Эндометриоз — гормонозависимое заболевание, характеризующееся повышением образования эстрогенов на локальном уровне и резистентностью к эффектам прогестерона. Эндометриоз представляет собой не только медицинскую, но и социальную и экономическую проблему, поскольку является хроническим заболеванием и нередко сопровождается сопутствующей патологией. Годовые затраты на лечение этого заболевания в разных странах сопоставимы с затратами на лечение таких хронических заболеваний, как сахарный диабет и ревматоидный артрит. Эндометриозом болеют от 10 до 15% женщин репродуктивного возраста и 35—50% женщин с тазовой болью и/или бесплодием. Пик этого заболевания приходится на период от 25 до 45 лет. Тем не менее есть случаи, когда эндометриоз можно обнаружить до менархе и после менопаузы [1]. Заболеваемость эндометриозом растет во всем мире, и Россия не является исключением.

Симптомы эндометриоза включают постепенно нарастающую острую предменструальную боль, тазовую боль, боль в крестцовом отделе позвоночника, дисменорею, болезненную овуляцию, боль во время полового акта, при дефекации, при мочеиспускании, обильные нерегулярные менструации, кровь в стуле, диарею или запор, бесплодие и хроническую усталость. Встречаются нехарактерные сопутствующие симптомы, такие как субфебрильная температура, тошнота, головокружение и головная боль, симптомы депрессии, тревоги, гипогликемии, ректальные кровотечения, гематурия во время менструации [2]. В последних клинических рекомендациях Европейского общества по репродуктологии и эмбриологии (ESHRE), опубликованных в 2022 г., эксперты рекомендуют рассматривать диагноз эндометриоза у женщин со следующими циклическими и нециклическими симптомами: дисменорея, глубокая диспареуния, дизурия, дисхезия, болезненное ректальное кровотечение или гематурия, боль в плечах, катамениальный пневмоторакс, кашель, совпадающий с менструацией/кровохарканье/боль в груди, циклический отек и боль в послеоперационном рубце, утомляемость и бесплодие [3]. Но кроме этого у пациенток с эндометриозом могут наблюдаться повышенная восприимчивость к инфекциям, аллергия на цветение трав, аллергический ринит и повышенная чувствительность к пищевым продуктам [4]. Больные эндометриозом часто страдают мигренью, что значительно ухудшает качество их жизни. D.R. Nyholt и соавт. в исследовании с участием 931 женщины показали повышенный риск возникновения мигрени у пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой (ОР: 1,57; 95% ДИ: 1,12—2,21; p=0,009) [5]. Эти симптомы общей реакции организма на патологический процесс свидетельствуют о том, что результатом локальных воспалительных нарушений при эндометриозе может стать системный хронический воспалительный «ответ», который, в свою очередь, способен привести к серьезным нарушениям в других органах и системах организма женщины. И об этом накапливается все больше данных [6]. Различные воспалительные факторы, такие как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли α (ФНО-α) и др. обнаружены в большом количестве не только в перитонеальной жидкости, но и в периферическом кровотоке у женщин с эндометриозом [7—9]. Выявлено также увеличение концентрации маркеров окислительного стресса и, наоборот, снижение антиоксидантной активности в тех же средах при этом заболевании [10, 11].

Боль при эндометриозе и центральная сенситизация

Известно, что боль относится к одному из проявлений воспаления. И она намного сильнее и продолжительнее, если воспалением поражены нервные волокна. Во многих исследованиях подтверждена взаимосвязь между болью и нейровоспалением, в связи с чем их называют «злыми близнецами» (evil twins). За последние годы проведено много исследований для понимания механизмов, вызывающих боль при эндометриоидном поражении тканей [12]. Большая часть этих усилий сосредоточена на изучении протяженности и типа присутствующих нервных волокон при эндометриоидных поражениях по сравнению с окружающими тканями. Известно, что в эктопических эндометриоидных имплантах (ЭИ) формируются симпатические, парасимпатические и чувствительные нервные волокна. Однако наблюдается дисбаланс распределения чувствительных и симпатических нервных волокон, например, в перитонеальных ЭИ, в пользу чувствительных нервных волокон: 4:1 по сравнению с 1:5 в брюшине больных без ЭИ [13]. Аналогичные результаты также получены в ЭИ в стенке кишечника [14], т.е. у больных эндометриозом в очагах поражения изначально чувствительных нервных волокон значительно больше, чем у здоровых женщин в непораженной ткани. При возникновении ЭИ в брюшине наблюдается иммунный ответ, так как повышенная продукция цитокинов, хемокинов, факторов роста и иммунных клеток также способствует усилению воспалительной реакции. Из этих медиаторов воспаления простагландин E2, ФНО-α и ИЛ тоже способны стимулировать чувствительные нервные окончания и активируют петлю положительной обратной связи, дополнительно увеличивая выработку провоспалительных модуляторов. Одним из ключевых звеньев этого процесса является повышение экспрессии фактора роста нервов, который является не только медиатором боли, но и усиливает «нейрональный спрутинг», а значит повышает число поступающих в центральную нервную систему болевых импульсов [15]. Это означает, что активация сенсорных нейронов приводит к воспалительной реакции, называемой «нейрогенное воспаление». Это явление очень хорошо изучено при других хронических болевых состояниях, таких как ревматоидный артрит и синдром раздраженного кишечника. Экспрессия болевых рецепторов повышена в нервных волокнах у пациенток с эндометриозом, и усиленная стимуляция и активация периферических нервных окончаний в брюшине инициируют и поддерживают хроническую тазовую боль [12].

Долго длящаяся боль приводит к феномену центральной сенситизации. Происходит это следующим образом. Для восприятия боли биохимический сигнал (1-я стадия) преобразуется в нервный сигнал (2-я стадия), происходит сенсибилизация сенсорных нервных волокон через активацию ноцицепторов. На уровне спинного мозга этот сигнал модулируется (3-я стадия) и передается (ослабляется/усиливается) в мозг, где происходит восприятие боли (4-я стадия). Стадии 1-я и 2-я называются периферической сенсибилизацией, а 3-я и 4-я — центральной сенситизацией. Если тяжелую тазовую боль, связанную с эндометриозом, не лечить, она будет повторяться ежемесячно. Изначально боль воспринимается циклически (гормонозависимая боль), отражая классическую ноцицептивную воспалительную боль. Как известно, боль называют «сторожевым псом», предупреждающим организм о неблагополучии. Если эта боль повторяется, например, ежемесячно, организм классифицирует состояние как угрожающее и подает более выраженные сигналы. В этот момент модуляция на уровне позвоночника не регулирует болевой сигнал, а, наоборот, усиливает его (гормононезависимая боль). Повышение болевой чувствительности в центрах головного мозга, регулирующих восприятие боли, является ключевым фактором генерации хронической боли. Это объясняет возникновение боли у пациентов даже при практическом отсутствии патологических очагов и вне периода менструации, а также сохраняющуюся боль даже после оперативного лечения эндометриоза с максимальным удалением очагов. При этом H. Grundström и соавт. в своем исследовании выявили статистически значимо более низкие пороги боли у женщин с персистирующей хронической тазовой болью (ХТБ) по сравнению с женщинами контрольной группы [16]. При наличии боли не обнаружены различия в порогах боли у женщин с гистологическим подтверждением эндометриоза и у женщин без гистологической верификации диагноза. Продолжительность тазовой боли статистически значимо положительно коррелировала со снижением порога боли, т.е. чем дольше длились болевые ощущения, тем выше была сенситизация (чувствительность к боли). Следует начинать лечение боли у женщин с эндометриозом как можно раньше, чтобы предотвратить неблагоприятные последствия формирования синдрома ХТБ. При длительном течении заболевания хирургическое и медикаментозное лечение могут оказаться неэффективными для купирования боли, или симптомы быстро рецидивируют даже без возобновления роста очагов заболевания вследствие нарушений центральных механизмов регуляции боли.

Эндометриоз и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний

Хроническое системное воспаление, повышение окислительного стресса и атерогенный профиль липидов (а для женщин с эндометриозом характерны более высокие уровни в сыворотке липопротеинов низкой плотности, но более низкие уровни липопротеинов высокой плотности [17]) играют ключевые роли в развитии эндотелиальной дисфункции и атерогенеза, что может способствовать повышению риска возникновения ишемической болезни сердца. Это показало одно из эпидемиологических исследований — Исследование здоровья медсестер II (Nurses’ Health Study II), в котором наряду с другими проблемами изучалось повышение риска развития инфаркта миокарда, стенокардии и необходимости в хирургическом лечении заболеваний коронарных артерий у женщин с эндометриозом [18]. В исследовании участвовали 116 430 женщин, к концу 20-летнего периода наблюдения хирургически подтвержденный эндометриоз выявлен у 11 903 участниц. По сравнению с женщинами без эндометриоза у пациенток с лапароскопически подтвержденным эндометриозом отмечен повышенный риск развития инфаркта миокарда (относительный риск (ОР) 1,52; 95% ДИ, 1,17—1,98), случаев ангиографически подтвержденной стенокардии (ОР 1,91; 1,59—2,29), числа операций аортокоронарного шунтирования/процедур коронарной ангиопластики/стентирования (ОР 1,35; 95% ДИ 1,08—1,69). Можно предположить, что повышение риска развития ишемической болезни сердца у женщин с эндометриозом могло быть частично связано не с самим заболеванием, а с увеличением частоты хирургического лечения (гистерэктомия/овариоэктомия) и последующим возникновением ранней хирургической менопаузы. В рекомендациях ESHRE сказано, что женщины с эндометриозом, перенесшие раннюю двустороннюю сальпингоофорэктомию в рамках лечения, имеют повышенный риск развития снижения плотности костной ткани, деменции и сердечно-сосудистых заболеваний. Важно, что женщины с эндометриозом имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний независимо от того, была ли у них ранняя хирургическая менопауза [3]. Однако авторы подсчитали, что только в 42% случаев повышение риска развития ишемической болезни сердца можно связать с проведением этих операций. Повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с эндометриозом подтвержден в недавно опубликованном масштабном популяционном исследовании в Великобритании [19]. В исследование включены 279 759 женщин в возрасте от 16 до 50 лет, из которых у 20,1% женщин имелся хирургически подтвержденный эндометриоз, остальные 79,9% участниц без эндометриоза составили контрольную группу и соответствовали по возрасту, величине индекса массы тела и состоянию здоровья в целом пациенткам с эндометриозом. Подсчитан скорректированный показатель отношения рисков (скорр. ОР) для сердечно-сосудистых исходов с учетом возможного наличия мигрени, синдрома поликистозных яичников и заболеваний соединительной ткани, которые могли повлиять на полученные результаты, у женщин с эндометриозом по сравнению с контрольной группой. Продолжительность наблюдения составила примерно 20 лет. При анализе результатов выявлено, что эндометриоз связан с повышением риска развития ишемической болезни сердца на 40% по сравнению с женщинами без этого заболевания. Риск развития цереброваскулярных заболеваний, аритмии и гипертензии также повышен. Авторы исследования пришли к заключению, что эндометриоз сам по себе связан с повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых исходов. Таким образом, женщины с эндометриозом должны быть информированы о том, что у них может быть повышен риск развития заболеваний сердца, причем в молодом возрасте, по сравнению с женщинами без эндометриоза. Будущие исследования должны помочь прояснить следующий вопрос: будут ли раннее лечение эндометриоза и применение основных стратегий профилактики сердечно-сосудистых заболеваний эффективными для снижения риска их развития у молодых женщин с эндометриозом.

Эндометриоз и аутоиммунные заболевания

Согласно современным данным, эндометриоз представляется как хроническое воспалительное заболевание, ассоциированное с иммунными нарушениями [1]. Поэтому можно предположить, что эндометриоз способен повысить риск возникновения не только сердечно-сосудистых заболеваний, но и некоторых аутоиммунных заболеваний. Опубликованные в 2019 г. результаты систематического обзора и метаанализа литературных данных показали корреляцию между эндометриозом и аутоиммунными болезнями [20]. В целом в обзор включены 26 популяционных исследований, случай—контроль и когортных исследований, в которых оценивалась взаимосвязь между эндометриозом и аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, целиакия, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника и болезнь Аддисона. К сожалению, качество доказательств низкое из-за высокого риска систематической ошибки оценки при выборе дизайна и статистических методов. Только 5 из 26 исследований предъявили высококачественные доказательства в поддержку корреляции эндометриоза с системной красной волчанкой, синдромом Шегрена, ревматоидным артритом, целиакией, рассеянным склерозом и воспалительными заболеваниями кишечника. Это очень важно, и врачи должны знать об их потенциальном сосуществовании при диагностировании любого из них.

Позже было проведено исследование, авторы которого поставили своей целью изучение возможной коморбидности различных иммуноопосредованных состояний с эндометриозом в популяции более молодых женщин [21]. Данные пациенток с диагностированным эндометриозом сравнивали с таковыми подобранных по возрасту женщин контрольной группы без эндометриоза. В исследовании Women’s Health Study: From Adolescence to Adulthood приняли участие 1203 женщины, из них 551 пациентка с хирургически диагностированным эндометриозом (средний возраст 19 лет) и 652 участницы контрольной группы без эндометриоза (средний возраст 24 года). Подсчитаны показатель отношения шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) для оценки взаимосвязи между аутоиммунными/воспалительными, аллергическими и эндокринными расстройствами, а также хронической болью/усталостью и эндометриозом с поправкой на возможные искажающие результаты факторы. Согласно полученным результатам, у пациенток с аутоиммунными и/или воспалительными нарушениями возрастала вероятность сопутствующего эндометриоза (ОШ 1,87; 95% ДИ 0,92—3,80) как и у пациенток с аллергией (ОШ 1,76; 95% ДИ 1,32—2,36), с астмой (ОШ 1,35; 95% ДИ 0,97—1,88), с синдромом хронической усталости и/или фибромиалгией (ОШ 5,81; 95% ДИ 1,89—17,9) или с мононуклеозом в анамнезе (ОШ 1,75; 95% ДИ 1,14—2,68). В целом авторы обнаружили положительную направленность взаимосвязи между числом иммуноопосредованных заболеваний и вероятностью их сочетания с эндометриозом (p=0,0002).

Авторы исследования считают, что обнаруженная взаимосвязь между эндометриозом и рядом аутоиммунных нарушений может объясняться недостаточностью механизмов клеточного иммунитета и многофакторной генетической предрасположенностью отдельных женщин к развитию как эндометриоза, так и различных аутоиммунных нарушений. Необходимо проведение исследования с высоким уровнем доказательности, а также генетических и биологических исследований, чтобы глубже понять, является ли эндометриоз фактором риска или следствием аутоиммунных заболеваний. Такое понимание может помочь разработке новых или перепрофилированию уже существующих иммуномодулирующих методов лечения для эндометриоза в дополнение к текущей медикаментозной терапии [21].

Эндометриоз и качество жизни

Во многих исследованиях показано, что повышенная утомляемость — один из наиболее частых и тяжелых симптомов, связанный с дистрессом при эндометриозе. Частота повышенной усталости значительно выше у пациенток с эндометриозом по сравнению с общей женской популяцией и, наоборот, женщины с синдромом хронической усталости чаще сообщают об эндометриозе в анамнезе. Хроническая усталость упоминается многими пациентками как один из самых изнурительных симптомов эндометриоза, однако ее нельзя отнести к общеизвестному и широко обсуждаемому в литературе проявлению этого заболевания.

Многоцентровое исследование случай—контроль проведено в государственных лечебных учреждениях и частных клиниках Швейцарии, Германии и Австрии между 2010 и 2016 гг. и включало 1120 женщин, из которых 560 пациенток с диагнозом «эндометриоз», установленным хирургическим путем и подтвержденным гистологически, а также женщин контрольной группы, сходных по возрасту (±3 года) и этнической принадлежности [22]. Результаты исследования показали, что повышенную утомляемость чаще испытывали женщины с установленным диагнозом эндометриоза (50,7% по сравнению с 22,4% у женщин контрольной группы, p<0,001). Снижение работоспособности при эндометриозе коррелировало с бессонницей (ОШ 7,31, ДИ: 4,62—11,56, p<0,001), депрессией (ОШ 4,45, ДИ 2,76—7,19, p<0,001), болью (ОШ 2,22, ДИ 1,52—3,23, p<0,001) и стрессом на работе (ОШ 1,45, ДИ 1,02—2,07, p=0,037). Не выявлена корреляция проявлений усталости с возрастом и временем с момента установления диагноза. Интересно, что в отличие от ряда других работ, авторы не выявили корреляцию между признаками усталости и стадией заболевания [22]. Поскольку повышенную утомляемость ощущают многие женщины с эндометриозом, врачи должны учитывать наличие этого симптома при ведении пациенток и выборе лечения. В дополнение к лечению эндометриоза как такового (купированию боли) было бы полезно уменьшить влияние бессонницы, депрессии и профессионального стресса, что также способствовало бы снижению проявлений усталости.

Полагают, что повышенная утомляемость связана с характерными для эндометриоза воспалением и активацией иммунной системы. Усталость — частый симптом, сопровождающий различные воспалительные заболевания; выявлена положительная корреляция между воспалительными цитокинами и усталостью, что позволяет предположить участие нарушений иммунной системы в патофизиологии этих симптомов [22].

Эндометриоз негативно влияет на сексуальную жизнь. По данным датского исследования (2020), диспареуния, дисменорея, снижение связанного со здоровьем качества жизни и статус безработного связаны с ухудшением сексуальной жизни у женщин с эндометриозом. Выявление независимых факторов, влияющих на качество сексуальной жизни, может помочь врачам лучше решать комплекс проблем при консультировании женщин с эндометриозом [23].

Из числа участниц проспективного длительного когортного исследования, проводившегося с 2013 по 2018 г. в 7 специализированных центрах страны, отобраны 192 пациентки (средний возраст 36 лет) с недавно диагностированным эндометриозом. Все участницы заполнили общепринятый опросник — Endometriosis health profile-30 questionnaire (EHP-30), широко применяющийся для оценки HRQoL (состояния здоровья). Особое внимание уделено ответам на вопросы подшкалы EHP-30, характеризующей качество сексуальной функции для подсчета показателя SQoL (качества сексуальной жизни).

Согласно результатам исследования, связанные с эндометриозом болевые симптомы, такие как дисменорея, диспареуния и дисхезия, встречались у большинства пациенток (98,7; 71,7 и 81,3% соответственно), дизурия наблюдалась реже (39,6%). Достаточно часто участницы отмечали боли в животе, не связанные с менструальным циклом. Показатель SQoL в изучаемой группе женщин в среднем составил 47,5±29,6, что указывало на его умеренное снижение. Наихудший показатель SQoL независимо коррелировал с диспареунией (p<0,001), низким HRQoL (p=0,001), тяжелой дисменореей (p=0,017). По мнению авторов, гипотетическим объяснением положительной корреляции между SQoL и HRQoL является тяжелая дисменорея, крайне негативно воздействующая на все аспекты жизни женщины.

Как известно, вынужденное отсутствие на работе и снижение производительности труда характерно для женщин с эндометриозом, обусловливающим болевые/менструальные симптомы. Теоретически женщины, неспособные работать из-за выраженных клинических проявлений заболевания, чаще имеют тяжелое течение заболевания по сравнению с женщинами, которые в состоянии работать. В целом ухудшение состояния здоровья может распространиться на интимные отношения и привести к снижению показателя SQoL, что и продемонстрировано в данном исследовании.

К сожалению, пациентки с эндометриозом намного больше подвержены психоэмоциональным расстройствам по сравнению с женщинами без эндометриоза. Это подтвердило ретроспективное когортное исследование, которое проводилось с начала мая 2000 г. по конец марта 2019 г. и включало попарно подобранных пациенток из крупной базы данных (Optum’s Clinformatics Data Mart Database) [24]. Для каждой пациентки в возрасте 18—50 лет (n=72 677) с эндометриозом согласно диагностическим кодам Международной классификации болезней (МКБ) 9-го или 10-го пересмотра подобрана участница того же возраста без эндометриоза с учетом календарного времени в соотношении 1:2 (n=147 251), средний период наблюдения составил 529 дней (вероятное отклонение от 195 до 1164 дней). Пациентки с депрессией, тревожными расстройствами, с суицидальными попытками в анамнезе или принимающие в настоящее время антидепрессанты или транквилизаторы не включены в исследование. Результаты исследования показали, что уровень тревоги, депрессии и применения насилия против себя на 1 000 женщин-лет для пациенток с эндометриозом составил 57,1; 47,7 и 0,9 соответственно. Скорректированный показатель отношения рисков (ОР) и 95% ДИ у женщин с эндометриозом для тревоги составил 1,38 (1,34; 1,42), для депрессии — 1,48 (1,44; 1,53) и для направленного против себя насилия — 2,03 (1,60; 2,58) по сравнению с женщинами без эндометриоза. Корреляция эндометриоза с депрессией была выше у женщин моложе 35 лет (p для гетерогенности<0,01). Главным фактором риска развития депрессии, тревоги или направленного против себя насилия у женщин с эндометриозом являлась обусловленная эндометриозом боль, особенно в сочетании с другими хроническими болевыми синдромами.

Эндометриоз и риск малигнизации

В клинических рекомендациях ESHRE 2022 г. [3] впервые появился раздел о риске развития онкологических заболеваний у больных с эндометриозом. Эндометриоз, будучи доброкачественным заболеванием, имеет схожие черты с раком, такие как устойчивость к апоптозу, развитие локальных и отдаленных очагов, инвазия в другие ткани и хроническая воспалительная среда. Возможная связь между эндометриозом и раком вызывает беспокойство у многих врачей и пациентов. Однако доказательства этой связи и ее воплощение в клинической практике с позиции информирования пациентов и раннего выявления рака остаются неясными. Кроме того, в недавних публикациях предполагалось наличие соматических раковых мутаций в очагах эндометриоза, которые могут быть связаны с развитием и прогрессированием рака яичников.

Основываясь на систематическом обзоре и метаанализе 49 когортных исследований или исследований случай—контроль [25], можно заключить, что эндометриоз связан с очень небольшим и статистически незначимым повышенным риском развития рака в целом (суммарный относительный риск (СОР) 1,07; 95% ДИ от 0,98 до 1,16). В частности, диагноз эндометриоза связан с более высоким риском развития рака яичников (общий коэффициент риска (ОКР) 1,93), особенно светлоклеточного (ОКР 3,44) и эндометриоидного гистотипов (ОКР 2,33), рака молочной железы (ОКР 1,04) и рака щитовидной железы (ОКР 1,39). В обзоре сообщалось об отсутствии повышенного риска развития колоректального рака (общий коэффициент риска 1,00) и более низком риске развития рака шейки матки (ОКР 0,68) у женщин с эндометриозом. Этот более низкий риск возникновения рака шейки матки (–32%) можно объяснить более высоким уровнем выявления предраковых заболеваний в связи с частой посещаемостью гинеколога и более ранним выявлением рака шейки матки у женщин с эндометриозом. В метаанализе подчеркивается несколько сложных методологических вопросов, которые необходимо учитывать при интерпретации результатов. Ассоциации с другими типами рака либо показывают высокий уровень разброса (рак эндометрия, меланома кожи), либо слишком мало документированы, чтобы сделать обоснованные выводы [25].

Очень немногие исследователи предоставили оценки по подтипам эндометриоза. Метаанализ [25] показал более высокий риск развития рака яичников, связанного с эндометриомой (ОКР 5,41), хотя этот результат следует интерпретировать с осторожностью, учитывая возможную методологическую ошибку. Только в одном исследовании представлены оценки подтипа эндометриоза для связи с раком яичников: эндометриома и поверхностный перитонеальный эндометриоз связаны с более высоким риском возникновения светлоклеточных и эндометроидных опухолей (и серозных опухолей для эндометриомы), но глубокий эндометриоз не связан с риском развития рака яичников [26]. Некоторые авторы описывали атипичный эндометриоз в хронологической связи с раком яичников [27, 28]. Прямое прогрессирование продемонстрировано лишь в редких случаях, однако новые данные свидетельствуют о генетической связи между эндометриозом и раком яичников. В нескольких генетических исследованиях показано, что при эндометриоидных поражениях имеются мутации или изменения в генах, непосредственно связанных с новообразованиями, в частности, PTEN, TP53, KRAS, ARID1А и ARID1В [28—32]. Тем не менее совсем недавно выявлено наличие мутаций, вызывающих рак, в различных тканях у пациентов без рака [3]. Помимо эндометриомы, соматические мутации в генах, ассоциированные с раком, наблюдались у 25—30% пациенток с глубоким эндометриозом — подтипом, который редко подвергается злокачественной трансформации, примерно у 28% пациенток с эндометриозом — рубца и более чем в 50% образцов — нормального эндометрия. На основании ограниченного объема литературы и противоречивых данных мало доказательств того, что соматические мутации у пациенток с глубоким эндометриозом могут быть предикторами развития и/или прогрессирования рака яичников.

Связь между возрастом пациентки и моментом установления диагноза онкологического заболевания на данный момент изучена в очень небольшом количестве исследований. В одном проспективном когортном исследовании в Японии выявлено, что связь между эндометриозом и риском развития рака яичников линейно увеличивается с возрастом при диагностике эндометриомы [33], но связь оказалась менее четкой в большом ретроспективном датском исследовании, показывающем более сильную связь для возрастных категорий 30—39 и 50 лет и старше [34]. В последнем исследовании сообщалось об аналогичной связи между возрастом при диагностике эндометриоза и риском развития рака эндометрия. В двух исследованиях показано, что связь между эндометриозом и раком молочной железы сильнее выражена у женщин в возрасте не младше 50 лет на момент установления диагноза эндометриоз [34, 35], однако в другом проспективном когортном исследовании связь между эндометриозом и раком молочной железы не различалась в зависимости от менопаузального статуса [36]. В целом имеющихся в настоящее время данных недостаточно, чтобы сделать какой-либо вывод об ассоциации эндометриоза и рака с возрастом или менопаузальным статусом.

Эксперты ESHRE пришли к выводу, что врачи должны информировать женщин с эндометриозом, запрашивающих информацию о риске развития рака в связи с их заболеванием, что эндометриоз не связан со значительно более высоким риском развития рака в целом. Эндометриоз ассоциирован с риском развития некоторых видов онкологических заболеваний, учитывая низкие абсолютные риски повышения вероятности развития рака яичников, молочной железы и щитовидной железы у людей с эндометриозом по сравнению с людьми без него (увеличение на +1,2%, +0,5% и +0,5% соответственно), а также неопределенность в отношении риска развития других видов рака, однако можно утверждать, что риск развития онкологических заболеваний у пациенток с эндометриозом низок и близок к таковому у женщин без эндометриоза [3].

Особенности течения послеоперационного периода

Эндометриоз остается загадочным заболеванием. Еще предстоит узнать, каким образом взаимодействуют локальные воспалительные процессы и окислительный стресс в очагах эндометриоза и системное воспаление, непосредственно связанное с развитием сопутствующих заболеваний. Эктопические эндометриоидные поражения — главные стимулы системного воспаления при эндометриозе. Следовательно, чтобы не допустить развитие системного воспаления, необходимо предотвратить прогрессирование уже имеющихся очагов эндометриоза и появление новых. Хирургическое лечение остается одним из основных методов лечения эндометриоза. По данным научных публикаций, прекращение/снижение боли после хирургического лечения глубокого инфильтративного эндометриоза наблюдается у 71,4—93,6% женщин, и стабильный эффект может сохраняться в течение 1 года [37]. Примерно у 40% пациенток с бесплодием после удаления очагов глубокого эндометриоза может наступить спонтанная беременность. После оперативного лечения улучшаются репродуктивные показатели при использовании вспомогательных репродуктивных технологий. Полученные данные указывают на то, что хирургическое лечение эндометриоза приводит к улучшению клинических симптомов заболевания, в частности, к снижению боли и повышению фертильности [38]. С целью изучения важности удаления эндометриоидных очагов в отношении локального и системного воспаления проведен анализ содержания цитокинов в образцах, полученных у пациенток с эндометриозом перед хирургическим лечением и затем спустя 2 нед и 3 мес. Исследование проведено в академической клинике с участием 43 пациенток с эндометриозом до и после эксцизии эндометриоидных поражений и у 25 здоровых женщин [39]. Изучены уровни цитокинов в плазме, в эуто- и эктопической ткани эндометрия и в перитонеальной жидкости, а именно: гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF), ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-10 и др. По сравнению со здоровыми женщинами в плазме пациенток с эндометриозом уровни воспалительных цитокинов оказались статистически значимо выше. Обнаружено, что они статистически значимо снижались ко 2-й неделе после хирургического вмешательства у пациенток с эндометриозом, что подтверждает тезис о стимуляции системного воспаления локальными очагами. Однако уровни всех цитокинов начинали опять повышаться уже к 3-му месяцу после операции. Это может быть связано с тем, что полная эксцизия эндометриоза может оказаться невозможной из-за множественных невидимых микроскопических имплантатов, расположенных на достаточно далеком расстоянии от макроскопических узелков. Это наглядно продемонстрировано в исследовании, оценивающем топографию невидимых микроскопических очагов, окружающих узлы глубокого инфильтративного эндометриоза кишечника [40]. Цель данного исследования состояла в том, чтобы оценить топографию микроочагов в ткани кишечника, достаточно удаленной от эндометриоидных имплантатов, у пациенток после колоректальной резекции по поводу глубокого инфильтративного эндометриоза прямой кишки или сигмовидной кишки. Всего 26 пациенток подверглись колоректальной резекции по поводу эндометриоза кишечника. Топография невидимых микроскопических эндометриоидных имплантатов оценена с помощью гистологического исследования: всего получен 1051 микросрез из поперечных макросрезов толщиной 3 мм (в среднем 40 микросрезов на одну пациентку). Средняя длина (стандартное отклонение) колоректальных биоптатов ткани кишечника составляла 110 (42) мм. Множественные макроскопические эндометриоидные узлы выявлены у 5 (19,2%) пациенток, при этом микроимплантаты обнаруживались на различном расстоянии от макроузлов (до 54 мм). В 18 (69%) образцах ткани кишечника диффузия эндометриоидных микроимплантатов была обширной, а в 8 (31%) образцах они оказались сконцентрироваными вокруг макроскопических узлов. У 31; 19; 8 и 4% пациенток, имевших микроимплантаты, они располагались на расстоянии 2; 3; 4 и 5 см от макроскопических узлов соответственно.

Справедливо было бы предположить, что невидимые очаги существуют не только в кишечнике, но и при других локализациях макроочагов, и их тоже невозможно увидеть во время операции. В более позднем исследовании это было подтверждено [41]. Целью исследования явилось изучение распространенности скрытого микроскопического эндометриоза у пациенток с ХТБ и негативными результатами при диагностической лапароскопии. Авторы провели ретроспективный анализ данных 865 пациенток, которые подверглись лапароскопии с января 2011 г. по декабрь 2016 г. по поводу ХТБ. Из них у 142 женщин видимые очаги перитонеального эндометриоза отсутствовали, но все же была взята биопсия участков брюшины для оценки возможной распространенности скрытого микроскопического эндометриоза. Всего у 39% женщин обнаружен скрытый микроскопический эндометриоз по результатам гистологического исследования. Авторы пришли к заключению, что скрытый микроскопический эндометриоз может быть выявлен примерно у 40% пациенток с клинически нормальными визуальными характеристиками брюшины в ходе проведения лапароскопии по поводу ХТБ. Следовательно, при отсутствии поддерживающей послеоперационной терапии микроочаги могут прогрессировать и стать вновь полноценными очагами локального воспаления.

Частота рецидивов эндометриоза после хирургического лечения составляет 15—21% через 1—2 года, 36—47% через 5 лет и 50—55% через 5—7 лет, является наиболее высокой при распространенной форме заболевания или при невозможности удалить глубокие инфильтративные очаги с сохранением органов репродуктивной системы и соседних органов (ретроцервикальный эндометриоз с частичным или полным прорастанием стенки прямой или сигмовидной кишки, дистальных отделов мочеточников, мочевого пузыря и др.), особенно у молодых женщин [38]. Определение рецидива, созданное международной группой экспертов, зависит от повторного возникновения очагов или симптомов и включает 4 типа [42]:

1) подозрение на рецидив эндометриоза: признаки основаны на анамнезе, но не на доказательствах (данных визуализации и/или хирургического вмешательства);

2) подозрение на рецидив эндометриоза основано на данных визуализации у пациенток с симптомами или без них;

3) лапароскопически доказанный рецидив, обнаруженный визуально без гистологического подтверждения;

4) гистологически доказанный рецидив: во время лапароскопии эндометриоз визуально наблюдается и подтверждается патоморфологически.

Отдельно должны быть выделены остаточные (резидуальные) проявления болезни, когда очаги эндометриоза не удалены полностью во время операции.

После операции возможно образование спаек и развитие спаечной болезни. Профилактика послеоперационных спаек очень важна, так как возможны такие осложнения, как бесплодие, кишечная непроходимость, боль и прочее. Риск формирования спаек, помимо увеличения продолжительности операции и величины операционной травмы, увеличивается при инфекции и наличии крови в брюшной полости. К сожалению, из-за прилипания к микроворсинкам мезотелиальных клеток бактерии не всегда могут быть полностью удалены [43].

Таким образом, даже после полноценной и хорошо выполненной операции эндометриоз и сопутствующие/спровоцированные им другие заболевания полностью не исчезают, особенно если это распространенный и/или глубокий инфильтративный эндометриоз, а также если имелась длительная задержка с установлением диагноза при наличии стойкого болевого синдрома у пациентки, и операция выполнена довольно поздно, когда уже сформировалась центральная сенситизация. Как сказано выше, в этом случае проведение оперативного вмешательства не избавляет пациентку от боли полностью. Поэтому операция должна быть выполнена вовремя, по показаниям, с учетом репродуктивных планов пациентки и однократно, то есть один раз в жизни.

Выше сказано, что уже через 3 мес после операции вновь повышаются уровни всех цитокинов, провоцируя системное воспаление. И это вполне объяснимо, так как мы уже убедились, что операция — это не радикальное лечение эндометриоза. Нужна поддерживающая долговременная медикаментозная терапия [3]. Кандидатами на длительное медикаментозное лечение являются женщины, не планирующие беременность на данный момент времени, но желающие сохранить фертильность, которая будет под угрозой в случае прогрессирования заболевания, а также пациентки, перенесшие операцию. Подбирать поддерживающую терапию нужно с учетом того, что эндометриоз — это эстрогензависимое хроническое воспалительное заболевание, сопровождающееся резистентностью к прогестерону. Согласно российским клиническим рекомендациям по ведению пациенток с эндометриозом [44], с целью медикаментозной терапии для купирования болевого синдрома могут быть использованы нестероидные противовоспалительные препараты. При наличии центральной сенситизации (нейропатической боли) рекомендовано использование нейромодуляторов в качестве эмпирической медикаментозной терапии (без хирургической верификации диагноза) при отсутствии кистозных форм эндометриоза и других опухолей и опухолевидных образований гениталий. Рекомендована также гормональная терапия, основная цель которой состоит в подавлении функциональной активности яичников и атрофии эндометриоидных поражений, что позволяет минимизировать вероятность возникновения рецидива заболевания, удлинить продолжительность безболевого периода и избежать повторного хирургического лечения. Рекомендована монотерапия прогестагенами у пациенток с эндометриозом в качестве терапии первой линии, комбинированные оральные контрацептивы. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) рекомендованы в качестве второй линии терапии. Допустимо использование левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы. Рекомендовано ограниченное назначение антигонадотропинов у пациенток с эндометриозом в связи с высокой частотой побочных эффектов. Клинические рекомендации ESHRE [3] в части медикаментозной терапии эндометриоза в целом совпадают с российскими. В качестве медикаментозной терапии эндометриоза рекомендованы также нестероидные противовоспалительные препараты, комбинированные оральные контрацептивы, прогестагены; агонисты ГнРГ в качестве второй линии терапии, левоноргестрел-содержащая внутриматочная система. Женщинам с болью, связанной с эндометриозом, рефрактерной к другому медикаментозному или хирургическому лечению, рекомендовано назначать ингибиторы ароматазы, поскольку они уменьшают боль, связанную с эндометриозом. Ингибиторы ароматазы могут быть назначены в сочетании с пероральными контрацептивами, прогестагенами, агонистами или антагонистами ГнРГ. Даназол и антипрогестагены больше не включены в рекомендации. В рекомендации ESHRE дополнительно включены антагонисты ГнРГ для уменьшения боли, связанной с эндометриозом, с пометкой, что данные относительно дозы или продолжительности лечения ограничены. Эксперты рекомендуют назначать антагонисты ГнРГ в качестве второй линии (например, если гормональные контрацептивы или прогестагены оказались неэффективными) из-за их профиля побочных эффектов. В России на данный момент нет антагонистов ГнРГ, зарегистрированных для лечения эндометриоза.

Заключение

Пациентки с тяжелыми инфильтративными формами эндометриоза, по возможности, должны обследоваться и лечиться в референсных учреждениях 3-го и 4-го уровней, поскольку только при сбалансированном подходе и преемственности различных специалистов можно добиться успеха.

Хирургическое лечение является единственным методом ликвидации очагов эндометриоза. При радикально выполненной операции возможно полноценное купирование болевого синдрома и в 40% случаев — самостоятельное зачатие в естественном цикле. К сожалению, рецидивы эндометриоза наблюдаются в 25—70% случаев в зависимости от времени выполнения операции и ее объема [38]. Операция по поводу эндометриоза должна быть всего одна в жизни женщины — первая и последняя. С целью противорецидивной терапии по показаниям может быть назначено медикаментозное лечение. Исследования последних лет свидетельствуют, что в настоящее время препараты, предназначенные для лечения эндометриоза, не решают проблему в должной мере [1]. Однако прогресс в знаниях, особенно в области генетики, наблюдаемый в последние годы, вселяет уверенность в возможности новых терапевтических подходов. Большие надежды связаны с новыми направлениями исследований, такими как использование микроРНК, которые являются молекулярными маркерами при эндометриозе. Однако нужны крупные рандомизированные контролируемые исследования, чтобы иметь возможность сделать выводы об использовании этих частиц.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.