Число бесплодных браков в России превышает 15% — уровень, который, по данным ВОЗ, является критическим. По последней оценке состояния проблемы ВИЧ-инфекции в России, на конец 2014 г. пораженность населения составила 461,6 на 100 000, причем 36,6% приходится на женщин репродуктивного возраста. Часть из них не могут иметь спонтанную беременность и нуждаются в проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Причины репродуктивных проблем и возможности их решения при помощи методов ВРТ представлены в настоящей обзорной статье [1].

ВИЧ-инфекция — медленно прогрессирующее инфекционное заболевание, возникающее вследствие заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), поражающего иммунную систему, в результате чего организм становится высоковосприимчив к оппортунистическим инфекциям и опухолям, которые в конечном итоге приводят к гибели больного [2, 3].

Источником инфекции являются инфицированные люди — больные и вирусоносители. Вирус содержится в большой концентрации в крови, сперме, а также в менструальных выделениях и цервикальном секрете. Ведущее значение в передаче ВИЧ имеет контактный механизм передачи возбудителя — половой, гемоконтактный (трансфузионный, парентеральный) и вертикальный.

Свердловская область является лидером по числу носителей ВИЧ-инфекции. На начало 2014 г. были зарегистрированы более 65 тыс. ВИЧ-инфицированных.

Относительные показатели заболеваемости ВИЧ-инфекцией в течение последних 3 лет в регионе в 2 раза превышают средние значения по стране и Уральскому федеральному округу. По кумулятивному числу случаев Свердловская область занимает первое ранговое место среди всех субъектов РФ, по кумулятивному показателю распространенности — третье место. Диспансерным наблюдением в регионе охвачено фактически чуть более 60% подлежащих лиц [1, 3].

Заражение ВИЧ-инфекцией молодых женщин происходит примерно на 5 лет раньше, чем молодых мужчин. Максимальная пораженность ВИЧ-инфекцией зарегистрирована среди женщин в возрастной группе 25—34 года, 1,2% женщин этой возрастной группы живут с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции. Доля лиц женского пола среди всех инфицированных, зарегистрированных в Российской Федерации, составляет 36,6% (более 281,5 тыс. человек) [1].

Несмотря на это, с появлением высокоэффективной антиретровирусной терапии отношение к ВИЧ меняется — сегодня ВИЧ-инфекция воспринимается не как смертельное состояние, а как терапевтически контролируемое хроническое заболевание [4].

В современных условиях социальный статус пациенток зачастую находится на высоком уровне — большая часть из них имеют высшее или среднеспециальное образование, занимают руководящие должности на работе, состоят в официальном браке, значимо ниже уровень наркоманок, проституток и прочих асоциальных элементов.

Имеющиеся в литературе данные [2, 5] указывают на повышенную частоту развития гинекологических заболеваний, а также на их специфическое течение у ВИЧ-инфицированных пациенток.

Мнения большинства авторов [5—7] сходятся на том, что ВИЧ способствует развитию воспалительных заболеваний органов малого таза. Доказано, что у данной категории женщин чаще, чем в популяции неинфицированных пациенток, выявляются передаваемые половым путем инфекции, что в свою очередь способствует возникновению воспаления.

По мнению некоторых авторов [8—11], частота развития воспалительных процессов органов малого таза у женщин с ВИЧ-инфекцией выше в 2—7 раз. В результате чего данная категория женщин более подвержена развитию трубно-перитонеального бесплодия, внематочной беременности, хронической тазовой боли.

В исследовании, проведенном N. Mugo и соавт. [9], у 49% наблюдавшихся женщин с ВИЧ-инфекцией по результату гистологического исследования был выявлен хронический эндометрит при отсутствии клинической картины заболевания.

Данные большинства авторов [12—15] свидетельствуют о том, что риск развития рака шейки матки выше у женщин с ВИЧ-инфекцией.

Выявлена зависимость вирусной нагрузки ВИЧ и степени поражения шейки матки: полученные некоторыми авторами [15] данные показали, что степень тяжести поражения шейки матки напрямую ассоциирована со степенью развития ВИЧ-инфекции и зависит от состояния иммунного статуса.

Исследования, посвященные новообразованиям яичников у пациенток с ВИЧ, немногочисленны, и результаты их противоречивы. По данным зарубежных авторов [16, 17], вирус иммунодефицита не повышает риск развития рака яичника, но может влиять на прогрессирование эндометриоза.

Проведенное Ю.Т. Гафуровым и соавт. [18] в 2014 г. исследование показало, что у молодых ВИЧ-инфицированных пациенток имеется склонность к образованию персистирующих функциональных кист яичников, в которые нередко происходит кровоизлияние и/или апоплексия яичника. Патогенетической основой для формирования этой патологии являются тромбоцитопения и нарушение параметров свертывающей системы крови, присущие ВИЧ-инфекции. Указанные ситуации явились наиболее частой причиной госпитализации и экстренного оперативного вмешательства, заканчивающегося резким снижением или потерей репродуктивной функции.

В свою очередь само по себе кистообразование говорит о нарушении процесса овуляции у данной категории женщин. Эта гипотеза нашла свое подтверждение в исследовании H. Cejtin и соавт. [19] в 2006 г. Авторы показывают увеличение в 3 раза частоты дисфункции яичников, а также аменореи у серопозитивных женщин по сравнению с серонегативной группой пациенток.

Проведенное в Бразилии исследование [20] показало, что утрата репродуктивной функции у ВИЧ-инфицированных женщин происходит достоверно раньше, чем у женщин без ВИЧ-инфекции. Предикторами ранней менопаузы являются курение, сопутствующие вирусные гепатиты, количество СД4-лимфоцитов менее 50 кл в 1 мл.

Аналогичные данные получены в другом исследовании N. Willems и соавт. [21], однако здесь авторы высказывают сомнения по поводу причины развития дисфункции яичника — действие ВИЧ или токсическое влияние антиретровирусной терапии.

В другом проспективном пилотном исследовании [22] проведена оценка функции яичников с помощью подсчета числа антральных фолликулов (между 7-м и 10-м днем менструального цикла), определения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ингибина В и антимюллерова гормона в раннюю фолликулярную фазу. Установлено, что серопозитивность по ВИЧ была связана с маркерами преждевременной яичниковой недостаточности. Это может объяснить нарушение фертильности у ВИЧ-инфицированных женщин, а также предполагает преждевременную менопаузу у данной категории женщин.

Учитывая повышение качества и продолжительности жизни у пациенток с ВИЧ-инфекцией, становится актуальным вопрос реализации их репродуктивной функции. Использование эффективной антиретровирусной терапии свело к минимуму возможность передачи вируса половым и вертикальным путями.

По данным M. Dinh и соавт. [23], при достижении вирусной нагрузки ВИЧ до неопределяемого уровня на фоне долгосрочной антиретровирусной терапии риск передачи инфекции от матери к ребенку составляет <1%, риск гетеросексуальной ВИЧ передачи без использования презерватива также является очень низким (по оценкам, менее 1/10 000).

Зачатие естественным путем в настоящее время считается вполне приемлемым вариантом для дискордантных пар при соблюдении следующих условий: 1) вирусная нагрузка, устойчиво неопределяемая в течение по крайней мере 6 мес на фоне приема антиретровирусной терапии; 2) отсутствие половых инфекций или поражений слизистых оболочек; 3) фертильность обоих партнеров (после соответствующей оценки) и 4) незащищенный половой акт только в период овуляции [24].

Использование методов ВРТ для бесплодных пар с ВИЧ-инфекцией может преследовать две цели: снижение риска заражения серонегативного партнера, лечение бесплодия.

Хотя европейские страны и имеют опыт применения ВРТ у ВИЧ-инфицированных женщин с 90-х годов прошлого века [25], в России такая возможность появилась только в середине 2012 г. (Приказ Министерства здравоохранения РФ № 107н от 30.08.12. «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению») [26], поэтому исследований в России по данной теме практически нет, в основном это работы зарубежных коллег [25, 27].

С целью снижения вероятности инфицирования серонегативного партнера в серодискордантных парах при наличии у женщины ВИЧ-инфекции возможно проведение внутриматочной инсеминации (ВМИ) спермой партнера. По данным литературы [28], эффективность программы составляет от 17 до 30%, истинный уровень возможности инфицирования составляет 4,5 передачи за 10 000 циклов ВМИ или меньше. Таким образом, ВМИ является эффективным и безопасным способом получения беременности в дискордантной паре при наличии ВИЧ-инфекции у женщины.

В серодискордантных парах с ВИЧ-положительным мужчиной вероятность передачи инфекции партнерше выше. Только использование эякулята донора может полностью устранить риск передачи ВИЧ. По данным исследования, проведенного M. Sauer [29] 12% дискордантных пар заявили, что не будут прибегать к использованию ВРТ и более половины не будут рассматривать использование донорской спермы.

Во время зачатия естественным путем передача происходит в 1 на 500—1000 случаев небезопасного секса, 4,3% инфицируются половым путем даже в том случае, когда у партнера наличествует неопределяемая вирусная нагрузка в крови [30].

Имеются данные о возможной профилактике заражения женщины тенофовиром — противовирусным средством, нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, который in vivo превращается в аналог нуклеотида аденозина монофосфата, в последующем превращается в активный метаболит — тенофовира дифосфат, который ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, встраиваясь в молекулу вирусной ДНК и нарушая синтез цепочки ДНК. Принимают препарат за 12 и 36 ч до полового акта при выявлении вирусной нагрузки в крови и семенной жидкости у мужчины [31].

Существуют похожие рекомендации: применение одной таблетки тенофовира за 2 ч до полового акта с учетом его быстрого поглощения [32].

Другие исследователи [33] предложили использовать вагинальный эстриол гель за несколько дней до полового акта с целью сгущения шеечной слизи, чтобы потенциально уменьшить горизонтальную передачу вируса, хотя это было продемонстрировано только на обезьянах.

По имеющимся данным [29, 30, 32], около 60% ВИЧ-инфицированных женщин не могут иметь желанную беременность самостоятельно.

Одной из причин этого является мужской фактор бесплодия. Многие авторы [34] сходятся во мнении, что у серопозитивных мужчин увеличивается число аномальных и малоподвижных сперматозоидов.

Возможным вариантом беременности от ВИЧ-положительного мужчины является обработка эякулята через градиент центрифугирования, с последующим использованием эякулята в программе ВМИ. По данным литературы [35], есть сторонники и противники данной методики. Так, центры по контролю за заболеваниями в 2000 г. были против оплодотворения спермой от ВИЧ-инфицированных мужчин. В то же время более 4500 программ ВМИ были выполнены во всем мире без каких-либо зарегистрированных горизонтальных передач ВИЧ.

Данные другого исследования [29] говорят о том, что ВИЧ присутствует в сперме даже у мужчин с неопределяемой вирусной нагрузкой в плазме, но доказательств того, что заражение может произойти через сперму таких мужчин, нет.

Обычно для процедур ВРТ сперма обрабатывается путем градиентного центрифугирования. Но некоторые исследователи [30] считают такую обработку неэффективной, поскольку ВИЧ может быть прикреплен к самим сперматозоидам и из-за ВИЧ-ассоциированной провирусной ДНК может присутствовать в семенных клетках у мужчин с неопределяемой вирусной нагрузкой.

Другие же исследователи выступают за тестирование эякулята на содержание РНК ВИЧ и за обработку эякулята перед проведением ВРТ. Так, S. Kato и соавт. [35] была предложена новая методика полного удаления РНК ВИЧ-1 и провирусной ДНК из спермы методом «кромки».

Но все же большинство авторов [36, 37] сходятся во мнении, что риск заражения в таких программах выше эффективности, поэтому широкое применение ВМИ является необоснованным.

Наиболее частой причиной отсутствия спонтанной беременности со стороны серопозитивной женщины являются последствия воспалительных процессов органов малого таза, т. е. развитие трубно-перитонеального бесплодия (от 27 до 56%, по данным разных авторов). На втором месте — эндокринное бесплодие, связанное с нарушением созревания яйцеклетки, или комбинация этих двух факторов [38].

До 2012 г. самым актуальным методом лечения трубно-перитонеального бесплодия было оперативное лечение — лапароскопическая пластика маточных труб, иногда неоднократная. По данным литературы [5], эффективность этих методик не превышает 20%.

Частота эндокринного бесплодия, по разным данным [39], составляет от 15 до 31%. В этом случае проведение индукции овуляции является первым шагом в преодолении бесплодия. На начальном этапе лечения всегда используется непрямая индукция овуляции (клостилбегит, литразол). По имеющимся данным, у ВИЧ-инфицированных женщин выявлен больший процент кломифенрезистентности — 55% против 40% у женщин без ВИЧ.

Некоторые авторы объясняют снижение фертильности у ВИЧ-инфицированных женщин преждевременным снижением или истощением овариального резерва, особенно у женщин с низким уровнем CD4-лимфоцитов. Так, проведенное J. Ohl и соавт. [22] исследование с оценкой уровня ФСГ, ингибина В и эстрадиола в первую фазу менструального цикла продемонстрировало снижение овариального резерва у серопозитивных женщин. Известно, что ФСГ и ингибин В отражают гонадотропинзависимую активность доминантного фолликула и абсолютно нечувствительны к покоящимся антральным фолликулам. Поэтому некоторые авторы [39] не находят достоверных изменений в состоянии овариального резерва у ВИЧ-положительных женщин.

При сочетании трубного и эндокринного факторов бесплодия, а также при отсутствии маточных труб или неэффективности репродуктивных операций, показано проведение ВРТ.

По мнению некоторых авторов [40], ВИЧ-положительные женщины имеют неадекватно слабый ответ яичников на стимуляцию суперовуляции в программе ЭКО, особенно пациентки с низким уровнем СД4-лимфоцитов.

Критериями «плохого» ответа являются: отмена стимуляции из-за недостаточной реакции яичника, созревание менее 4 фолликулов в протоколе, пиковый уровень эстрадиола менее 1000 пг/мл перед трансвагинальной пункцией. На день переноса был получен только 1 эмбрион у 15,7% серопозитивных женщин, против 5,1% серонегативных пациенток. Это может свидетельствовать о снижении качества и количества ооцитов у ВИЧ-положительных женщин. Объяснение этого факта некоторые авторы [41] видят в прямом повреждении яичников и потере фолликулов после оперативного лечения либо после перенесенных половых инфекций. Так, у серопозитивных женщин с «бедным» ответом яичников значительно чаще наблюдалось повышение титра антител IgG к Chlamydia trachomatis, что указывает на возможное негативное влияние хламидиоза на функцию яичников.

Другие исследователи [42] не находят различий в ответе яичника ВИЧ-положительных пациенток на стимуляцию суперовуляции, но описывают более низкий процент эффективности программы ЭКО у данной категории женщин (11% на пункцию и 14% на перенос в сравнении с 20,8 и 32% у неинфицированных женщин).

Качество эмбрионов является главным предиктором успеха в программе ЭКО. В своем исследовании M. Melo и соавт. [43] показали отсутствие достоверных различий в количестве и качестве получаемых эмбрионов у серопозитивных и серонегативных пар. Но процент клинических беременностей, по данным исследования, достоверно ниже у серопозитивных женщин [44].

Хронический эндометрит — возможная причина нарушений имплантации у ВИЧ-инфицированных пациенток. Современные возможности его коррекции

Для обеспечения успешной имплантации и развития эмбриона необходима достаточная зрелость поверхностных желез слизистой оболочки матки с адекватной секреторной функцией и соответствующей структурой. Часто причиной неудач в программах ЭКО как раз и являются нарушения со стороны эндометрия.

Имплантация эмбриона — многоступенчатый процесс с вовлечением большого числа клеточных и гуморальных факторов с каскадом разнообразных межклеточных взаимодействий. Значимой является синхронность процесса созревания эндометрия и развития эмбриона, а также адекватность взаимодействия между ними.

Нарушения созревания эндометрия бывают связаны с различными причинами — дисгормональные состояния (недостаточность первой или второй фазы менструального цикла), гипоплазия матки (как врожденное гипогормональное состояние), нарушения кровоснабжения в области матки. Они могут быть врожденными (определенный тип кровотока) или приобретенными (после воспаления, травмы, искусственного аборта, при заболеваниях матки или соседних органов, травме эндометрия, как правило, в результате чрезмерно активного выскабливания) [45].

При этом нарушения трансформации эндометрия могут происходить в сторону как гипо-, так и гиперпластических процессов.

Гипоплазия эндометрия чаще всего развивается на фоне хронической ановуляции, поэтому на этапе подготовки к ЭКО необходима коррекция — циклическая заместительная гормональная терапия.

«Тонкий» эндометрий на фоне регулярных овуляторных циклов может быть признаком хронического воспалительного процесса полости матки. По данным литературы [46], хронический эндометрит встречается у 22—47% пациенток, планирующих ЭКО.

Гиперпластические процессы эндометрия можно разделить на три стадии: неполное отторжение эндометрия, гиперплазия эндометрия, полипы эндометрия. На первом этапе оценки эндометрия проводится ультразвуковая оценка, по которой уже можно выявить подозрение на гиперпластический процесс. Возникновение гиперплазии чаще всего связано с неполноценным гестагенным влиянием во второй фазе менструального цикла либо, как и в случае гипоплазии, является результатом хронического воспаления эндометрия — хронического эндометрита.

Хронический эндометрит — клинико-морфологический синдром, при котором в результате персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую биотрансформацию и рецептивность слизистой оболочки тела матки.

Выделяют три морфологических варианта хронического эндометрита:

— атрофический, при котором отмечается атрофия желез, фиброз стромы, инфильтрация ее лимфоидными элементами;

— кистозный, при котором фиброзная ткань сдавливает протоки желез, содержимое их сгущается и образуются кисты;

— гипертрофический, при котором слизистая оболочка в результате хронического воспаления подвергается гиперплазии.

Неполноценность секреторной трансформации эндометрия не только приводит к отсутствию адекватных условий для имплантации и развития эмбриона, но и непосредственно влияет на развитие иммунного конфликта между эмбрионом и материнским организмом [47].

Крайне важными для клинической практики представляются данные о роли вирусов в развитии и поддержании воспалительного процесса в эндометрии. В современных условиях эндометрит характеризуется рядом особенностей: изменением этиологической структуры с увеличением значимости вирусной и условно-патогенной флоры, ростом резистентности флоры к фармакотерапии, трансформацией клинической симптоматики в сторону стертых форм и атипичного течения, длительными сроками терапии и высокой ее стоимостью [48].

В литературе [49] описан ряд клинических ситуаций, когда в ткани эндометрия в качестве моноинфекции выявляли различные вирусы: простого герпеса, цитомегалии, ВИЧ и др.

Еще в прошлом веке M. Peuchmaur и соавт. [49] описали случай ВИЧ-ассоциированного эндометрита, при котором репликация ВИЧ в клетках моноцитарно-макрофагального ряда стромы эндометрия была доказана с помощью гибридизации in situ и иммуногистохимического исследования. При этом репликация ВИЧ в ткани эндометрия может играть важную роль в передаче вируса половым путем и трансплацентарной передаче инфекции, а также может являться причиной отсутствия полноценной имплантации эмбриона.

Ключевым в современной репродуктологии является понятие «рецептивность эндометрия», которая представляет собой комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия с четкими временны́ми и пространственными константами, определяющий способность эндометрия к имплантации. На фоне хронического эндометрита наблюдается ослабление экспрессии эстрогеновых и особенно прогестероновых рецепторов в эпителиальных и стромальных клетках эндометрия. Это снижает их чувствительность к стероидам, что проявляется неполноценностью циклических превращений эндометрия при удовлетворительном синтезе эстрогенов и прогестерона [51].

Таким образом, нормальная абсолютная концентрация эстрогенов и прогестерона в сыворотке крови пациенток с хроническим эндометритом не является критерием истинного благополучия в системе репродукции.

Эндометрий содержит большое число иммунокомпетентных клеток, при этом их фенотипический состав имеет большое значение для иммунного «диалога» между плодным яйцом и эндометрием, успешной имплантации и плацентации. Самой многочисленной популяцией среди лейкоцитов, представленных в эндометрии, являются большие гранулярные лимфоциты — CD56+ клетки. Популяция CD56+ клеток в совокупности с Т-лимфоцитами и макрофагами эндометрия — основные источники цитокинов, благодаря которым при беременности поддерживается доминирование Т-хелперов (Th) 2-го типа иммунного ответа над Th1. Изменение соотношения субпопуляций клеток и их активности может вызывать формирование каскада патологических реакций, приводящих к бесплодию или невынашиванию беременности. Среди паракринных медиаторов пролиферации эндометрия важным фактором считается эпидермальный фактор роста (EGF), который синтезируется в эндометрии на протяжении всего цикла, при этом его экспрессия наиболее выражена в железистом эпителии в фазу пролиферации. Трансформирующий фактор роста α является лигандом для EGF-рецепторов и также стимулирует пролиферацию клеток эндометрия [52].

У женщин репродуктивного возраста с верифицированным хроническим эндометритом выявляются нарушения менструального цикла (47%) и репродуктивной функции (67%), бесплодие (60—87%), неудачные попытки ЭКО (37%), невынашивание беременности (60,5—86,7%) [46, 53].

На первом этапе лечения необходимо элиминировать повреждающий агент или снизить его активность. С этой целью используют этиотропные препараты. Принимая во внимание, что почти в 70% наблюдений применение рутинных методов диагностики не позволяет выявить этиологический фактор, эмпирическая антимикробная терапия при хроническом эндометрите оправдана и приводит к уменьшению частоты клинических симптомов. При этом она должна обеспечивать элиминацию широкого спектра возможных патогенов, включая хламидии, гонококки, микоплазмы, грамотрицательные и грамположительные факультативно- и облигатно-анаэробные бактерии. Учитывая массовую инфицированность населения патогенными вирусами, препараты противовирусного действия также необходимо включать в комплексную терапию воспалительных заболеваний органов малого таза [50].

При хроническом эндометрите наиболее целесообразно применение иммунотропных препаратов, влияющих на макрофагальное звено иммунитета, так как фагоцитоз играет решающую роль в элиминации условно-патогенных микроорганизмов, которые являются постоянным компонентом воспаления; кроме того, активация фагоцитарных клеток вызывает естественную, легко обратимую активацию всех компонентов иммунной системы [54, 55].

Второй этап лечения хронического эндометрита должен быть направлен на восстановление морфофункционального потенциала ткани и устранение последствий вторичных повреждений: коррекция метаболических нарушений и последствий ишемии, восстановление гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия [56].

Контроль за эффективностью терапевтических мероприятий должен проводиться не ранее, чем через 3 мес после окончания лечения [54, 56]. Однако работ, посвященных оценке состояния эндометрия у бесплодных пациенток с ВИЧ-инфекцией, а также восстановлению репродуктивного потенциала эндометрия, практически нет.

Таким образом, результаты исследований, проведенных по репродуктивным проблемам ВИЧ-инфицированных пар, очень противоречивы. Внимание авторов в основном уделено проблемам патологии шейки матки, а также воспалительным заболеваниям органов малого таза, которые сопровождают развитие иммунодефицита. Но анализируя имеющиеся данные, можно отметить, что частота наступления спонтанной беременности у сероположительных женщин низкая, а процент неудач в программах ВРТ остается высоким. Поиску причин неудачных попыток ЭКО на сегодняшний день уделено мало внимания, необходимы дальнейшие исследования, а также разработка алгоритмов подготовки данной категории пациентов к ВРТ.

Конфликта интересов не существует.