Введение

Наследственные заболевания с рецессивным типом наследования являются значимой проблемой современного здравоохранения: известно 1875 генов, ответственных за развитие моногенной рецессивной патологии [1]; пациенты с наследственными заболеваниями требуют бо́льших финансовых затрат на лечение, чем пациенты с ненаследственными патологиями; в семье в большинстве случаев отсутствуют родственники с рецессивными заболеваниями, что не способствует своевременному проведению профилактических и лечебных мероприятий [2].

Проводимый в России неонатальный скрининг нацелен на раннее выявление некоторых генетических заболеваний у новорожденных. Он, несомненно, имеет большое значение в ранней диагностике и способствует раннему началу лечения, что важно для профилактики серьезных осложнений, однако этот вид скрининга не снижает число больных с наследственными заболеваниями в стране, а следовательно, не может значительно снизить бремя наследственной патологии. Так, одним из самых распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний является муковисцидоз, включенный в перечень заболеваний для неонатального скрининга. Муковисцидоз — это системное заболевание, характеризующееся воспалительными заболеваниями органов дыхания (пневмония, бронхит), поражением органов пищеварения (панкреатит, кишечная непроходимость, цирроз печени) и поражением половой системы (бесплодие). Смерть чаще наступает от дыхательной недостаточности. Средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом в России составляет от 22 до 30 лет. Все это налагает серьезное физическое и психологическое бремя на больного ребенка и его родителей, а также связано с высокими расходами на медицинское обслуживание. Ежегодные затраты на одного больного муковисцидозом составляют около 1,5 млн руб. по Москве и от 200 до 700 тыс. руб. в других регионах России [3].

По этим причинам происходит стремительное развитие генетических технологий, направленных на предотвращение рождения больных детей, а именно генетического скрининга на носительство у будущих родителей вариантов, вызывающих развитие рецессивных моногенных заболеваний. Благодаря усовершенствованию лабораторных методов диагностики он становится все более доступным [1, 4—6].

Генетический скрининг на носительство вариантов нуклеотидной последовательности ДНК, вызывающих развитие рецессивных заболеваний, — это разновидность генетического исследования, которое выполняется для того, чтобы установить, являются ли будущие родители носителями вариантов (мутаций), которые могут стать причиной тяжелого генетического заболевания у их ребенка [7].

Носители обычно не имеют никаких клинических проявлений или могут иметь неярко выраженные симптомы, поэтому они, как правило, не знают о своем статусе носительства, а рождение ребенка с серьезным генетическим заболеванием становится неожиданностью. Генетический скрининг на носительство дает возможность парам идентифицировать у себя носительство, чтобы учесть эту информацию при планировании семьи [7]. Известно, что у каждого человека в геноме есть 1—2 рецессивные мутации, ассоциированные с различными серьезными генетическими заболеваниями, т.е. все люди являются носителями. Носительство — это состояние, при котором у человека есть рецессивная копия гена с мутацией, отвечающая за развитие заболевания; однако оно не проявляется, поскольку этот ген подавляется «здоровым» доминантным геном [8].

В тех случаях, когда два носителя мутаций в одном и том же рецессивном гене планируют ребенка, важно, чтобы они осознавали, что вероятность рождения ребенка, который унаследует оба этих рецессивных гена с мутациями и, соответственно, будет страдать аутосомно-рецессивным заболеванием, составляет 25%, вероятность рождения ребенка с генами, не несущими мутации, составляет 25%, вероятность рождения носителя одного рецессивного гена с мутацией — 50%. При этом с помощью современных медицинских технологий даже у носителей патогенных мутаций может родиться здоровый ребенок, в связи с чем очень важно знать о самом факте носительства, чтобы владеть информацией о своих репродуктивных возможностях, увеличивающих шанс рождения здорового ребенка [9].

Репродуктивные возможности семей с высоким риском (25%) рождения больного ребенка

1. Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) с преимплантационной генетической диагностикой (ПГД) — процедура искусственного оплодотворения in vitro, генетическая диагностика полученных эмбрионов и имплантация в слизистую оболочку матки только тех эмбрионов, у которых не было диагностировано заболевание, носителями которого оказались родители. Преимущество данного метода: выбор и перенос в матку только здоровых эмбрионов; недостаток: высокая цена и вероятность ненаступления беременности [10—12].

2. Пренатальная диагностика во время беременности — забор плодного материала (околоплодные воды, плацента или ворсины хориона) на сроке 10—20 нед и генетическая диагностика плода на наличие заболевания, носителями которого оказались родители, с принятием решения о сохранении или прерывании беременности. Преимущество — выявление или исключение заболевания у плода. Недостатки — риск прерывания беременности во время процедуры забора материала и необходимость принятия решения о сохранении или прерывании беременности при выявлении заболевания у плода. Это единственный репродуктивный метод, который доступен при выявлении носительства у пары уже во время наступившей беременности [11, 12].

3. Решение о рождении ребенка без дополнительных исследований (ЭКО с ПГД, пренатальная диагностика и др.). Чаще такой метод становится выбором пар, которые отрицательно относятся к вмешательствам в естественное зачатие или течение беременности, они сознательно идут на риск, поскольку вероятность рождения здорового ребенка составляет 75%. Недостатком метода является 25% риск рождения больного ребенка, а преимуществом — отсутствие вмешательств, которые сопряжены со своими рисками [11, 12].

4. Использование генетически проверенных донорских гамет; усыновление ребенка; отказ от деторождения [11, 12].

Виды программ генетического скрининга на носительство

Для обнаружения патогенных вариантов в ДНК до сих пор часто используется таргетное генотипирование, которое нацелено на определение только конкретных известных мутаций. Такой метод не дает возможности идентифицировать все патогенные редкие варианты генов. Таким образом, сохраняется риск невыявления носительства у небольшого числа людей, о чем обязательно необходимо предупреждать до проведения генетического теста. Именно этот метод и использовался ранее при внедрении программ скрининга [13]. В ряде стран программы генетического скрининга на носительство были введены в 1970-х годах. Первоначально они использовались только для представителей некоторых этнических групп, в которых частота рождения детей с определенными генетическими заболеваниями была выше [14—17].

Скрининг на носительство вариантов, вызывающих талассемию на острове Сардиния

На острове Сардиния частота носительства талассемии составляет 13%. В 1970-х годах была разработана программа добровольного генетического скрининга на носительство вариантов, вызывающих развитие талассемии, у будущих родителей и беременных женщин. Подавляющее число пар с высоким риском рождения больных детей выбрали пренатальную диагностику в качестве репродуктивного решения. Благодаря этой программе число рожденных детей с талассемией снизилось на 90% (с 1:250 живорождений до 1:4000 живорождений). Причинами остальных случаев были главным образом непрохождение скрининга и (реже) ложноотрицательная диагностика или отказ от пренатальной диагностики [15]. Однако в связи со снижением распространенности заболевания в последующие десятилетия все меньше молодых пар проходили скрининг. Поэтому были проведены работы по распространению информации о частоте и опасности талассемии на ранних этапах обучения в школе и проведению скрининга среди учащихся 13—14 лет. В общей сложности 63 285 школьников прошли тестирование в первые 7 лет скрининга, 6521 (10,3%) из них оказались носителями талассемии. При опросе школьников через 5 лет после теста 92% помнили свой генетический статус [18].

Скрининг на носительство талассемии на острове Сардиния проводится и в настоящее время. За время существования программы только в одном диагностическом центре было проведено 8564 процедуры пренатальной диагностики плода у пар-носителей, из них у 2138 было обнаружено заболевание; 98,2% пар выбирали прерывание беременности в качестве репродуктивного решения. Также было проведено 184 процедуры ЭКО с ПГД. Первое время ЭКО с ПГД было разрешено только лицам, страдающим от бесплодия, но позже, благодаря пересмотру закона, этот репродуктивный метод стал доступен всем. В целом за 40 лет существования программы скрининга на носительство талассемии произошло значительное снижение бремени этого заболевания на острове Сардиния [19].

Скрининг на носительство вариантов, вызывающих болезнь Тея—Сакса среди евреев-ашкенази

Программа скрининга для выявления носителей болезни Тея—Сакса (заболевания, распространенного среди евреев-ашкенази) была создана в 1970 г. по инициативе США совместно с еврейской общиной [16]. Скрининг являлся добровольным и был нацелен на евреев-ашкенази репродуктивного возраста. За 30 лет проведения программы во всем мире были проверены 1 403 547 человек и идентифицированы 1379 пар с высоким риском рождения больного ребенка. В результате число случаев болезни Тея—Сакса среди евреев было снижено на 90%. Ортодоксальные евреи не участвовали в скрининге по религиозным взглядам, в связи с чем ими была организована собственная программа Дор Йешарим [16].

Дор Йешарим («Праведное поколение») — организация, которая предлагает генетический скрининг на носительство членам еврейской общины по всему миру. Целью этой программы является снижение частоты генетических заболеваний, распространенных среди евреев, таких как, например, болезнь Тея—Сакса. От этой болезни умерли 4 ребенка раввина Йозефа Экштейна, который впоследствии, в 1983 г., и разработал программу Дор Йешарим. Тестирование проводится анонимно и добровольно, обычно во время обучения в школе. Каждому присваивается уникальный код, а результаты скрининга участникам не сообщаются. Во избежание стресса организация Дор Йешарим рекомендует партнерам не позднее третьего свидания сообщить свои коды организации для установления их совместимости. Если партнеры не являются носителями, или только один из них носитель, или оба носители, но разных заболеваний, то паре просто сообщается, что они совместимы без какой-либо дополнительной информации. Если же оба партнера оказались носителями одного и того же заболевания, им сообщается, что они несовместимы и что им показана консультация врача-генетика. При этом вся информация строго конфиденциальна, что важно для предотвращения явлений стигматизации [20, 21]. Ортодоксальный иудаизм негативно относится к проведению абортов через 40 дней после наступления беременности, что делает проведение пренатальной диагностики бессмысленным для профилактики рождения больного ребенка. Относительно ЭКО с ПГД у раввинов нет единого мнения, некоторые категорически против, другие считают, что такой метод все-таки может использоваться в некоторых ситуациях (но не для выбора пола ребенка, например). А мнение людей зависит от мнения раввина, с которым они находятся в постоянном контакте. Поэтому по программе Дор Йешарим основным репродуктивным решением является сокращение количества браков между носителями, однако в настоящее время есть большое количество пар-носителей с более прогрессивными взглядами, которые выбирают другие репродуктивные возможности [22]. В соответствии с информацией, предоставленной на официальном сайте организации Дор Йешарим, 6082 семьи избежали рождения больных детей; 35 000 человек проверяются каждый год; ежегодно поступает 28 000 запросов на совместимость; 509 422 человека были проверены за время существования программы по всему миру [23].

Национальная программа добрачного скрининга на носительство талассемии и серповидноклеточной анемии в Саудовской Аравии

В Саудовской Аравии очень высокая распространенность талассемии и серповидноклеточной анемии. В этой связи правительство приняло решение проводить обязательный добрачный скрининг на носительство вариантов, вызывающих развитие этих заболеваний. Внедрению скрининга предшествовали подготовка медицинского персонала и просветительские работы, информирующие о его роли. В 2004 г. был издан указ о необходимости обязательного прохождения генетического скрининга всеми, кто планирует вступить в брак. При выявлении носительства решение о заключении брака оставалось за партнерами. Следует подчеркнуть, что в Саудовской Аравии прерывание беременности неприемлемо по религиозным взглядам, в то время как лечение больных детей проводится бесплатно. В первые 2 года скрининг прошли 207 333 пары. Как и ожидалось, частота носительства для каждого из заболеваний была высокой: 4,2% для серповидноклеточной анемии и 3,2% для талассемии; 2,1% пар были подвержены высокому риску рождения больного ребенка. В телефонном опросе, включающем более половины пар, входящих в группу риска, в течение первого года программы 90,8% пар решили все-таки заключить брак, а во второй год — 88,4%. Одной из причин решения заключить брак, несмотря на высокий риск рождения больного ребенка, было то, что скрининг у этих пар был проведен уже после официальной помолвки. В результате это исследование было успешным в выявлении пар с высоким риском рождения больного ребенка, в просветительной деятельности относительно важной роли прохождения подобного скрининга, однако оказалось безуспешным в достижении самой главной цели — снижении числа больных детей в связи с отсутствием возможности прерывания беременности в ходе пренатальной диагностики [24].

Подобные обязательные программы существуют и в других мусульманских странах, в которых запрещены аборты, таких как Объединенные Арабские Эмираты, Бахрейн, Катар и Иран. В Иране обязательный добрачный скрининг привел к принятию закона о разрешении прерывания беременности по медицинским причинам в определенных обстоятельствах [17]. Благодаря стремительному развитию лабораторных генетических технологий в последнее время все более доступными становятся методы идентификации большего количества вариантов, что привело к появлению расширенных панелей скрининга. В эти панели включено большое число различных заболеваний, что позволяет выявлять носительство вариантов у всех лиц, независимо от их этнической принадлежности [25].

Вопросы организации генетического скрининга на носительство

В связи с актуальностью скрининга возникло много вопросов относительно того, кому необходимо предлагать скрининг, на каком жизненном этапе, какие именно заболевания нужно включать в панель. Например, в одном американском исследовании был проведен обзор различных программ скрининга, предоставляемых в США и некоторых других странах. Число рецессивных расстройств, включенных в панели, составляло от 41 до 1792, в то время как количество генов варьировало от 40 до 1556. Всего было только три заболевания (муковисцидоз, болезнь Ниманна—Пика и болезнь кленового сиропа), которые присутствовали в каждой панели скрининга. По результатам исследования авторы сделали вывод о том, что необходимо создание четких критериев для включения заболеваний в генетические панели скрининга на носительство [26]. По этим причинам в США и Европе были выпущены рекомендации (мнение комитета по генетике Американского института врачей-акушеров-гинекологов (ACOG) Carrier Screening in the Age of Genomic Medicine Committeeon Genetics и Европейского общества генетики человека Responsible Implementation of Expanded Carriers Screening), в которых освещены ключевые вопросы. В России пока подобных документов нет [25, 27].

Основная цель скрининга на носительство вариантов, вызывающих развитие наследственных заболеваний

Основная цель скрининга у отдельных лиц или пар: выявление пар с высоким риском рождения больного ребенка, информирование их о возможных рисках генетических заболеваний у будущего потомства и наличии у них репродуктивного выбора для рождения здоровых детей [25].

Показания к проведению скрининга [27]:

— беременность; информация о возможности проведения генетического скрининга на носительство обязательно должна быть предоставлена каждой беременной женщине;

— планирование деторождения;

— выявление у родственника(ов) носительства какого-либо заболевания;

— отягощенный семейный анамнез по наследственным заболеваниям.

Заболевания, которые необходимо включать в скрининг

Согласно мнению комитета по генетике ACOG, следующие критерии составляют основу для включения заболевания в скрининг на носительство вариантов, вызывающих развитие наследственных заболеваний [27]:

— частота носительства 1 к 100 или чаще;

— четко описанный фенотип;

— негативное влияние на качество жизни;

— наличие когнитивных или физических нарушений;

— необходимость медицинского вмешательства;

— дебют в раннем возрасте.

Оптимальные периоды жизни для проведения скрининга

Скрининг на носительство может рассматриваться на разных этапах жизни: до начала отношений (добрачный скрининг, например в школе), при планировании беременности (преконцепционный генетический скрининг) и в ходе уже наступившей беременности (пренатальный скрининг). Свои преимущества и недостатки скрининга имеются на каждом этапе. Например, пренатальный скрининг считается более осуществимым, поскольку беременные женщины практически всегда обращаются за медицинской помощью и в это время им можно предложить проведение пренатального генетического скрининга, однако на этом этапе доступно только одно репродуктивное решение при выявлении высокого риска — пренатальная диагностика. В связи с этим преконцепционный генетический скрининг считается более подходящим из-за основной цели скрининга, поскольку тогда помимо пренатальной диагностики доступно больше репродуктивных возможностей, т.е. достигается максимизация осмысленного выбора. На данный момент, однако, пары редко обращаются за медицинской консультацией при планировании беременности, поэтому генетический скрининг можно предлагать, например, на осмотре у гинеколога. Визит женщины до наступления беременности дает возможность провести анализ родословной и обсудить доступные варианты тестирования обдуманно и без спешки, как если бы это происходило в течение уже наступившей беременности [25].

Скрининг отдельных лиц или скрининг пар?

Сначала рекомендуется проводить скрининг женщине, и только при выявлении у нее носительства необходимо проверить партнера. Одновременный скрининг партнеров показан при временны́х ограничениях, например связанных с принятием решения о пренатальной диагностике [27].

Особенности консультирования до и после проведения генетического скрининга на носительство вариантов, вызывающих развитие наследственных заболеваний

Консультация генетика с предоставлением полной информации, психосоциальной поддержки должна быть доступна до и после проведения теста. Сначала важно предоставить полную информацию о преимуществах и недостатках скрининга, после чего пациент вправе отказаться от его проведения. Согласие пациента должно быть добровольным и информированным [27]. Консультация после выявления носительства должна обязательно предоставляться всем парам(лицам)-носителям. Для остальных консультация может быть предоставлена по их желанию. Выявление носительства может быть неверно интерпретировано пациентами, поэтому во время консультаций врачам-генетикам следует уделить особое внимание психологическим, социальным аспектам, включая объяснение репродуктивных возможностей, потенциальных последствий для родственников и ограничений скрининга, таких как, например, остаточный риск на носительство, поскольку панель может включать не все известные мутации или выявленная мутация может быть неверно интерпретирована в связи с отсутствием информации об этом варианте в базах данных [25]. Важно собрать семейный анамнез пациента и его партнера перед проведением скрининга. Семейная история должна включать этническое происхождение членов семьи, а также случаи кровнородственных браков. Лицам с отягощенным семейным анамнезом в отношении генетического заболевания следует предлагать в том числе скрининг на носительство этой конкретной болезни. Врач не должен раскрывать медицинскую информацию без разрешения пациента [27].

Необходимая частота проведения скрининга в течение жизни

Как правило, скрининг на носительство генетических заболеваний (особенно расширенная панель) должен проводиться один раз в жизни, тем не менее в связи с быстрым развитием науки в новые панели скрининга могут быть включены дополнительные гены и/или мутации уже известных генов. Решение о целесообразности повторного исследования пациента должно приниматься только под руководством генетика, который может наилучшим образом оценить его необходимость [27].

Роль правительства и органов здравоохранения в проведении генетического скрининга на носительство наследственных заболеваний

Правительство и органы общественного здравоохранения должны играть активную роль в введении скрининга на носительство наследственных заболеваний. Это влечет за собой разработку плана реализации, обеспечение контроля качества, охватывающего не только лабораторные аспекты, но и аспекты генетического консультирования, обучения специалистов, систематическую оценку всех принципов проведения скрининга, а также обеспечение общедоступного проведения скрининга и создание структуры, ответственной за дальнейшие инновации. Правительству и органам общественного здравоохранения следует также разработать надзор за качеством услуг генетического тестирования, предоставляемых коммерческими компаниями [25].

Необходимо укреплять общественное понимание генетики и суть скрининга, включая его преимущества и ограничения [25]. Например, в одном американском исследовании авторы опубликовали данные, свидетельствующие о недостаточной осведомленности населения о существовании скрининга и/или о его важной роли. В 2015 г. в США было 4 млн беременностей, при этом только 200 тыс. человек прошли скрининг на носительство генетических заболеваний [28].

Заключение

Скрининг на носительство вариантов, вызывающих развитие аутосомно-рецессивных заболеваний, не является новым профилактическим методом, однако до сих пор он не получил достаточного распространения. Современные методы генетического скрининга на носительство дают принципиально новые возможности для профилактики наследственных заболеваний как на индивидуальном, так и на государственном уровне. На индивидуальном уровне такой скрининг дает возможность проводить осознанное планирование семьи парам с высоким риском рождения больного ребенка. На государственном уровне подобный скрининг позволит снизить бремя наследственных заболеваний в популяции, сократить экономические затраты, связанные с лечением тяжелых инвалидизирующих заболеваний. Перед массовым внедрением скрининга необходимо организовать пилотное исследование, проводимое на части популяции. Это важно, поскольку важно заранее оценить достоинства и возможные последствия программы, такие как, например, клиническая и экономическая эффективность скрининга, психологическое и социальное воздействие программы. Также это требуется для оценки необходимых ресурсов при организации скрининга, например расчета штатного состава для предоставления качественных услуг, финансовых затрат [29]. Уже по результатам пилотного исследования можно принять решение о внедрении программы скрининга на носительство вариантов, вызывающих развитие аутосомно-рецессивных заболеваний. На основании данного литературного обзора можно сделать следующие выводы:

1. Даже после снижения рождаемости больных детей благодаря проведению генетического скрининга необходимо и в дальнейшем проводить его всем парам, планирующим создание семьи, поскольку генетический скрининг на носительство не способствует снижению количества носителей, а значит, не предотвращает рождение больных детей.

2. Проведение генетического скрининга не определяет рождение здорового потомства. Важно при выявлении высокого риска рождения больного ребенка у пары информировать ее о наличии репродуктивного выбора.

3. Образовательные и просветительные мероприятия, информирующие о роли проведения генетического скрининга на носительство вариантов, вызывающих развитие генетических заболеваний, играют огромную роль в профилактике рождения детей с наследственной патологией.

Участие авторов: концепция и дизайн — А.Н. Мешков, А.И. Ершова, О.М. Драпкина; сбор и обработка материала, статистическая обработка данных — К.З. Ревазян, О.В. Сивакова, А.М. Глечян; написание текста — А.Н. Мешков, А.И. Ершова, К.З. Ревазян, О.В. Сивакова, А.М. Глечян; редактирование — А.Н. Мешков, А.И. Ершова, О.М. Драпкина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.