Сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз наиболее распространенные заболевания в развитых странах мира, приводящие к смертельным исходам, инвалидизации населения, что делает проблему по их профилактике актуальной и социально значимой для государств и для систем здравоохранения [1—3].

Эстрогены чрезвычайно важны для формирования и поддержания костной массы у женщин, они оказывают множество системных эффектов как на костную ткань, так и на сосуды [2, 3]. Одним из основных механизмов действия эстрогенов на кости является эффект, осуществляемый через систему выработки остеопротегерина (OPG), который взаимодействует с лигандом активатора рецептора ядерного фактора каппа-бетта (RANKL) и регулирует остеокластогенез, при снижении уровня эстрогенов уменьшается выработка OPG и ускоряется процесс резорбции кости [4]. Двусторонняя овариэктомия, выполненная женщине в репродуктивном возрасте, приводит к снижению минеральной плотности кости (МПК) и развитию остеопороза [2, 3], а также к раннему атеросклеротическому поражению сосудистой стенки и сердечно-сосудистым заболеваниям, так как гипоэстрогения вызывает патогенетические изменения, способствующие раннему развитию атеросклероза: сдвиг липидного спектра крови в сторону повышения концентрации атерогенных фракций липидов; усиление агрегации липопротеидов низкой плотности на интиме сосудов, усиление агрегации тромбоцитов и пролиферации гладкомышечных клеток и интимы сосудов в ответ на стресс или повреждение, увеличение выработки коллагена и эластина, уменьшение выработки артериального гладкомышечного простациклина [5].

С целью коррекции эстрогендефицитных состояний использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ) является наиболее оптимальным и патогенетически оправданным методом лечения [6]. Эстрогены (в составе ЗГТ) обладают широким спектром доказанных благоприятных метаболических и сосудистых эффектов: они улучшают показатели липидного спектра, снижают темпы развития атеросклеротических процессов [6, 7]. По данным разных исследований [8, 9], на фоне ЗГТ также нормализуется процесс костного метаболизма: происходит торможение костной резорбции, что является профилактикой потерь костной ткани уже в первые годы после оперативного вмешательства. Установлено, что ЗГТ является эффективным средством, снижающим риск переломов позвоночника и шейки бедра при длительном (не менее 3—5 лет) использовании [10, 11].

По данным исследований последних лет [2, 3], в развитии атеросклеротического процесса и остеопороза одну из ведущих ролей играет нарушение баланса цитокинов, в том числе в системе RANK—RANKL—OPG. Ускоренное развитие параллельно идущих патологических процессов: атеросклеротического изменения сосудов и остеопороза у женщин с хирургической менопаузой (ХМ) после двусторонней овариэктомии позволяет представить данную категорию пациенток как универсальную модель по изучению роли ЗГТ (при длительном приеме данного вида терапии) в развитии атеросклероза и остеопороза.

Обследованы 50 пациенток с хирургической менопаузой (ХМ) через 10 лет после двусторонней овариэктомии и гистерэктомии. Показаниями для оперативного вмешательства являлись доброкачественные образования матки и придатков, наружновнутренний генитальный эндометриоз. После обследования ЗГТ эстрогенами пациенткам назначалась гинекологом индивидуально.

Обследование костной ткани у пациенток было проведено дважды — в первый год после операции, до назначения ЗГТ и через 13,1±3,1 года после операции. Использовалась двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА) с расчетом МПК в стандартных отклонениях (SD), исследование проводилось с помощью прибора Lunar prodigy (фирмы «Lunar», США) Scaner ID: DF-13113, Spina Phantom ID:11897 в отделении гинекологической эндокринологии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития.

Получены показатели МПК в абсолютных единицах (Вone mineral density — BМD, выраженные в г/см²) — в трех исследованных областях скелета:

— на уровне поясничного отдела позвоночника (BMD L_II—L_IV),

— в области шейки бедра (BMD Neck);

— в проксимальном отделе бедренной кости в целом (BMD Total).

Для оценки измерений МПК по сравнению с нормой используются два критерия — Т и Z. По Т-критерию МПК сравнивают с нормой, соответствующей пику костной массы, т.е. с 30—35 годами, по Z-критерию — сравнивают со среднестатистической нормой для того же возраста, что и возраст пациента. В обоих случаях результат выражают в стандартных квадратичных отклонениях (SD) от референтной нормы, что позволяет учесть вариабельность плотности костной ткани (1,16). Рассчитывались Т-критерии соответственно в трех областях:

— Т L_II—L_IV — для области поясничного отдела позвоночника;

— Т Neck — для области шейки бедра;

— Т Total — для проксимального отдела бедренной кости в целом.

Показатели МПК по Т-критерию оценивались согласно международным стандартам в SD: соответствует норме при Т-критерии до –1 SD (стандартного отклонения); соответствует остеопении — при Т-критерии от –1 до –2,5 SD, соответствует остеопорозу — если Т-критерий снижен более чем на 2,5 SD.

Для оценки динамики МПК после операции на фоне наблюдения использовались абсолютные единицы BМD (в г/см²) в трех исследованных областях скелета. При установлении диагноза остеопороза (после овариэктомии) использовался Т-критерий.

Для оценки состояния сосудов через 13,1±3,1 года после операции всем пациенткам были проведены исследования доклинических маркеров атеросклероза:

1) ультразвуковое допплерографическое исследование магистральных сосудов головы (УЗДГ МАГ) на УЗИ-аппарате General Electrics Vivid 3 (Япония);

2) измерение скорости пульсовой волны (СПВ) с помощью допплеровского датчика на приборе Pulse Trace PWV («Micro Medical», United Kingdom).

УЗДГ МАГ, а именно общих (ОСА), наружных и внутренних сонных артерий на экстракраниальном уровне с двух сторон, проводили по стандартной методике на УЗИ-аппарате, использовался линейный датчик с частотой 10 МГц.

Критериями атеросклеротических изменений сосудистой стенки считается увеличение толщины комплекса интима—медиа (ТИМ) от 9 мм и более, а также наличие неравномерного утолщения, извитости и выявление атеросклеротических бляшек. Национальные клинические рекомендации предлагают использовать пороговую величину ТИМ 0,8 мм для женщин 40—60 лет, 0,9 мм — для женщин старше 60 лет, а структуру, выступающую в просвет артерии, описывать как атеросклеротическую бляшку при ТИМ более 1,3 мм [12].

Измерение СПВ осуществлялось с помощью прибора Pulse Trace PWV, который измеряет артериальную ригидность между двумя точками артериальной системы. При проведении исследования используются три отведения стандартной электрокардиограммы (ЭКГ) и допплеровский датчик с частотой 4 МГц, позволяющий получить сигнал от сонной и бедренной артерий. Пульсовые волны на двух разных участках последовательно регистрируются и сопоставляются с R-зубцом на ЭКГ. Нормальными показателями СПВ считаются результаты до 12 м/с, результаты СПВ ≥12 м/с принято считать патологическими [13].

Эти исследования проводились в городской клинической больнице № 33 им. А.А. Остроумова на кафедре госпитальной терапии №1 Московского государственного медико-стоматологического университета. Все пациентки подписали информированное согласие на проведение исследования.

Полученные значения обрабатывали с использованием пакета программ STATISTICA 5.0 («StatSoft Inc.», США). Основной целью обработки был поиск значимости различий полученных средних величин для разных групп пациенток. Достоверность различий значений средних оценивали t-тестом с заданным уровнем значимости 0,05.

Средний возраст пациенток на момент проведения операции составил 39,4±5,2 года, а на момент обследования — 51,5±3,085 года, длительность менопаузы — 10,1±2,15 года, с высшим образованием 32 (64%) пациентки, работали на момент обследования 36 (72%).

У 41 (82%) женщины проведена двусторонняя овариэктомия с субтотальной гистерэктомией, у 9 (18%) — с тотальной гистерэктомией. В связи с удалением матки всем женщинам назначалась ЗГТ эстрогенами с целью коррекции эстрогендефицитного состояния. В зависимости от результатов гинекологического обследования и объема операции гинекологом-эндокринологом индивидуально назначалась адекватная ЗГТ эстрогенами в таблетированной или трансдермальной форме в стандартных дозах:

—17β-эстрадиол (микроионизированный) 2 мг в сутки (перорально) или

—17β-эстрадиол 50 мкг в день (накожный пластырь 1 раз в неделю), либо

— 0,1% эстрадиола гемигидрат 1 мг в день (трансдермально — Дивигель R, «Орион Фарма»).

С целью контроля безопасности перед началом ЗГТ и ежегодно в процессе лечения для выявления возможных противопоказаний или осложнений, а также коррекции терапии пациенткам, помимо гинекологического обследования, проводились маммография, УЗИ органов малого таза, исследование свертывающей системы крови.

К моменту повторного обследования продолжали прием эстрогенов 18 (36,2%) женщин. Пациентки, отказавшиеся от ЗГТ, принимали эстрогены в среднем в течение 8,5±2,05 года. Прекратили прием эстрогенов по следующим причинам: увеличение массы тела, которое пациентки ассоциировали с терапией, — 4,1%; аллергические кожные реакции — 1,8%; снижение приверженности — 3,7%; появление отрицательной динамики по данным маммографического исследования в виде усиления фиброза — 2,4%; холелитиаз — 1,9%. Всего – 13,9%.

Остальные пациентки (49,9%) прекратили прием эстрогенов по согласованию с гинекологом в связи с достижением возраста естественной менопаузы. Итого, не принимали эстрогены ко времени повторного обследования 32 (63,8%) пациентки.

Поскольку до настоящего времени ведутся дискуссии по оптимальной длительности проведения ЗГТ эстрогенами и о влиянии продолжительного приема эстрогенов на развитие атеросклеротических и остеопоретических процессов, нами была изучена динамика МПК у женщин в зависимости от наличия ЗГТ эстрогенами на момент повторного обследования.

Результаты исследования МПК

Для сравнения результатов изучения динамики МПК через 10 лет после операции с исходными данными все участвовавшие в исследовании женщины были разделены на две подгруппы: продолжающие прием ко времени повторного исследования (с их начальными данными) — 1-я подгруппа и отменившие прием препаратов ко времени повторного исследования (с начальными данными этой подгруппы женщин) — 2-я подгруппа. Полученные результаты МПК представлены в табл. 1.

Выявлено, что у женщин, продолжавших прием эстрогенов до времени повторного исследования, уровень МПК в области поясничных позвонков несколько снизился, но в сравнении с исходными данными достоверной разницы между начальными и конечными данными не выявлено. Существенно и достоверно ниже показатели МПК в области поясничного отдела позвоночника через 10 лет после операции в группе отменивших ЗГТ в сравнении с их начальными данными исходно (1,158 г/см² , через 10 лет — 1,004 г/см² по BMD L_II—L_IV и –0,216 против –1,020 SD по T-критерию L_II—L_IV; p<0,005). Показатели МПК в шейке бедра и в проксимальном отделе бедренной кости в целом с течением времени хирургической менопаузы снижаются как у женщин, продолжающих прием эстрогенов в составе ЗГТ, так и у пациенток, прекративших прием ко времени повторного исследования.

Таким образом, выявлено, что имеется тенденция к меньшему снижению МПК в области шейки бедра у женщин 1-й подгруппы в сравнении с женщинами 2-й подгруппы. За время 10-летнего наблюдения после двусторонней овариэктомии можно констатировать, что у всех обследованных женщин отмечается снижение МПК (в абсолютных и в относительных единицах) в области шейки бедра и в бедре в целом, но это снижение статистически незначимо. В области поясничного отдела позвоночника снижение МПК выражено и имеет достоверно значимые различия с исходными данными, что является прогностически неблагоприятным фактором.

При установлении диагноза остеопороза (после двусторонней овариэктомии) использовался Т-критерий. Полученные результаты представлены в табл. 2.

При анализе динамики МПК (по Т-критерию) за 10-летний период после выполнения двусторонней овариэктомии выявлено, что в подгруппе женщин, продолжающих принимать эстрогены, отмечено развитие остеопороза лишь у 1 пациентки, имевшей начальные данные, соответствовавшие остеопении. У 2 пациенток этой подгруппы, имевших изначально нормальные показатели по Т-критерию, отмечено развитие остеопении при повторном исследовании — через 10 лет. Всего ухудшение показателей по Т-критерию выявлено у 3 женщин (11,2% от продолжающих прием ЗГТ и 4% от всей группы обследованных женщин).

Тогда как в подгруппе женщин, отменивших ЗГТ, у 11 пациенток отмечено снижение показателя по Т-критерию (34,4% от числа отменивших ЗГТ, 22% от всей группы обследованных женщин). В 4 случаях во 2-й подгруппе женщин за 10 лет наблюдения развился остеопороз (12,5% от числа отменивших ЗГТ, 8% от всей обследованной группы) и в 6 случаях — показатели Т-критерия соответствовали остеопении (18,8% от числа отменивших ЗГТ, 12% от всех обследованных женщин). Важно отметить, что переломов за время наблюдения не было в группе обследованных пациенток ни в одном случае как у продолжающих прием эстрогенных препаратов, так и у отменивших терапию.

Изменения биохимических показателей крови

Результаты исследования биохимических показателей крови приведены в табл. 3.

Исследование биохимических показателей крови показало, что исходные данные в обеих подгруппах не имели значимых различий. За время 10-летнего наблюдения у женщин, получавших эстрогены в составе ЗГТ и у отменивших лечение, к моменту повторного исследования отмечены достоверные различия с исходными данными по показателям ХС ЛПНП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП через 10 лет. Эти значения были достоверно ниже у женщин 1-й подгруппы (ХС ЛПНП =3,4±0,43 ммоль/л против 3,6±0,62 ммоль/л и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП =1,99±0,43 против 2,39±0,51 ммоль/л. Полученные результаты могут свидетельствовать в пользу проведения ЗГТ эстрогенами у женщин репродуктивного возраста после двусторонней овариэктомии.

Результаты СПВ и УЗДГ МАГ

Нами был проведен анализ результатов по уровню доклинических маркеров атеросклероза: СПВ и ТИМ (по данным УЗДГ) у пациенток, продолжающих прием ЗГТ и отменивших ЗГТ (табл. 4).

Анализируя полученные результаты, можно сказать, что с течением времени после оперативного лечения на фоне первично назначенной ЗГТ у женщин с ХМ достоверной разницы в уровне ранних маркеров атеросклероза между подгруппами не выявлено. Средние значения, полученные в обеих подгруппах, по результатам СПВ соответствовали норме. Что касается показателя ТИМ ОСА ср., то во 2-й подгруппе средние результаты превышали норму в отличие от показателей 1-й подгруппы.

Так, в подгруппе пациенток, длительно принимавших ЗГТ(до времени проведения повторного обследования), показатели СПВ и ТИМ были ниже, чем в подгруппе прервавших лечение (11,184±5,634 м/с против 11,486±5,064 м/с по СПВ и 0,872±0,149 мм против 0,925±0,086 мм по толщине ТИМ при УЗДГ).

Таким образом, отмечена тенденция к большей выраженности атеросклеротических изменений сосудов как по результатам СПВ, так и по показателям ТИМ в подгруппе женщин, прервавших ЗГТ.

За 10-летний период после билатеральной овариэктомии у части пациенток появились сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет. Так, ИБС — стенокардия напряжения 2-го функционального класса возникла у 6 (12%) женщин, в том числе у 5 (10%), отменивших ЗГТ, и только у 1 (2%) женщины, продолжавшей прием ЗГТ.

Артериальная гипертензия ко времени повторного обследования выявлена у 21 (46%) женщины, в том числе у 14 (32%) пациенток, отменивших ЗГТ, и у 7 (14%) женщин, продолжавших прием ЗГТ. Осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда либо сердечно-сосудистая недостаточность, не выявлено в нашем наблюдении ни в одном случае при приеме ЗГТ в течение ХМ.

Сахарный диабет выявлен у 4 (8%) пациенток: у 3 (6%) прекративших ЗГТ и только у 1 (2%) женщины, продолжавшей прием ЗГТ ко времени повторного исследования.

Полученные результаты могут свидетельствовать, что прием эстрогенных препаратов в составе ЗГТ играет защитную роль в отношении развития атеросклеротического поражения сосудов, а прекращение ЗГТ снижает результат данного эффекта.

Данные литературы [8—10, 14, 15] свидетельствуют, что риск остеопороза высок у женщин после ХМ, при этом использование эстрогенами ЗГТ ассоциируется с более высоким уровнем МПК [7, 9, 16]. В нашем исследовании на протяжении длительного наблюдения женщин с ХМ ни у одной из пациенток, принимавших ЗГТ, не возникло переломов. Это подтверждает защитную роль эстрогенов в отношении сохранения МПК, особенно в поясничном отделе позвоночника, где были получены достоверные различия с исходными данными (p<0,05).

В Национальных клинических рекомендациях указано, что высокий уровень ХС ЛПНП и низкий уровень ХС ЛПВП являются двумя важнейшими детерминантами высокого риска развития атеросклероза [12]. В одном из исследований [10], проведенном у женщин в постменопаузе на фоне приема ЗГТ, отмечено достоверное снижение уровня ОХС, ХС ЛПНП и достоверное повышение содержания ХС ЛПВП и ТГ при приеме эстрадиола через 12 мес терапии. Авторами отмечено, что положительная динамика в снижении уровня ОХС и ХС ЛПНП в совокупности с повышением ХС ЛПВП может играть большую роль, чем незначительное повышение количества ТГ.

Результаты нашего исследования показали некоторый прирост показателей ХС ЛПНП у женщин основной группы за время существования ХМ, но средние показатели у всей группы (как у продолжающих прием ЗГТ, так и у отменивших терапию) не выходили за рамки рекомендуемых нормальных значений. Важно отметить, что у обследованных нами оперированных женщин за длительный период существования ХМ не произошло снижения уровня ХС ЛПВП, несмотря на возникший дефицит эстрогенов. Получены достоверные различия в показателях ХС ЛПНП/ХС ЛПВП у продолжавших и отменивших ЗГТ в пользу продолжавших прием (p<0,05). Это подтверждает «протективную» роль терапии эстрогенами в отношении сохранения оптимального соотношения липидного спектра крови. Также в нашем исследовании не отмечено повышения уровня ТГ. Повышенный уровень ТГ вносит более существенный вклад в увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, чем у мужчин. Так, повышение уровня ТГ на каждый 1,0 ммоль/л увеличивает риск развития ИБС на 69% у женщин против 30% у мужчин [12]. Кроме того, у обследованных нами женщин основной группы не изменился уровень глюкозы за 10 лет. Это подтверждает положение о благоприятном влиянии ЗГТ эстрогенами на углеводный обмен [17, 18].

Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что у женщин, принимающих эстрогены в составе ЗГТ, снижается частота сердечно-сосудистых заболеваний приблизительно на 50%.

В литературе имеются сведения, что при анализе 8 исследований, включающих 31 197 пациенток, было выявлено: различие ТИМ в 0,1 мм ассоциировано с увеличением риска развития инфаркта миокарда с 10 до 15% и риска развития инсульта с 13 до 18% [19]. Есть сведения о связи между показателем СПВ с заболеваниями коронарных артерий и с ТИМ [13]. Менее выраженное утолщение интимы артерий после ее повреждения у женщин связано с первичным ингибирующим действием эстрогенов на толщину сосудистой стенки [20]. Атеросклеротическое поражение аорты после двусторонней овариэктомии выявляется у оперированных женщин в 3,4 раза чаще, чем у женщин с сохраненной репродуктивной функцией [21].

Имеется большое количество работ [22, 23], свидетельствующих о неблагоприятном влиянии менопаузы на атерогенез. Установлено, что у молодых женщин после овариэктомии риск ИБС повышается в 2—3 раза в сравнении с их ровесницами с интактными яичниками [21]. Этот риск снижается при своевременном назначении ЗГТ [9, 16, 24]. При проведении эпидемиологических исследований выделяют группу женщин, когда-либо получавших ЗГТ. Ряд авторов [11, 21] считают единственным фактором, предотвратившим развитие ИБС у женщин в постменопаузе, проведенную ранее терапию эстрогенами. По данным некоторых исследователей [25], у женщин, получающих ЗГТ эстрогенами во время обследования, кардиопротективный эффект выше, чем у принимавших ее в прошлом.

В нашем исследовании количество сердечно-сосудистых заболеваний в группе женщин, прервавших ЗГТ, было в 2,6 раза выше, чем в группе продолжавших терапию ко времени повторного обследования. Назначение ЗГТ эстрогенами женщинам с ХМ способствовало снижению развития атеросклеротического процесса и значимо замедляло развитие остеопороза во всех исследованных отделах скелета с достоверной разницей в поясничном отделе позвоночника. Изменения уровня доклинических маркеров атеросклероза (превышение нормальных показателей СПВ и увеличение ТИМ) и более выраженное снижение МПК у женщин, отменивших ЗГТ, позволяют полагать, что выраженность атеросклеротического поражения сосудов и потеря минеральной плотности костной ткани зависят от наличия или отсутствия ЗГТ ко времени проведения исследования.

Длительный прием эстрогенов способствует сохранению плотности костной ткани у женщин с ХМ. При отмене ЗГТ защитный эффект прекращается. Установлено, что прием эстрогенных препаратов способствует сохранению нормальных показателей доклинических маркеров атеросклероза (по результатам исследования СПВ и ТИМ), прерывание лечения «нивелирует» протективный эффект терапии эстрогенами.