценке качества жизни в соответствии со шкалами MDADI, EORTC. В оценке общей выживаемости значительно лучшие показатели были достигнуты в группе консервативного лечения: 36-месячная общая выживаемость и 36-месячная выживаемость без прогрессирования заболевания составили 100% в обоих случаях по сравнению с 89,1 и 83,5% соответственно у оперированных пациентов [20]. Несмотря на предварительные обнадеживающие результаты, это исследование было досрочно прекращено в связи высоким риском развития неприемлемой токсичности в группе трансоральной хирургии, в том числе фатальных кровотечений.

Таким образом, в настоящий момент, несмотря на проведение многочисленных исследований по снижению интенсивности лечения, онкологическое и радиологическое сообщества не готовы внести какие-либо варианты деэскалации в международные и отечественные стандарты. С одной стороны, минимизация побочных эффектов противоопухолевого лечения чрезвычайно важна, учитывая хороший прогноз и значительную ожидаемую продолжительность жизни больных ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки, с другой — необходимо четко определить ту когорту больных, у которых изменение лечебных подходов не принесет ущерб для онкологического исхода.

В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в биологическом понимании плоскоклеточного рака головы и шеи, при этом роль вируса папилломы человека стала более очевидной. Согласно рекомендациям Коллегии американских патологов (CAP), экспрессия белка p16 является суррогатным маркером ВПЧ-инфекции, что и нашло свое отражение в 8-й классификации TNM. Тем не менее ряд зарубежных исследователей [21, 22] продемонстрировали, что идентификация ДНК ВПЧ в опухоли не всегда коррелирует с экспрессией белка p16 и в 10—20% случаев выявляются p16-позитивные, но ДНК-ВПЧ-негативные опухоли. Так, в исследовании M. Rietbergen и соавт. [21] был проведен анализ 195 p16-ассоциированных образцов опухоли, среди которых ДНК ВПЧ-отрицательными (не подтвержденными при помощи ПЦР) оказались 17% образцов. Клиническая картина в таком случае соответствовала таковой при p16-негативном статусе опухоли без массивного поражения регионарных лимфоколлекторов при относительно больших размерах первичного образования ротоглотки. Эту группу опухолей авторы выделяют отдельно, приравнивая их к прогностически неблагоприятному варианту p16-негативного рака ротоглотки. Мультицентровое исследование голландских онкологов подтвердило полученные данные, авторы также акцентировали внимание на важности определения не только экспрессии белка p16 в опухоли, но и ДНК ВПЧ [22].

Другим не менее важным предиктором неблагоприятного прогноза является стаж курения. Имеются достоверные данные, что употребление табака сказывается на эффективности лучевой терапии в отношении ВПЧ-положительного плоскоклеточного рака, снижая его радиочувствительность. Согласно данным многоцентрового исследования II фазы E1308, двухлетняя общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования была значительно выше среди пациентов с индексом курения 10 пачка/лет и менее, по сравнению с таковой у пациентов, с индексом более 10 (92% против 57 и 93% против 76% соответственно; p=0,0014) [23]. Таким образом, доля больных, потенциально подходящих для модифицированного деинтенсифицированного лечения (ВПЧ-позитивный статус опухоли, отсутствие стажа курения), нередко оказывается относительно невелика, что еще раз отражает необходимость индивидуального подхода в решении вопроса о деэскалации лечения больных раком ротоглотки.

Одним из наиболее сложных и дискутабельных вопросов в лечении рака ротоглотки является определение показаний к выполнению шейной лимфаденэктомии. Проблема широко освещена в зарубежной печати, однако отечественных публикаций по этой теме значительно меньше, а сами представленные исследования ограничены небольшими группами пациентов без прямого сравнения альтернативных тактик ведения больных с регионарными метастазами орофарингеального рака.

Казалось бы, с одной стороны, учитывая мировые тенденции по деэскалации лечения ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки, вопрос о необходимости хирургического этапа лечения приоритетно должен рассматриваться в контексте ВПЧ-негативных форм. Однако проблема продолженного опухолевого роста или отсроченных рецидивов, несмотря на высокую чувствительность к консервативным методам лечения, все же остается актуальной для больных ВПЧ-позитивным орофарингеальным раком. При этом ряд исследователей [12, 24] показали, что регионарные метастазы менее чувствительны к лучевой терапии по сравнению с первичной опухолью и этот факт негативным образом отражается в целом на результатах лечения. Рак ротоглотки имеет высокий потенциал регионарного метастазирования, составляя для ВПЧ-позитивного подтипа порядка 80% [25]. При этом прогностически факт наличия регионарных метастазов снижает пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость на 20—25% [26]. По данным D.M. Brizel и соавт. [27] в 25% случаев полный рентгенологический ответ не коррелирует с лечебным патоморфозом IV степени. В свою очередь, наличие скрытых метастазов, не идентифицированных на момент первичного стадирования, согласно исследованию S. Apisarnthanarax [28], у пациентов с локализованным раком ротоглотки (n=48) составляет 25% для II группы лимфатических узлов, 19% для III, 8% для IV, реже выявляются метастазы I и V групп (2%).

Анализ отечественной и зарубежной литературы показал, что вопрос о выборе тактики лечения больных с регионарными метастазами рака ротоглотки остается во многом спорным и требует дальнейшего исследования. По мнению ряда онкологов [29, 30], выполнение плановой лимфаденэктомии после завершения химиолучевого лечения у таких пациентов является неотъемлемым этапом комбинированного лечения в силу лучших результатов регионарного контроля [29, 30]. Сторонники такого подхода D. Brizel и соавт. [27] сравнили тактику обязательного выполнения радикальной шейной лимфаденэктомии с динамическим наблюдением у 154 больных местнораспространенным раком ротоглотки. Авторы показали значимую разницу четырехлетней безрецидивной выживаемости (75% в группе лимфаденэктомии и 53% в группе динамического наблюдения). Другое исследование американских специалистов также показало статистически значимое увеличение пятилетней безрецидивной выживаемости в группе лимфаденэктомии (88%) по сравнению с группой динамического наблюдения (72%) [30]. В свою очередь, количество удаленных лимфатических узлов являлось маркером адекватности проведения шейной лимфаденэктомии. Анализ данных двух проспективных клинических исследований (RTOG 9501 и RTOG 0234) показал лучшие показатели выживаемости и локорегионарного контроля у пациентов, перенесших лимфаденэктомию на шее с удалением 18 лимфатических узлов и более [31]. Тем не менее в вышеуказанных работах у большей части больных ввиду выраженных лучевых реакций лечение завершалось на нерадикальной дозе либо возникала необходимость в вынужденных перерывах, что, безусловно, влияло на выраженность ответа регионарных метастазов на облучение. Те методики, которые применялись ранее, также несопоставимы с современными возможностями лучевой терапии.

Согласно второму мнению, необходим дифференцированный подход к решению вопроса о выполнении шейной лимфаденэктомии. В качестве иллюстрации в таблице отражены результаты лечения местнораспространенного p16-позитивного рака ротоглотки, представленные в различных исследованиях США, Канады и Европы. Все включенные пациенты на первом этапе получали ХЛТ в сочетании с индукционной химиотерапией или без таковой с последующим динамическим наблюдением при полном ответе и плановой шейной лимфаденэктомией в случае остаточной опухоли в регионарных лимфатических узлах.

Результаты лечения больных местно-распространенным p16-позитивным раком ротоглотки

Примечание. — не определялся.

С одной стороны, при частичной резорбции регионарных метастазов неоспоримо показано выполнение хирургического лечения, однако даже в этой группе больных высокий процент лечебного патоморфоза IV степени (порядка 86%). Таким образом, возможно, у пациентов с p16-положительным подтипом рака ротоглотки излишне широко применяется хирургическое лечение. Также стоит отметить, что в группе пациентов, оставшихся под наблюдением, случаев рецидива относительно немного — порядка 8%, согласно представленным выше данным. В работах M.Wotman и соав. [36] этот показатель варьирует от 2,3 до 10,3%. Таким образом, решение о выполнении лимфаденэктомии на шее после ХЛТ должно приниматься с учетом множества ранее не учитываемых факторов. В частности, согласно результатам зарубежных исследований последних лет, при принятии решения должны учитываться не только экспрессия белка p16 в опухоли, но и такие предикторы, как стаж курения, экстракапсулярное распространение, статус N, ВПЧ ДНК и др. В исследовании канадских онкологов, опубликованном в 2019 г. (A. Billfalk-Kelly и соавт. [24]), особое внимание уделяется экстракапсулярному распространению регионарных метастазов (ENE) как неблагоприятному фактору прогноза неполного ответа на ХЛТ. Значительное число исследований посвящено патоморфологическому экстракапсулярному распространению (pENE) в метастатических лимфатических узлах, однако прогностическое значение рентгенологического экстракапсулярного распространения (rENE) не изучено [24, 38]. Стоит отметить, что специалисты функциональной диагностики редко оценивают распространение за капсулу лимфатического узла, что в первую очередь связано с низкой точностью визуализации. Тем не менее в вышеуказанной работе канадские онкологи за основу rENE взяли отсутствие четкой границы между капсулой и окружающей жировой клетчаткой по данным МРТ или КТ. Из 288 пациентов с p16-позитивным раком ротоглотки у 45 (16%) было выявлено экстракапсулярное распространение, которое чаще коррелировало с некрозом лимфатических узлов [24]. Локорегионарный контроль оказался высоким в обеих исследуемых группах, однако пятилетняя безрецидивная выживаемость была существенно ниже в группе rENE (58 против 90%; p=0,001). Американские исследователи (B.H. Kann и соавт. [39]) подтвердили этот тезис, продемонстрировав худшие показатели трехлетней общей выживаемости, безрецидивной и выживаемости без прогрессирования в группе rENE (77; 81, 71% против 95; 91, 98% соответственно; p=0,008). Интересную корреляцию между количеством пораженных лимфатических узлов и риском экстракапсулярного распространения выявили немецкие онкологи. Так, при поражении более 5 шейных лимфатических узлов ENE было выявлено в 100% случаев [40]. Несмотря на современные возможности визуализации, вопрос информативности рентгенологических маркеров экстракапсулярного распространения остается открытым. Отдельно стоит отметить, что в 8-й версии классификации TNM этот фактор неблагоприятного прогноза не отображен для p16-ассоциированного рака ротоглотки, в то время как для p16-негативного ENE коррелирует с символом N3. В последних рекомендациях ASCO, NCCN, ESMO наличие экстракапсулярного распространения также не рассматривается. Тем не менее, согласно последним мировым публикациям, именно этот предиктор может играть ключевую роль в решении вопроса о лимфаденэктомии на шее.

Согласно рекомендациям ASCO, вопрос о шейной лимфаденэктомии после реализации ХЛТ должен решаться на основании метаболической активности в остаточных лимфатических узлах и их размеров. Так, строгое динамическое наблюдение показано при умеренном индексе накопления (SUV) в сочетании с узлами до 1 см либо при отсутствии метаболической активности в сочетании с узлами более 1 см. В случае высокого SUV вне зависимости от размера узла, согласно рекомендациям, необходимо выполнить лимфаденэктомию на шее. Здесь возникает вопрос о возможных ложноположительных результатах, связанных с наличием воспалительных изменений. Подводя СОД 70 Гр на метастатически пораженные лимфатические узлы, а зачастую и на всю пораженную группу шейных узлов, мы, безусловно, сталкиваемся с постлучевыми изменениями. Тем не менее систематический анализ исследований при сравнении достоверности ПЭТ-КТ и других диагностических методов в оценке противоопухолевого ответа регионарных метастазов продемонстрировал высокую прогностическую ценность отрицательного результата (более 94%) и субоптимальную прогностическую ценность положительного результата (менее 60%) [41]. Ряд авторов [42, 43] рекомендуют в случае неполного метаболического регионарного ответа повторить ПЭТ-КТ через 4 нед и только тогда принимать решение о хирургическом лечении. Такой подход обусловлен мыслью о том, что для развития радиобиологического эффекта для p16-ассоциировнных опухолей необходимо более длительное время. Так, в работе C.P. Daniels и соавт. [44] проведен ретроспективный анализ данных 418 пациентов с местнораспространенным p16-ассоциированным раком ротоглотки, получавших химио/биолучевую терапию на первом этапе. Через 12 нед после завершения лечения для оценки эффекта ХЛТ проводилась ПЭТ-КТ. У всех пациентов был зарегистрирован полный ответ со стороны первичного очага, метастатические лимфатические узлы отвечали (реагировали) на терапию хуже, у 104 (25%) больных был отмечен частичный ответ, однако, несмотря на это, 79 больным не была проведена шейная лимфаденэктомия. Эта группа больных оставалась под строгим динамическим наблюдением, им повторно выполняли ПЭТ-КТ через 4 нед. В 71% (n=56) отмечалась дальнейшая положительная динамика в виде снижения SUV и уменьшения размеров пораженных лимфатических узлов. В 29% (n=17) была морфологически подтверждена остаточная опухоль, поэтому им производилась шейная лимфаденэктомия. При этом у 7 больных в удаленных узлах был зафиксирован лечебный патоморфоз IV степени. Ни в одной из представленных выше работ, а также в рекомендациях ASCO не указаны конкретные референсные значения SUV, на которые нужно опираться при решении вопроса о лимфаденэктомии на шее. Канадские онкологи выделяют два предиктора выраженного ответа у больных раком ротоглотки — статус N и экспрессия белка p16 в опухоли. По мнению S.H. Huang. и соавт. [45], при отсутствии p16-экспрессии выполнение шейной лимфаденэктомии неизбежно, в противном случае она должна производиться только при исходном статусе N3. Клиническая ситуация с поражением лимфатических узлов с обеих сторон или контралатеральной стороны (N2), по мнению авторов, является наиболее спорной. Тем не менее даже в случае неполного ответа по данным ПЭТ-КТ таким больным рекомендуется строгое динамическое наблюдение каждые 2 мес и только в случае отрицательной динамики принимается решение о хирургическом лечении. Тезис о безопасности оставления пациентов под динамическим наблюдением при неполном ответе были опровергнуты в исследовании J.M. Vainshtein и соавт. [46], у всех пациентов с остаточным накоплением радиофармпрепарата как в первичном очаге, так и на шее морфологически был подтвержден патологический процесс. Стоит отметить, что в 8-й классификации TNM для ВПЧ-позитивного рака ротоглотки упрощено клиническое стадирование регионарных лимфоколлекторов. Тем не менее прогноз у больных с односторонним поражением 1—2 лимфатических узлов до 6 см в размере и многочисленными узлами до 6 см разный, хотя в обоих случаях это соответствует статусу N1. Ряд зарубежных авторов в своих работах подчеркивают необходимость пересмотра стадирования регионарных лимфоколлекторов [47, 48].

Таким образом, в настоящее время не существует единой достоверно эффективной стратегии ведения пациентов, позволяющей четко определить показания к выполнению шейной лимфаденэктомии у больных с регионарными метастазами рака ротоглотки. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на выявление больных, для которых выполнение лимфаденэктомии на шее будет являться неотъемлемым этапом лечения. Это также позволит остальным больным избежать операции, тем самым в значительной степени сохранив качество жизни.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.