Эндометриоз является хроническим заболеванием, поражающим 5—10% фертильных женщин. Заболевание характеризуется наличием эндометриоидной ткани (желез и стромы) вне полости матки, которая вызывает хроническую воспалительную реакцию, рубцевание ткани и спаечный процесс, нарушающие анатомию малого таза у женщины. Около 25—50% женщин с бесплодием болеют эндометриозом, а у 30—50% женщин с эндометриозом имеется бесплодие [1, 2]. В основном эндометриозом поражаются яичники и маточные трубы, но другие органы или структуры таза и брюшной полости также подвержены имплантации эндометриотических клеток. Наиболее распространенной формой заболевания является эндометриома яичника, на которую приходится от 17 до 44% случаев [3]. Она представляет собой одно из часто встречающихся доброкачественных поражений в гинекологии [4].

Эндометриомы — это кисты яичников, содержащие внематочную ткань эндометрия. Их влияние на фертильность и результаты вспомогательных репродуктивных технологий все еще до конца не изучены [5]. Механизмы, связывающие эндометриоз, в частности эндометриомы, и бесплодие, включают в себя искаженную анатомию малого таза, измененную функцию брюшины, эндокринную и овуляторную дисфункцию, нарушение имплантации, сниженное качество ооцитов и эмбрионов, а также аномальное уменьшение и нарушение проходимости маточных труб [6].

Нами проведен поиск источников литературы за 2015—2019 гг. в поисковых базах PubMed, MEDLINE, Google Scholar, The Cochrane Library. Использованы источники международных сообществ ESHRE, CNGOF, NICE. В обзор включены только клинические рекомендации, систематические обзоры и метаанализы на английском языке. Поиск осуществлен по следующим ключевым словам: endometrioma, ovarian reserve, AMH, endometriosis, surgery.

Эндометриома и овариальный резерв

Понятие овариального резерва в настоящее время определяется как количество и качество фолликулов, имеющихся в яичнике в любой момент времени. Предложен ряд методов исследования для оценки резерва яичников: эндокринологический, ультрасонографический, гистологический. Однако точность исследования овариального резерва для измерения качества и количества первичных фолликулов все еще неясна [7]. Уровни сывороточного фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в ранней фолликулярной фазе (т.е. на 2—4-й день менструального цикла) долгое время использовались клиницистами в качестве маркеров резерва яичника, хотя диагностическая значимость этого теста ограниченна. Антимюллеров гормон (АМГ) преимущественно продуцируется клетками гранулезы преантральных и ранних антральных фолликулов до тех пор, пока они не становятся чувствительными к гонадотропину. В настоящее время показатель содержания данного гормона приобрел большую популярность для прогнозирования овариального резерва. Ультрасонографические маркеры, такие как количество антральных фолликулов (КАФ), также введены в клиническую практику как маркеры резерва яичника. КАФ хорошо коррелирует с возрастным снижением резерва яичника [8]. Определение уровня овариального резерва с использованием эндокринологического маркера АМГ в клинической практике более удобно, так как ультрасонографические признаки могут быть измерены только во время определенной фазы менструального цикла [9].

Влияние эндометриомы на резерв яичников

Недавно были высказаны опасения относительно возможности того, что хирургическое иссечение эндометриомы может сократить овариальный резерв. Однако эндометриома яичника сама по себе снижает уровень АМГ, негативно влияя на здоровую ткань яичника [10]. Недавний метаанализ L. Muzii и соавт., оценивающий количество антральных фолликулов как маркер резерва яичника до и после хирургического удаления эндометриом, показал, что у пациенток с монолатеральными эндометриомами меньшее количество антральных фолликулов на участке с неоперированной кистой по сравнению с контралатеральным здоровым яичником [11]. Эти данные подтверждаются двумя другими исследованиями, которые проведены M. Kitajima и соавт. [12, 13]. В обоих исследованиях собраны биопсии для оценки плотности фолликулов и атрезии на расстоянии более 1 см от эндометриомы на макроскопически здоровой коре яичника. В первой публикации сообщается, что плотность фолликулов в яичнике, в котором расположена эндометриома, значительно ниже, чем в контралатеральном неповрежденном яичнике [12]. Во второй работе авторы пришли к заключению, что доля атретических фолликулов составляет 20,3% в яичниках с эндометриомами по сравнению с 6,3% в контралатеральных яичниках без эндометриом [13].

Множество факторов, которые потенциально токсичны для ткани яичника и растущих фолликулов, такие как активные формы кислорода, свободное железо, протеолитические ферменты, присутствуют в высоких концентрациях в жидкости эндометриомы. Указанные факторы могут проникать в ткани, окружающие кисту, вызывая фиброз, метаплазию гладких мышц и, как следствие, уменьшение специфической стромы коры и потерю фолликулов для дальнейшей реализации репродуктивной функции женщины [14].

Таким образом, наличие эндометриомы как таковой, независимо от ее хирургического удаления, связано с повреждением ткани яичника. Можно предположить, что маркеры резерва яичника, такие как АМГ, могут быть ниже у пациенток с эндометриомами, чем у пациенток с другими доброкачественными кистами или со здоровыми яичниками.

Авторы систематического обзора и метаанализа из Римского университета Sapienza сообщают о значительном снижении уровня АМГ даже в отсутствие хирургического вмешательства у пациенток с эндометриомами яичников по сравнению с уровнем АМГ у пациенток без эндометриомы, либо у пациенток с неэндометриоидными кистами яичников, либо у пациенток без патологии яичников [10]. Поскольку снижение уровня АМГ у пациенток с эндометриомами является значительным по сравнению с таковым у пациенток с другими кистами яичника, это уменьшение, по-видимому, не вызвано механическим растяжением окружающей ткани яичника из-за простого наличия кисты.

Более глубокое понимание влияния заболевания на качество ооцитов также становится основополагающим, поскольку методы сохранения фертильности имеют все большую популярность при консультировании и лечении пациенток с эндометриозом [15]. В контексте биологических работ качество ооцитов исследовано с помощью морфологической оценки и способности к in vitro maturation (IVM) без стимуляции гонадотропинами — визуализации веретена деления, или цитоплазматической ультраструктурной визуализации. Имеющиеся данные доказывают, что ооциты, извлеченные у женщин с эндометриозом, с большей вероятностью не справляются с IVM и демонстрируют измененную морфологию и более низкое содержание цитоплазматических митохондрий по сравнению с ооцитами женщин с бесплодием, вызванным другими причинами [16]. Следовательно, бесплодие пациенток с эндометриозом связано с ухудшением качества ооцитов, а не с нарушением рецептивности эндометрия.

Лечение эндометриомы яичника

«Золотым стандартом» в лечении эндометриом яичников является хирургическая тактика, а самый распространенный хирургический метод — лапароскопическая цистэктомия. Это связано со снижением рецидивов эндометриом и уменьшением болевых симптомов. Кроме того, по сравнению с дренированием эндометриомы иссечение эндометриомы может способствовать повышению частоты развития беременности в будущем [17]. Однако цистэктомия яичника может привести к снижению овариального резерва [18]. Это происходит из-за удаления в процессе лапароскопической цистэктомии здоровой ткани яичника, прилегающей к стенке кисты. Другой причиной является чрезмерная коагуляция яичника для достижения гемостаза [2, 18]. В результате повышается потребность в количестве гонадотропинов, необходимых для развития фолликула [6]. Как следствие, руководство Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (2014) предположило, что необходимость операции до вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) следует рассматривать только у женщин с эндометриомой более 3 см и только для уменьшения боли и улучшения доступа к фолликулам. Кроме того, врачи советуют сообщать женщинам, проходящим лечение, о возможных рисках снижения функции яичников после хирургического вмешательства [19]. Для сохранения овариального резерва предложены нехирургические варианты лечения эндометриомы, такие как аспирация кисты или склеротерапия. Помимо этого, не исключается возможность выжидательной тактики [19, 20].

Склеротерапия

Склеротерапия является перспективным методом снижения высокой частоты рецидивов, так как аспирационный метод связан с высоким риском рецидивов эндометримы из-за сохранения капсулы [20]. Метод заключается в инъекции склерозирующего агента в полость кисты, который либо может быть удален, либо сохраняется внутри кисты.

В систематическом обзоре A. Cohen и соавт. отмечено, что частота рецидивов эндометриомы после склеротерапии колебалась от 0 до 62,5% [21]. Метаанализ показал снижение частоты рецидивов у женщин, которых лечили с помощью склеротерапии с длительной промывкой этанолом (время инстилляции этанола >10 мин). Уменьшение боли зарегистрировано у 68—96% женщин независимо от продолжительности присутствия этанола в эндометриоидной кисте (промывание этанолом в сравнении с удержанием этанола in situ). Количество ооцитов, извлеченных в период проведения программы ЭКО, было бóльшим после склеротерапии эндометриомы по сравнению с лапароскопической цистэктомией, однако различий в показателях достижения беременности не отмечено. Механизм действия этаноловой склеротерапии заключается в сочетании цитотоксического повреждения, гипертонической дегидратации клеток, коагуляции и тромбоза в присутствии продуктов крови. Соответственно, длительное воздействие этанола на клетки эндометриомы (посредством длительного промывания или удержания in situ) может привести к полной инактивации этих клеток.

Согласно данным литературы, женщины с эндометриомой яичника по сравнению с женщинами без эндометриоза имеют меньшее количество антральных фолликулов по данным ультразвукового исследования, меньшую реакцию на гонадотропины и меньшее количество ооцитов, извлеченных во время процедур ЭКО [22]. Тем не менее цистэктомия яичников при эндометриоме может привести к уменьшению резерва яичника, особенно у женщин, оперированных по поводу двусторонней эндометриомы, и тех, кто подвергается повторным операциям [18]. Преимущество склеротерапии перед операцией по сохранению овариального резерва показано у женщин с первичной и повторной операцией на яичниках. Как количество антральных фолликулов, так и уровень АМГ в сыворотке крови повышались после процедуры [23].

Авторы пришли к выводу, что лечение эндометриомы яичника с помощью склеротерапии является многообещающей альтернативой хирургии. Идеальную концентрацию и объем этанола для склеротерапии эндометриомы еще предстоит определить. Не полностью доказана положительная роль проведения склеротерапии в отношении улучшения исхода ЭКО. Поэтому лечение показано прежде всего женщинам с симптомным течением эндометриомы, особенно тем, которые планируют беременность, поскольку хирургическая резекция может привести к дополнительному повреждению яичников без улучшения результатов лечения бесплодия. Склеротерапия подойдет также женщинам с низким резервом яичников [21].

Цистэктомия и овариальный резерв

Цистэктомия яичников у женщин репродуктивного возраста приводит к значительному подавлению циркулирующего АМГ как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Эффект более выражен после двустороннего удаления по сравнению с односторонним удалением эндометриомы в ранние (от 1 нед до 1 мес), промежуточные (от 6 нед до 6 мес) и поздние (9—12 мес) сроки после операции [24].

В систематическом обзоре и метаанализе отмечено, что максимальное послеоперационное снижение АМГ составило 39,5% и 57,0% у женщин с односторонней и двусторонней цистэктомией эндометриомы соответственно, что значительно превышает любое естественное снижение уровня АМГ [24]. Для женщин в третьем десятилетии жизни естественное снижение АМГ составляет приблизительно 5% в год [25], поэтому величина воздействия хирургического вмешательства значительно превышает естественное снижение: эквивалент 5—10 лет.

Цистэктомия эндометриомы, особенно двусторонняя, приводит к значительному уменьшению резерва яичника и может не иметь очевидных репродуктивных преимуществ. Поэтому, пока не доказано обратное, следует рекомендовать в качестве первой линии консервативное лечение — вплоть до реализации репродуктивных стремлений пациентки. В этих случаях необходимо поощрять женщин к раннему родительству. Операция может быть отложена до завершения планирования семьи [24].

Другие факторы, влияющие на послеоперациооный резерв яичников

Пагубные последствия для резерва яичника может вызвать не только хирургическое иссечение эндометриомы, но и термическое повреждение нормальных фолликулов во время контроля кровотечения [9]. Биполярная электрокоагуляция является традиционным гемостатическим методом при выполнении лапароскопической цистэктомии, поскольку это просто, быстро и не требует передовых хирургических навыков. Тем не менее биполярная электрокоагуляция может привести к локальному термическому повреждению, ставящему под угрозу овариальный резерв. Поскольку поддержание здоровой и функционирующей ткани яичника является приоритетным при проведении оофоропластики, важно оценить, какая гемостатическая техника менее агрессивна по отношению к овариальному резерву.

Результаты систематического обзора и метаанализа показывают, что шов превосходит биполярную электрокоагуляцию при учете резерва яичника после лапароскопической цистэктомии [9]. Более того, это превосходство, по-видимому, сохраняется при длительном наблюдении. Применение гемостатических герметиков продемонстрировало лучшую сохранность фолликулов яичника, чем биполярная электрокоагуляция, через 3 мес после операции. Отсутствуют исследования, оценивающие отдаленные результаты у пациенток этой группы. Использование ультразвуковой энергии, согласно исследованию, вызывает аналогичное биполярной коагуляции повреждение яичника. Основываясь на результатах систематического обзора, авторы рекомендуют использовать шовный материал для достижения гемостаза при выполнении лапароскопической цистэктомии.

B. Ata и соавт. продемонстрировали в систематическом обзоре и метаанализе, что биполярная электрокоагуляция оказывает большее негативное влияние на резерв яичника, чем альтернативные методы гемостаза: уровень сывороточного АМГ через 3 мес после операции при альтернативных методах гемостаза в среднем снизился на 6,95% меньше, чем при биполярной электрокоагуляции [26]. Результаты еще одного систематического обзора также указывают на снижение резерва яичника, вызванное использованием биполярного гемостаза при выполнении лапароскопической цистэктомии яичника [3]. Следовательно, альтернативные методы гемостаза, такие как лапароскопическое ушивание и/или гемостатический матрикс, должны использоваться для сохранения резерва яичника, особенно у бесплодных женщин с эндометриозом, которые имеют репродуктивные цели. Использование биполярной электрокоагуляции должно быть сведено к минимуму; этот метод следует использовать только в отсутствие эффекта от альтернативных методов гемостаза.

Цистэктомия, выжидательная тактика и ЭКО

Исходя из перечисленных данных о негативном влиянии эндометриомы на овариальный резерв, можно констатировать, что актуальность вопроса о выборе тактики лечения женщин с эндометриомой яичника и бесплодием неоспорима. Известно о спорах относительно лечения эндометриом и неопределенности в отношении бесплодия, особенно у женщин, которые получают лечение бесплодия методами ВРТ.

K. Elter и E. Oral предположили, что основными показаниями к удалению эндометриомы со средним диаметром более 3 см до ВРТ могут быть выраженный болевой синдром или необходимость улучшения доступа к яичникам [27]. J. Garcia-Velasco и E. Somigliana предложили показания к хирургическому вмешательству, которые могут быть полезны для вспомогательной репродукции [28]. Предложенные ими показания к резекции эндометриомы до выполнения ВРТ следующие:

— быстрый рост;

— подозрительные признаки, отмеченные при ультразвуковом исследовании;

— боль;

— вероятность разрыва кисты во время беременности;

— отсутствие доступа к фолликулам в нормальной ткани яичника.

Крайне важно при выполнении резекции эндометриомы минимизировать любые нарушения кровоснабжения яичников и сохранить нормальную ткань яичника.

Однако существуют аргументы против предварительного лечения эндометриомы. L. Benaglia и соавт. сообщили о снижении на 53% ответа на гонадотропины в оперированных яичниках независимо от размера кисты и об отсутствии развития фолликулов в 13% случаев после удаления односторонних эндометриом [29]. S. Hong и соавт. отметили, что результаты цикла ЭКО, включая беременность и коэффициент рождаемости, существенно не различались у женщин с уменьшенным резервом яичников после хирургического вмешательства и без хирургического вмешательства [30]. Авторы предположили, что бесплодие, связанное с эндометриозом, объясняется уменьшением резерва яичника, а не снижением восприимчивости эндометрия, ухудшением качества ооцитов и эмбрионов.

Цель систематического обзора и метаанализа M. Nickkho-Amiry и соавт. заключалась в оценке влияния хирургического лечения эндометриомы на результат вспомогательной репродукции. Главный вывод, сделанный авторами, состоит в том, что отсутствовали значительные различия в показателях наступления беременности за цикл, клинической беременности и живорождений у женщин, перенесших операцию по поводу эндометриомы, и у тех, у кого такой операции не было. Авторы считают, что эндометриомы не следует резецировать для улучшения исхода ВРТ, многие данные свидетельствуют о пагубном влиянии этой операции на резерв яичников и ответную реакцию на гонадотропины. Показания к хирургическому вмешательству должны быть ограничены подозрительными признаками, быстрым ростом, прогрессирующими симптомами и неспособностью аспирировать фолликулы из-за размера поражения. Взвешенный хирургический подход имеет решающее значение во избежание повреждения здоровой ткани яичника и кровоснабжения [2].

Предполагается, что предварительное хирургическое лечение эндометриомы полезно в определенных обстоятельствах: в случае невозможности доступа к фолликулам во время пункции яичника при ВРТ, в случае обеспокоенности, что ооциты могут подвергнуться повреждающему воздействию жидкости эндометриомы, в случае, если есть основания считать, что резекция эндометриомы улучшит исход ВРТ.

Выводы

На основании полученных данных мы сделали вывод: тактика ведения пациенток с целью лечения или преодоления бесплодия должна основываться на индивидуальных особенностях, таких как размер кисты, доступ к фолликулам, овариальный резерв, возраст, предыдущие операции на придатках и симптомы. Клиницистам рекомендовано сообщать пациенткам о всех возможных рисках, связанных со снижением овариального резерва. Вспомогательные репродуктивные технологии могут быть лучшим методом лечения бесплодия, связанного с эндометриомой яичника, по сравнению с цистэктомией. Однако необходимы дальнейшие исследования для получения более убедительной доказательной базы о лечении бесплодия при эндометриомах яичника.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.