В различных популяциях сахарный диабет 1-го типа (СД1) характеризуется разным уровнем заболеваемости. За последние 30 лет в большинстве развитых стран мира распространение данного заболевания увеличивается.

По прогнозам экспертов IDF, к концу 2010 г. в мире должно насчитываться 479,6 тыс. детей в возрасте от 0 до 14 лет с СД1. Наибольшее количество детей до 15 лет с СД1 прогнозируется в Европейском регионе — 112 тыс. (число новых случаев — 17,1 тыс.), Североамериканском и Карибском регионах — 96,7 тыс. (число новых случаев — 14,7 тыс.), странах Юго-Восточной Азии — 113,5 тыс. (число новых случаев — 18,3 тыс.), Ближнего Востока и Северной Африки — 54,4 тыс. (число новых случаев — 9,1 тыс.). Наименьшее — в Африканском регионе — 37,5 тыс. (число новых случаев — 6,1 тыс.), Южной и Центральной Америке — 36,9 тыс. (число новых случаев — 5,8 тыс.) и Западно-Тихоокеанском регионе — 30,5 тыс. (число новых случаев — 4,9 тыс.) [1].

Число ежегодно регистрируемых в мире случаев СД1, по данным IDF, составляет 218 000 человек, из них 75 800 (40%) — дети в возрасте от 0 до 14 лет. Ежегодный прирост заболеваемости у детей составляет 3%. В 2007 г. десятку первых по уровню заболеваемости СД1 среди детей стран составили: Финляндия — 42, Швеция — 32, Норвегия — 28, Великобритания — 23, Канада — 22, Австралия — 21, Дания — 19, Германия — 18, Новая Зеландия — 18, Пуэрто-Рико — 17 (на 100 тыс. детского населения) [2].

Таким образом, широкомасштабные эпидемиологические исследования СД1 демонстрируют удивительную вариабельность уровня заболеваемости в разных странах, в различных регионах в пределах одной страны и в разных этнических популяциях [3—5].

Мультифакториальная модель развития СД1 предполагает взаимодействие генетических факторов и неблагоприятных факторов окружающей среды в патогенезе диабета [6, 7]. Сложность их анализа заключается не только в недостатке наших знаний о предрасполагающих и защищающих внутренних и внешних факторах, но и в том, что их соотношение в разных популяциях, в различных временных и возрастных интервалах может отличаться в значительной степени. Ряд продолжающихся эпидемиологических исследований внес большой вклад в концепцию роли генетических и средовых факторов в этнические различия в подверженности СД1.

В Европейском регионе насчитывается 110,4 тыс. детей с СД1. Эпидемиологические характеристики СД1 у детей в Европе детально изучаются в рамках программы EURODIAB. Первый проект EURODIAB «Эпидемиология и профилактика сахарного диабета» был начат в 1990 г. и завершен в 1992 г. [8]. В исследовании приняли участие 16,8 млн детей из 24 стран Европы и Израиля. Была зарегистрирована широкая вариабельность заболеваемости СД1 между различными регионами Европы, в том числе в Финляндии и Сардинии она составила 42,2 и 30,2 на 100 тыс. детского населения и 4,6 на 100 тыс. детского населения в Северной Греции. За весь период наблюдения максимальная заболеваемость во всем мире была зарегистрирована в Финляндии в 1998 г. — 48,5 на 100 тыс. [9]. В целом уровень заболеваемости был выше в странах Северной Европы по сравнению с Южной Европой. В странах Восточной Европы регистрировалась низкая заболеваемость.

Широкая вариабельность заболеваемости может быть объяснена генетическими различиями и факторами окружающей среды. Однако генетические различия в странах Европы, как предполагалось, не должны являться доминирующими, так как европейцы, за исключением некоторых популяций, являются достаточно гомогенной группой по сравнению с аборигенами других континентов [9, 10].

В 1993 г. стартовала новая фаза EURODIAB ACE, по изучению этиологии СД у детей на основании эпидемиологических данных. Целью являлось создание сети научно-исследовательских групп по изучению СД у детей с использованием современных генетических и иммунологических методов, изучение влияния географического расположения стран на комбинации иммунных и генетических маркеров СД1, прогнозирование риска развития заболевания и исследование здоровых сибсов в семьях с больным пробандом, изучение возраста дебюта заболевания у детей в разных популяциях. В рамках ACE-исследования осуществляется длительный мониторинг заболеваемости и анализ ее трендов в странах Европы по следующему протоколу исследования:

1) учет новых случаев диабета у детей в возрасте от 0 до 14 лет в пределах четких географических областей Европы методом двойного охвата (captur-recaptur method);

2) учет демографических показателей с учетом пола ребенка, возраста и численности популяции;

3) изучение факторов внешней среды (пищевых, сейсмологических, вирусных агентов) и их влияние на увеличение заболеваемости.

В 1998 г. в исследовании уже приняли участие 42 национальных центра из 28 европейских стран, полнота охвата составила 25—30% от общего числа детей с СД1 и 30 млн детского населения в целом, проживающих в Европе, ежегодно выявлялось примерно 2600 новых случаев заболевания. За период 1990—1999 гг. было зарегистрировано 20 000 случаев заболевания СД1 у детей (97,7%). Стандартизированный средний годовой показатель заболеваемости за этот период составил от 3,2 в Македонии до 40,2 на 100 тыс. детского населения в Финляндии.

Текущая фаза EURODIAB TIGER [11] (Эпидемиологические генетические ресурсы СД 1-го типа) ставит своей целью выделить ключевые факторы в развитии СД1. В данном исследовании собран генетический материал у 2000 пациентов с СД1 и их родственников. Эти пробы были проскринированы на распределение различных генетических и иммунологических маркеров во взаимодействии с объединенной базой данных PARADIGM.

В европейских многоцентровых исследованиях по эпидемиологии и профилактике СД1 у детей (EURODIAB) была установлена сильная ассоциация СД1 с такими индикаторами национального благосостояния, как детская смертность (отрицательная корреляция r= –0,64) и внутренний валовый продукт (r=0,56), с такими известными ранее показателями, как потребление молока (r=0,58) и кофе (r=0,51). Таким образом, широкая вариабельность заболеваемости СД1 в Европе была частично объяснена уровнем национального благосостояния [6].

Обнаруженные индикаторы национального благосостояния, ассоциирующиеся с СД1, являются аналогами пока еще не идентифицированных факторов риска. Это может быть влияние в ранние периоды жизни стрессов или других, еще неизвестных факторов, увеличение частоты перинатальной инфекции или быстрый рост ребенка. Предполагается, что повышение уровня гигиены, низкая заболеваемость инфекциями в детстве, низкая подверженность социальным контактам в раннем возрасте также могут иметь определенное значение в нарастании заболеваемости вследствие нарушения нормального формирования иммунной системы с повышением частоты аутоиммунных заболеваний [7]. Обнаруживаемые факторы риска во многих случаях могут быть лишь индикаторами других состояний, являющихся непосредственными триггерами запуска аутоиммунных процессов.

Особое значение для понимания роли внешнесредовых факторов и их соотношения с генетическими факторами имеет изучение изменения заболеваемости СД1 во времени в разных популяциях, а также среди разных групп мигрантов. И если обнаруженное повышение уровня заболеваемости при миграции из страны с низкой заболеваемостью в страну с высоким уровнем заболеваемости в своей основе должно иметь влияние неблагоприятных факторов внешней среды, то отсутствие снижения заболеваемости СД1 при миграции из страны с высоким уровнем заболеваемости в страну с более низкой заболеваемостью может быть объяснено только генетической особенностью популяции [12].

Заболеваемость СД1 за некоторым исключением повышается по мере удаления от экватора (феномен «широтного градиента»). Cвязь в Европе заболеваемости CД1 с географической широтой подтверждена статистически (r=0,4). Однако при этом была найдена лишь слабая взаимосвязь с климатическими особенностями, что позволило предположить, что климатические особенности не являются объяснением имеющегося широтного градиента. Предлагается альтернативное объяснение, что в основе широтного градиента могут лежать генетические различия популяций, отражающие историческую миграцию населения древнего мира со Среднего Востока через Восточную Европу в северо-западном направлении и частичное смешение с местными племенами.

Экологические исследования могут давать искаженные данные, интерпретировать которые нужно с большой осторожностью. Популяционные молекулярно-генетические исследования не имеют таких погрешностей, поскольку генетические факторы остаются стабильными.

Учитывая, что локус HLA класса II является основным в формировании предрасположенности к СД1 [13], межэтнические различия подверженности заболеванию могут быть связаны с различной популяционной частотой предрасполагающих и протекторных гаплотипов, а также с наличием специфичных для разных популяций HLA-гаплотипов, участвующих в развитии заболевания или защите от него. Так, в Японии, имеющей один из наиболее низких в мире показателей заболеваемости СД1 (1,5–2 на 100 тыс.) отмечен уникальный, отличный от кавказоидных популяций предрасполагающий HLA-гаплотип [14].

В одном из первых исследований J. Dorman [15] была выявлена корреляция между генотипом Asp57– и заболеваемостью СД1 в разных странах мира. Выраженная вариабельность в уровне заболеваемости в странах Европы, казалось, не должна быть тесно связана с генетическими факторами, учитывая относительную генетическую однородность населения Европы [16]. В многоцентровом европейском исследовании не было обнаружено корреляции между заболеваемостью СД1 и распространенностью генотипа Asp57-, а также отрицательной корреляции с распространенностью генотипов с защитными аллелями — HLA-DQA1*0102 и DQB1*060. Однако заболеваемость СД1 в европейских странах тесно коррелировала с частотой регистрации в общей популяции предрасполагающих HLA-гаплотипов и генотипов [16].

Была обнаружена достоверная связь для следующих комбинаций HLA-генотипов: DQA1*0501-DQB1*0201/DQA1*0301-DQB1*0302; DQA1*0401-DQB1*0402/DQA1*0301-DQB1*0302.

Частота этих генотипов в общей популяции оказалась наиболее высокой в Северной Европе и самой низкой в Южной Европе [12, 17]. Эти исследования показали, что географические различия в заболеваемости СД1 в Европе частично обусловлены географическими различиями в частоте встречаемости двух указанных предрасполагающих HLA-генотипов.

Популяционные молекулярно-генетические исследования продемонстрировали также гетерогенность СД1 в европейской популяции в целом. Для развития СД1 важны комбинации: в Северной Европе — DR4-DQA1*0301-DQB1*0302 (DR4-DQ8); в Южной Европе — DR3-DQA1*0501-DQB1*0201 (DR3-DQ2) [17].

Кроме того, было проведено исследование частоты встречаемости HLA-предрасполагающих гаплотипов (DRB1*03-DQB1*02 DQB1*0302) в популяциях с минимальной и максимальной в Европе заболеваемостью СД1: в Румынии (3–4 на 100 тыс. детского населения) и на острове Сардиния (35 на 100 тыс.). Частота этих гаплотипов была существенно ниже в Румынии (15,8%) по сравнению с жителями Сардинии (31,3%) [18]. Интересно, что в Великобритании, имеющей средний уровень заболеваемости СД1 около 15 на 100 тыс., частота встречаемости этих предрасполагающих гаплотипов составляет 19,3%, что выше, чем в Румынии, и существенно ниже, чем в Сардинии.

Таким образом, наличие межнациональных различий в заболеваемости СД1 в Европе в значительной степени объясняется разницей в популяционных частотах предрасполагающих к развитию заболевания HLA-гапло- и генотипов [19—21].

В последние годы ведутся исследования по изучению роли других генов в развитии СД1 в различных популяциях. Так, приблизительно 89% с впервые выявленным СД1 в Швеции имеют генотип высокого риска HLA DR4-DQ8 и DR3-DQ2, в то время как остальные 11% развивают СД1 без них, что свидетельствует о том, что в процесс вовлечены другие гены и факторы окружающей среды. Изучено взаимодействие HLA-DR и -DQ генов с генами врожденного иммунитета MICA (MHC class I polypeptide-related sequence A) и KIR (killer cell immunoglobulin-like receptors) у латвийских пациентов (n=98) с СД1 и в контрольной группе (n=100) [22]. MICA аллель 5 положительно ассоциировался с СД1. Комбинированная ассоциация MICA4 и KIR2DL2 давала отношение шансов (odds ration — OR), равное 26,7. Однако при комбинации KIR2DL2 и HLA генов класса II риск был выше: HLADR3 (OR=73,4), DR4 (OR=66,8), и DR3 и DR4 (OR=88,3). Максимальный риск отмечен при сочетании KIR2DL2, MICA5 и DR3/DR4. Данные результаты подтверждают, что баланс между врожденным и приобретенным иммунитетом имеет большое значение, а его нарушение может привести к развитию СД1.

Существуют два пика в распределении возраста манифестации СД1, первый — в раннем детстве, второй — в пубертатном периоде. Несмотря на то что СД1 является результатом взаимодействия генетических и негенетических факторов, не установлено, какие факторы определяют такое бимодальное распределение заболеваемости. Генетическая компонента СД1 в значительной части определяется HLA-антигенами, хотя локусы VNTR-региона (variable nucleotide tandem repeat) гена инсулина (INS), CTLA4-региона (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4 region) также вовлечены. Было изучено потенциальное взаимодействие между данными локусами и их влиянием на возраст манифестации СД1 у больных и контрольной группы европеоидной расы. Было установлено, что у детей младшего возраста с СД1 выявлено сочетание HLA-DRB1*0301/DRB1*04 и INS I/I генотипов, в то время как сочетание INS I/I и CTLA4 G/G чаще отмечалось у детей старшей возрастной группы [23].

В России в рамках Государственной федеральной программы по сахарному диабету создан регистр больных СД, а также проводятся молекулярно-генетические исследования русского населения и различных этносов, проживающих на территории страны.

Россия относится к странам, имеющим средний уровень заболеваемости: за период с 2001 по 2007 г. он составил в среднем 10,35 на 100 тыс. детского населения [24]. При этом в пределах страны и даже в границах отдельных федеральных округов наблюдается такая же выраженная вариабельность заболеваемости СД1 — от единичных случаев в некоторых этнических группах до 18—20 на 100 тыс. детского населения в некоторых областях Северо-Западного федерального округа (СЗФО). И это не является неожиданным, учитывая множество различных народов, населяющих нашу страну, а также большую географическую протяженность с разными климатическими условиями и многовековыми особенностями быта.

Уровень заболеваемости среди городского населения был традиционно выше, чем у сельских жителей, однако в последнее десятилетие во многих регионах стал регистрироваться более высокий уровень заболеваемости у сельских жителей, причина которого, как и в других странах, пока не ясна, однако, несомненно, она кроется в неблагоприятных факторах окружающей среды.

Так же как и в странах Европы, в России четко прослеживается феномен «широтного градиента» — уровень заболеваемости нарастает с 6,9 на 100 тыс. детского населения в Южном федеральном округе до 15,7 на 100 тыс. детского населения в Северо-Западном. Максимальный уровень заболеваемости СД1 стабильно регистрируется в наиболее близко прилегающем к Финляндии регионе — Северо-Западном федеральном округе, особенно в Вологодской, Архангельской областях (до 18—20 на 100 тыс. детского населения) [24]. Этот показатель значительно превышает уровень заболеваемости в таком урбанизированном мегаполисе, как Москва (12 на 100 тыс. детского населения) [25–27]. При имеющихся различиях в укладе и уровне жизни с Финляндией, такой высокий уровень заболеваемости хорошо согласуется с гипотезой великого переселения народов, при котором популяции с более высоким генетическим риском СД1 продвигались к скандинавским странам через Северо-Западный регион нашей страны, ассимилируясь с местным населением.

Интересные данные были получены при ретроспективном исследовании уровня заболеваемости в Калининградской области, население которой представляет собой мигрантов в третьем поколении из различных регионов России. Наблюдавшийся в этом регионе на протяжении 10 лет постоянно более низкий уровень заболеваемости по сравнению со средними показателями по России в последние годы достиг и даже превысил среднероссийский уровень заболеваемости. Одновременно наблюдалось изменение соотношения заболеваемости среди сельского и городского населения в сторону преобладания его уровня у жителей сельской местности [28]. Среди факторов риска данной эпидемиологической ситуации одно из основных значений, вероятно, имеет быстрый рост урбанизации региона.

При проведении HLA-типирования московской и вологодской популяций в последней обнаружено повышение частоты встречаемости основного предрасполагающего гаплотипа DRВ1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 (11,6% против 8,3%) и достоверное снижение частоты встречаемости протекторного гаплотипа DRВ1*11-DQA1*0501-DQB1*0301 (9,1% против 14,3%) [29]. Таким образом, вологодскую популяцию характеризует большая степень генетической предрасположенности и меньший уровень защиты по сравнению с московской популяцией. Эти данные совпадают с результатами популяционных исследований, в которых на основании изучения распределения гаплотипов HLA Архангельская и Вологодская области были объединены в единый кластер с Финляндией, а русские из центральных регионов России — с популяциями из центральной части Европы (заметим, при близком уровне заболеваемости СД1 в центральной России и центральной Европе) [29]. Вероятно, постоянно увеличивающаяся заболеваемость СД1 в северных областях СЗФО по мере урбанизации данного региона будет и дальше быстро нарастать, со временем приближаясь к уровню Финляндии.

В СЗФО с его максимальным уровнем заболеваемости особое внимание обращает небольшая этническая группа ненцев, насчитывающая около 20 тыс. человек. За 20-летний период наблюдения среди этой народности не зарегистрировано ни одного случая СД1, что в пересчете составляет 0 на 400 тыс. населения [30]. Исследования показали, что для этой популяции характерна высокая частота встречаемости предрасполагающего гаплотипа DRВ1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 (17,4%) и отсутствие повышения частоты протекторных гаплотипов. Полученные результаты позволяют предположить, что особенности жизненного уклада (особенности питания, кочевой образ жизни) явились причиной отсутствия случаев СД1, и со временем эта этническая группа с ее высокой предрасположенностью к СД1 по мере усиления влияния цивилизации может дать быстрое увеличение заболеваемости СД1.

Как правило, в большинстве этнических групп заболеваемость СД1 значимо ниже, чем среди русского населения, в том числе ниже, чем у русских, проживающих на той же территории. Причиной этому могут быть как генетические особенности, так и различия условий проживания (быт, питание и пр.).

Большой интерес представляет изучение СД1 в удмуртской этнической группе, которая, как и население Финляндии, относится к финно-угорской группе народов. Вопреки этнической близости этих популяций уровень заболеваемости СД1 среди удмуртов (4,6 на 100 тыс.) оказался значительно ниже не только по сравнению с Финляндией, но и с Россией в целом. Этот показатель был также несколько ниже, чем среди русского населения, проживающего на данной территории (6,0 на 100 тыс.) [31].

В удмурдской популяции у больных СД1 выявлены те же классические для кавказоидов предрасполагающие и протекторные HLA-гаплотипы. Однако частота предрасполагающих гаплотипов в популяции в целом оказалась ниже, чем в большинстве кавказоидных популяций: DRВ1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 — 2,6% против 8–15%, DRВ1*17(03)-DQA1*0501-DQB1*0201 — 3,6% против 9–22%. Кроме того, в удмуртской популяции обнаружена чрезвычайно высокая частота встречаемости протекторных гаплотипов: DRB1*07-DQA*0201-DQB1*0201 (24,2%) и DRB1*07-DQA*0201-DQB1*0303 (8,8%) [32]. Частота первого из этих гаплотипов в финской популяции составляет 1,4–4,1%, у русских из европейской части России — 7,4–14%. Полученные данные демонстрируют большую роль генетических факторов в формировании относительно невысокого уровня заболеваемости СД1 в данной этнической группе. Заметим, что удмурты, по результатам изучения распределения HLA-гаплотипов, были отнесены в кластер Центральной Европы с большой южноевропеоидной примесью [32].

В Якутии общая заболеваемость СД1 составляет 6,8 на 100 тыс. [33], а население ее включает, кроме якутов, русских, тунгусов, юкагиров и эвенков. При этом заболеваемость у якутов составляет 1,6. Предполагается, что якуты относятся к тюркоязычной монголоидной этнической общности в результате смешения древних европеоидов с монголоидными племенами. Как известно, для последних характерен низкий уровень заболеваемости СД1. Оказалось, что частота встречаемости предрасполагающих и протекторных гаплотипов в якутской популяции мало отличается от русских Московской и Вологодской областей (см. таблицу).

Популяция башкир (заболеваемость 8,8 на 100 тыс.) характеризуется низкой частотой встречаемости предрасполагающего гаплотипа DRВ1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 (1,8%), однако частота второго предрасполагающего гаплотипа DRВ1*17(03)-DQA1*0501-DQB1*0201, более характерного для южных регионов, не отличается от русских популяций. Частота встречаемости протекторного гаплотипа DRB1*07-DQA*0201-DQB1*0201 в башкирской популяции достигает почти такого же уровня, что и в удмуртской популяции — 19,3% [36]. Таким образом, данная популяция имеет относительно невысокую частоту предрасполагающих гаплотипов и высокую частоту одного из защитных гаплотипов. Заметим, что уровень заболеваемости в последние 10 лет среди детского башкирского населения почти не изменяется (Н.Г. Маслова, личное сообщение). Можно предполагать, что и в дальнейшем заболеваемость в данной популяции будет нарастать незначительно, с учетом полученных данных и достаточно стабильного уклада жизни.

В бурятской популяции с ее таким же низким уровнем заболеваемости СД1 (1,2 на 100 тыс. детского населения), как и среди якутов, частота предрасполагающих гаплотипов такая же, как среди башкир (достоверно снижена по сравнению с русскими частота основного предрасполагающего гаплотипа). В то же время один из характерных для европейских стран протекторный гаплотип DRВ1*13-DQA1*0103-DQB1*0602-8 встречался достоверно чаще (8,2%) по сравнению с московской и вологодской популяциями (2,6 и 2,9% соответственно). Значимо более низкий уровень заболеваемости СД1 по сравнению с башкирами может быть обусловлен как вкладом других генетических локусов предрасположенности к СД1, так и другим условиями жизни.

По данным М.Н. Болдыревой и соавт. [37, 38], буряты в большой степени несут примеси центрально-азиатского генофонда. Хорошо известно, что заболеваемость СД1 значительно ниже в Южной Азии, чем в странах Западной Европы. Однако при миграции выходцев из Южной Азии в Великобританию (Лейцештир) уровень заболеваемости у них через 15—20 лет повысился с 3,1 до 19—20 на 100 тыс., превысив таковой у местного населения (18 на 100 тыс.) [10]. Можно предполагать, что урбанизация региона проживания бурят будет способствовать нарастанию у них заболеваемости СД1 в будущем.

Роль других генетических систем в развитии СД1 и их взаимное влияние на формирование предрасположенности к СД1 и/или защиты в России, как и во всем мире, только начинает изучаться [38—41].

Значительная межэтническая вариабельность в заболеваемости СД1 может быть обусловлена как разными условиями проживания (внешнесредовые факторы), так и различием в частоте встречаемости предрасполагающих и протекторных генетических маркеров СД1 в популяциях, а также наличием специфичных для разных популяций генетических маркеров. Без сомнения, свою роль при этом может играть различие в соотношении генетических и средовых факторов или их комбинации, взаимное влияние которых, вероятно, чрезвычайно сложно. Исследование частоты встречаемости молекулярно-генетических маркеров СД1 в различных популяциях и этнических группах доказывает роль генетических факторов в подверженности СД1, способствует пониманию вклада генетических факторов в развитие заболевания у разных народов. Эти исследования могут оказать существенную помощь при определении будущего прогноза в отношении динамики заболеваемости в разных популяциях и этнических группах. Подтверждением последнего (в большой степени теоретического) вывода может стать ретро- и проспективное изучение динамики заболеваемости в представленных в данном обзоре популяциях.