Введение
Избыточная масса тела и ожирение представляют собой важную проблему общественного здравоохранения [1], затрагивающую 40% взрослого населения во всем мире [2—5]. Ожирение является основным и все более распространенным фактором риска разных заболеваний, включая сахарный диабет 2-го типа и сердечно-сосудистые заболевания [6]. Распространенность ожирения в России, по данным первого национального эпидемиологического кросс-секционного исследования (NATION), составила 31% и была значимо выше у женщин, чем у мужчин (p<0,001), среди участников в возрасте 45 лет и старше [7]. Распространенность ожирения в рамках исследования Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний (ЭССЕ-РФ) [8] также была выше у женщин по сравнению с мужчинами и составила 30,8 и 26,9%, соответственно (p<0,001) [9].
Чаще всего ожирение определяют с помощью индекса массы тела (ИМТ=масса тела (кг)/рост (м2)), используемого для прогнозирования риска связанных с ожирением заболеваний и их осложнений [6]. Ранее была показана сильная линейная связь ИМТ с содержанием жира в организме лиц, ведущих малоподвижный образ жизни [1, 10]. Однако помимо жировой массы на ИМТ также влияют мышечная ткань и костная масса, что может привести к неточностям при оценке степени ожирения [1, 10]. Кроме того, ИМТ малоинформативен как показатель распределения жира в организме [1].
При этом установлено, что увеличение окружности талии (ОТ) связано с повышенным метаболическим риском, а преимущественное отложение жира в области бедер выступает как протективный фактор в отношении развития сахарного диабета, артериальной гипертонии и гиперлипидемии [11—13]. В связи с этим особый интерес представляет соотношение ОТ и окружности бедер (ОБ) (СТБ=ОТ/ОБ) и СТБ с поправкой на ИМТ (СТБИМТ) как мера распределения жира в организме человека [14].
Выявление генетических детерминант ИМТ и СТБ может привести к лучшему пониманию биологических основ ожирения, а также открывает возможности для раннего (в детстве) выявления предрасположенности к его развитию, а следовательно для ранней и своевременной профилактики [6, 13].
Цель обзора — краткое рассмотрение основных современных исследований генетических факторов ожирения, таких как изучение моногенных форм ожирения, полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), анализ вклада редких вариантов в развитие ожирения, а также оценка шкал генетического риска (ШГР), с помощью которых можно прогнозировать риск развития ожирения и использовать полученные результаты для профилактики этого комплексного заболевания.
Близнецовые исследования
Вклад генетики в развитие ожирения изучается на протяжении нескольких десятилетий. Еще до расшифровки человеческого генома и эры полногеномных исследований ассоциаций проводились близнецовые исследования. Несмотря на то что изменения в образе жизни, которые способствуют положительному энергетическому балансу и увеличению массы тела, привели к распространению ожирения до масштабов эпидемии, данные исследований близнецов указывают на высокую долю наследуемости и прочную генетическую основу индивидуальной предрасположенности к ожирению [2, 6, 15]. Около 40—70% межиндивидуальной вариабельности ИМТ были отнесены к генетическим факторам [5, 6, 15]. В одной из наиболее масштабных работ при анализе ИМТ 1974 пар монозиготных и 2097 пар дизиготных близнецов было показано, что доля наследуемости составляет 77% в возрасте 20 лет, а через 25 лет наблюдения достигает 84% [15]. Наибольшую ценность для оценки роли генетических факторов в развитии ожирения представляют исследования монозиготных близнецов, разделенных при рождении, так как в данном случае на близнецов по-разному воздействуют факторы окружающей среды. Так, при исследовании 93 пар монозиготных близнецов, выросших раздельно, коэффициент корреляции ИМТ составил 0,7 среди мужчин и 0,66 среди женщин [16]. Сопоставимые результаты были получены в исследовании с похожим дизайном, в котором при анализе ИМТ 53 пар доля наследуемости составила 70% [17].
Близнецовые исследования показали, что распределение жира, оцениваемое по СТБ, является признаком, не зависящим от общего ожирения (измеряемого по ИМТ): наследуемость, по разным оценкам, составляет от 30 до 60% [4, 13, 18, 19]. Центральное ожирение и распределение жира в организме, измеряемое по ОТ и СТБ, связаны с индивидуальным риском сахарного диабета 2-го типа [4, 13, 20], ишемической болезнью сердца, а также со смертностью от всех причин [13]. Эти эффекты не зависят от общего ожирения, измеряемого по ИМТ [13]. При оценке влияния генетических факторов на ОТ и СТБ среди 680 пар женщин-близнецов было показано, что доля наследуемости ОТ составляет 72—82%, а СТБ — 36—61% [18]. Роль наследственных факторов в наборе избыточной массы тела ярко демонстрирует работа, в которой 12 пар однояйцевых близнецов мужского пола на протяжении 100 дней получали с пищей избыточное количество калорий, на 1000 ккал больше суточной потребности. По результатам эксперимента было выявлено, что разные пары набрали от 3 до 12 кг, а различия в набранной массе тела между парами близнецов были в 3 раза больше, чем различия между близнецами внутри пары [21].
Моногенное ожирение
На сегодняшний день обнаружено около 50 генов, варианты в которых ассоциированы с моногенным и синдромальным ожирением: ADCY3, ADIPOQ, ALMS1, ARL6, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS6, BBS7, BBS9, BDNF, CEP19, CEP290, FTO, GNAS, GPC3, INSIG2, KSR2, LEP, LEPR, LZTFL1, MC4R, MKKS, MKS1, NEGR1, NTRK2, OFD1, PCSK1, PHF6, POMC, PRKAR1A, RAB23, RAI1, SDCCAG8, SH2B1, SIM1, TBX3, TMEM18, TRIM32, TTC8, VPS13B, WDPCP, WNT10B [6, 22—24]. Считается, что мутации в этих генах реализуются через центральную нервную систему и, в частности, через гипоталамус, влияя на энергетический баланс и аппетит, что приводит к ожирению [23]. Моногенные формы ожирения характеризуются тяжелыми клиническими проявлениями и носят ярко выраженный наследственный характер [23, 25, 26].
Большая часть мутаций, ответственных за развитие моногенных форм ожирения, приводит к нарушению синтеза белков сигнального пути «лептин—меланокортин», который регулирует процессы пищевого поведения. Лептин — цитокин, который кодируется геном LEP, вырабатывается в адипоцитах во время приема пищи и передает в гипоталамус сигнал о насыщении [27]. Обнаружение детей с крайне выраженным ожирением в кровнородственных семьях и открытие дефицита лептина, наследуемого по аутосомно-рецессивному типу, проложило путь к первой фармакологической терапии ожирения, основанной на молекулярно-генетических открытиях. Ожирение, ассоциированное с мутациями в гене LEP, поддается заместительной терапии лептином [28]. Мутации в гене рецептора лептина (LEPR) приводят к формированию фенотипа, аналогичного таковому при дефиците лептина. Развиваются морбидное ожирение, гиперфагия, нарушения функции иммунитета, а также гипогонадизм [29]. Под действием лептина в гипоталамусе вырабатывается проопиомеланокортин — гормон с анорексигенным эффектом, который является предшественником меланокортина, адренокортикотропного и меланоцитстимулирующего гормонов. Мутации в гене POMC приводят к нарушениям пигментации и регуляции пищевого поведения, в связи с чем пациенты с мутациями POMC, как правило, рыжеволосые и страдают морбидным ожирением [25]. Мутации LEP, LEPR и POMC встречаются крайне редко, например распространенность мутаций LEP не превышает 1:4 млн [30].
Значительно чаще встречаются мутации MC4R, гена рецептора меланокортина 4. По разным оценкам, от 0,2 до 8,5% случаев тяжелого ожирения у детей вызваны мутациями в данном гене. Нарушение функции меланокортина также проявляется гиперфагией и отсутствием чувства насыщения [31].
В литературе описаны случаи тяжелого ожирения у детей с мутациями в гене мозгового нейротрофического фактора (BDNF), участвующего в процессах эмбрионального развития и функционирования центральных и периферических нейронов, и его рецептора (NTRK2). Эти формы моногенного ожирения сопровождаются нарушениями пищевого поведения, гиперактивностью и когнитивными нарушениями [24].
К другим причинам развития моногенного ожирения относят мутации в генах PCSK1, SIM1, SH2B1, описано несколько десятков подобных случаев по всему миру [23, 32]. Тяжелые формы ожирения, вызванные мутацией в конкретном гене, также могут быть одним из проявлений наследственных синдромов, наиболее изученные из которых — синдромы Прадера—Вилли, Барде—Бидля [33], однако присущие им фенотипические проявления обычно позволяют идентифицировать заболевание еще до проведения генетического анализа.
Генетическая предрасположенность к ожирению у большинства лиц имеет полигенную основу, когда варианты нуклеотидной последовательности (ВНП) сами по себе незначительно влияют на развитие ожирения, но в сочетании приводят к фенотипическим проявлениям [34].
Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS)
За последние 20 лет исследования полногеномного поиска ассоциаций (Genome-wide association studies — GWAS) становились все более успешными в раскрытии многих аспектов генетической архитектуры сложных признаков и заболеваний [5, 6, 35]. GWAS привели к открытию десятков тысяч вариантов, связанных с индивидуальными различиями в количественных признаках или восприимчивости к болезням. Они также были использованы для создания экспериментально проверяемых гипотез и прогнозирования характеристик и риска заболевания [35]. Основными преимуществами GWAS являются выявление новых ассоциаций «вариант—признак», получение представления об этнических вариациях сложных признаков, возможность изучения низкочастотных и редких вариантов, идентифицирование новых генов моногенных и олигогенных заболеваний и исследование генетических вариантов, отличных от однонуклеотидных полиморфизмов. К недостаткам же относится то, что GWAS объясняют лишь небольшую часть потерянной наследуемости, не обязательно указывают на причинные варианты и гены, не позволяют идентифицировать все генетические детерминанты сложных признаков и имеют ограниченную клиническую прогностическую ценность [36].
Первые исследования с использованием ИМТ в качестве количественной меры ожирения, в которых участвовало относительно небольшое количество пациентов, идентифицировали два локуса: FTO и MC4R [26, 37]. Необходимость увеличения статистической мощности привела к появлению более крупных исследований, в которых участвовали сотни тысяч пациентов, и в результате было идентифицировано значительно большее количество локусов [38].
На сегодняшний день по запросу в базе данных NHGRI-EBI GWAS Catalog [39, 40] ожирение «obesity» находятся 36 GWAS, показавших ассоциации с ожирением для 361 ВНП. По запросу «body mass index» — 194 GWAS и 7876 ассоциаций. По запросу «waist-hip ratio» — 87 GWAS и 4740 ассоциаций [40].
Метаанализ 15 GWAS, включающий в общей сложности 32 387 пациентов и 2,4 млн ВНП, показал, что варианты в шести ранее неизвестных локусах генов (TMEM18, KCTD15, SH2B1, MTCH2, GNPDA2, NEGR1) воспроизводимо связаны с ИМТ и объясняли 0,84% вариабельности ИМТ [23]. I. Heid и соавт. [13] провели метаанализ 32 GWAS для СТБИМТ (77 167 участников), а также 16 локусов в дополнительных 29 исследованиях (113 636 участников). В результате были идентифицированы один ранее подтвержденный и 13 новых локусов, 7 из которых продемонстрировали выраженный половой диморфизм. Выявленные 14 локусов объясняли 1,03% вариабельности СТБИМТ [13].
Другой метаанализ, который включал данные 7 GWAS, проведенных с участием 21 969 пациентов из разных этнических групп, показал ассоциацию с ИМТ и массой жировой ткани для 4 новых ВНП в генах MC4R, FTO, TMEM18, CTSS, которые объясняли 0,46—1,61% наследуемости ИМТ [41]. В работе S. Berndt и соавт. [42] был проведен GWAS, включающий 263 407 лиц европейского происхождения, который выявил 7 новых локусов, ассоциированных с ожирением (ИМТ и СТБИМТ). Данные, полученные в этом исследовании, позволяли объяснить 15,3% вариабельности ИМТ и 0,2% — СТБИМТ [42].
Метаанализ результатов 60 исследований, проведенный с участием 200 452 взрослых европейского (180 423 лиц) или другого (20 029) происхождения, выявил 11 новых локусов ожирения, а также подтвердил 148 достоверно ассоциированных локусов (50 для ИМТ, 58 для ОТ с поправкой на ИМТ (ОТИМТ), 40 для СТБИМТ), для которых ранее в GWAS была показана связь с ожирением [43]. Кроме того, 1,1 млн частых ВНП (частота встречаемости минорного аллеля (MAF) ≥1%) у физически активных лиц объясняло примерно на 20% меньше вариабельности ИМТ, чем у неактивных (12,4% против 15,7% соответственно; p=0,046). Полученные результаты позволили высказать предположение о том, что физическая активность может снизить влияние генетической предрасположенности к ожирению в целом [43].
В работе A. Justice и соавт. [44] для определения локусов, влияющих на ИМТ и центральное ожирение, были проанализированы данные 57 HapMap-импьютированных GWAS и 22 исследований на микрочипах Metabochip, включающих 51 080 курящих и 190 178 некурящих (87% европейского происхождения). Были идентифицированы 23 новых генетических локуса (6 — для ИМТ; 11 — для ОТИМТ; 6 — для СТБИМТ), ассоциированных с ожирением именно у курящих. Эти результаты показывают, что курение табака может изменить генетическую предрасположенность к общему ожирению и распределению жира в организме [44]. Разница в объясненной дисперсии была наибольшей для ИМТ (различия варьировались от 1,8 до 21% для курильщиков) и наименьшей для СТБИМТ (от 0,3 до 8,8% для некурящих) [44].
Большинство крупных GWAS, как и метаанализов, были проведены на выборке биобанка Соединенного Королевства (UK Biobank). Так, метаанализ A. Locke и соавт. [5], включающий 82 GWAS и 43 исследований с помощью микрочипов Metabochip (339 224 участников из 125 исследований), продемонстрировал ассоциацию с ИМТ 634 ВНП. Другой метаанализ двух GWAS ИМТ включал примерно 700 тыс. данных, в том числе около 450 тыс. из UK Biobank [35]. В результате был выявлен 941 ВНП, показавший связь с ИМТ [35].
S. Pulit и соавт. [4] провели GWAS по СТБИМТ на выборке из UK Biobank, результаты которого были включены в метаанализ вместе с данными GWAS, выполненного консорциумом по генетическим исследованиям антропометрических признаков (GIANT), что позволило объединить генетические данные 694 649 лиц и примерно 27,4 млн ВНП [4]. В результате было выявлено 670 ВНП, ассоциированных с ИМТ, 316 ВНП — с СТБ, 346 ВНП — с СТБИМТ.
Импутация генотипов производится при помощи специальных статистических методов, которые «накладывают» данные GWAS на референсную панель с контрольными гаплотипами.
Доступные на сегодняшний день данные о выявленных ВНП, ассоциированных с ожирением, полученные с помощью GWAS, вносят вклад в изучение биологии распределения жира в организме, а также его связи с заболеванием.
Шкалы генетического риска
Каждый ВНП по отдельности, идентифицированный в GWAS, вносит лишь небольшой вклад в риск развития ожирения. Однако объединение ВНП, идентифицированных GWAS, в ШГР дает количественную оценку наследуемости определенного признака. На сегодняшний день опубликовано уже несколько десятков ШГР ожирения. В настоящей работе авторы в первую очередь сосредоточились на ШГР, которые были рассчитаны на европейской популяции (см. таблицу). Связь ШГР с признаком обычно оценивают таким показателем, как отношение шансов (ОШ) [45]. Кроме того, в исследованиях используется такой показатель, как площадь под кривой (AUC), в качестве статистической меры для оценки эффективности моделей прогнозирования риска ожирения. AUC отражает общую производительность модели и рассматривается как стандартная мера эффекта нового маркера при прогнозировании риска [46].
Шкалы генетического риска ожирения
| Исследование | Число пациентов | Количество ВНП |
| E. Speliotes и соавт., 2010 [6] | 249 796 | 32 |
| D. Belsky и соавт., 2012 [49] | 1037 | 29 [6] |
| H. Viljakainen и соавт., 2019 [50] | 1142 | 30 [13], 30 [6] |
| D. Shungin и соавт., 2015 [19] | 224 459 | 49 |
| A. Locke и соавт., 2015 [5] | 339 224 | 97 |
| F. Seyednasrollah и соавт., 2017 [46] | 2262 | 97 [5] |
| E. Clifton и соавт., 2018 [1] | 9667 | 96 [5] |
| M. Song и соавт., 2018 [2] | 16 376 | 97 [5] |
| G. Wehby и соавт., 2018 [51] | 12 507 | ~2 000 000 |
| A. Khera и соавт., 2019 [48] | 300 000 | 2 100 302 |
| L. Yengo и соавт., 2018 [35] | 700 000 | 941 |
| S. Pulit и соавт., 2019 [4] | 484 563 | 346 |
| T. Xie и соавт., 2020 [52] | 1354 | 941 (ИМТ [35]), 462 (СТБ [4]) |
| T. Richardson и соавт., 2020 [53] | 1 153 169 | 557 |
| N. Chami и соавт., 2020 [54] | 351 597 | 59 |
| M. Seral-Cortes и соавт., 2021 [47] | 1069 | 21 |
В таблице представлено 8 работ, в которых были созданы ШГР на основе GWAS, а также 11 публикаций, в которых были использованы ШГР из других работ. Количество ВНП, включенных в ШГР, варьируется от 21 [47] до 2 млн [48]. Большинство исследований включало сотни тысяч участников.
Отдельные ШГР были валидированы на других выборках. Так, например, ШГР, включающая 97 ВНП, независимо ассоциированных с ИМТ у лиц взрослого возраста [5] и объясняющая 2,7% вариабельности ИМТ, была реплицирована в целом ряде работ [1, 2, 46]. В исследовании A. Locke и соавт. [5] при прогнозировании ожирения (ИМТ ≥30 кг/м2) добавление оценки по ШГР к модели, включающей такие ковариаты, как возраст и пол, немного, но статистически значимо увеличивало AUC: с 0,576 до 0,601. В другом исследовании была показана связь данной ШГР с ИМТ: с помощью машинного обучения создана ШГР из 19 наиболее значимых ВНП, которая повысила точность прогнозирования ожирения в зрелом возрасте (AUC=0,769 против AUC=0,747; p=0,026) [46]. В работе M. Song и соавт. ШГР из 97 ВНП была положительно связана с ИМТ во всех возрастных группах, а связь среди женщин оказалась сильнее, чем среди мужчин [2]. В исследовании E. Clifton и соавт. значимые ассоциации с показателями ожирения были выявлены для 28 ВНП, включенных в ШГР [1]. ШГР из 96 ВНП [5] продемонстрировала положительные скорректированные по возрасту ассоциации с жировой, мышечной и костной массой [1].
В двух работах использовали ШГР не из 97, а из всех 2 100 302 ВНП [5], для которых была показана связь с ИМТ в GWAS [48, 51]. В исследовании G. Wehby и соавт. [51] была установлена ассоциация высокой генетической предрасположенности к ожирению с более высокими расходами на медицинское обслуживание. В работе A. Khera и соавт. [48] были продемонстрированы вариабельность массы тела 13 кг и 25-кратная разница в риске возникновения тяжелого ожирения между лицами с генетической предрасположенностью, соответствующей нижнему и верхнему децилю ШГР.
В работе E. Speliotes и соавт. была разработана ШГР из 32 ВНП, из них 14 были ранее известными локусами, ассоциированными с ожирением, и 18 новых локусов, ассоциированных с ИМТ (p<5∙10–8). В совокупности эти 32 локуса объясняли 1,45% вариабельности ИМТ [6]. AUC при прогнозировании риска ожирения (ИМТ ≥30 кг/м2) с использованием модели, включающей только возраст, величину возраста в квадрате и пол, составила 0,515 (p=0,023 по сравнению с AUC=0,50), которая увеличилась до 0,575 (p<10–5), когда 32 подтвержденных ВНП также были включены в модель. AUC для модели, включающей только 32 ВНП, составила 0,574 (p<10–5) [6]. Данная ШГР тоже была проверена на разных выборках в ряде работ. Так, например, в одном из исследований с использование 29 ВНП из указанной ШГР [6] было установлено, что лица с более высокими показателями генетического риска более склонны к хроническому ожирению в зрелом возрасте [49]. В другой работе [50] рассматривались две ШГР: 30 ВНП из ШГР ИМТ [6] и 30 ВНП из ШГР СТБ [13]. Результаты данного исследования показали, что ШГР ИМТ была связана с более высоким риском избыточной массы тела (ОШ 1,39; 95% ДИ 1,20—1,60) и ожирением (ОШ 1,41; 95% ДИ 1,08—1,83) и объясняла 3,7% вариабельности ИМТ, в то же время ШГР для СТБ не была связана с какими-либо показателями ожирения ни исходно, ни при последующем наблюдении [50].
В другой работе [52] были рассмотрены также две ШГР: ИМТ [35] и СТБ [4]. В исходном метаанализе двух GWAS была получена ШГР ИМТ (941 ВНП), которая показала, что независимые значимые ВНП объясняют 6,0% вариабельности ИМТ [35]. По ШГР СТБ (346 ВНП) были получены следующие результаты: наследуемость и эффекты вариантов были сильнее у женщин, чем у мужчин (ШГР объясняла 3,9 и 3% вариабельности СТБИМТ соответственно), 1/3 всех эффектов ВНП имела половой диморфизм, у 5% лиц с аллелями, имеющими наибольший увеличивающий СТБИМТ эффект, вероятность того, что СТБ превышает пороговые значения метаболического синдрома, была в 1,62 раза выше, чем у 5% лиц с аллелями, имеющими наименьший увеличивающий СТБИМТ эффект [4]. При использовании этих двух ШГР в исследовании T. Xie и соавт. [52] был обнаружен повышенный риск ожирения у лиц с генетическим риском, соответствующим верхнему децилю ШГР, по сравнению с лицами с нижним децилем ШГР (ОШ 6,41; 95% ДИ 2,95—15,56). У взрослых ШГР объясняла 5,0% вариабельности ИМТ и 3,95% — СТБИМТ.
В исследовании D. Shungin и соавт. 49 ВНП, включенных в ШГР, объясняли 1,36% вариабельности СТБИМТ (0,82% у мужчин и 2,40% у женщин). В модели линейной регрессии ШГР была связана с СТБИМТ с более сильным эффектом у женщин, чем у мужчин (средний эффект одного аллеля β=0,001, p=6,7∙10–4; женщины: β=0,002, p=1,0∙10–11; мужчины: β=7,0∙10–4, p=0,02) [19].
В исследовании T. Richardson и соавт. [53], основанном на выборке из UK Biobank, была создана ШГР из 557 ВНП, ассоциированными с ИМТ. Больший генетически предсказанный размер тела в раннем возрасте был ассоциирован с повышенными шансами развития ишемической болезни сердца (ОШ 1,49; 95% ДИ 1,33—1,68) и сахарного диабета 2-го типа (ОШ 2,32; 95% ДИ 1,76—3,05) на основе анализа однофакторной менделевской рандомизации [53].
По данным N. Chami и соавт. [54], значение ШГР для ИМТ у лиц с нормальной массой тела (–0,64±0,18) было значительно ниже, чем у лиц с ожирением (0,40±0,11; p=1,7∙10–6). Среди лиц с нижним квартилем ШГР ИМТ был примерно на 5 кг/м2 меньше, чем у лиц с верхним квартилем ШГР. Из 59 ВНП, включенных в ШГР, только 11 увеличивали вероятность ожирения более чем в 2 раза.
В недавнем исследовании, включающем 1069 участников, было показано, что AUC для невзвешенной ШГР ожирения, основанной на учете количества выявленных аллелей риска и состоящей из 21 ВНП, была 0,723, а для взвешенной ШГР (с использованием коэффициентов для каждого аллеля) — 0,734. Обе ШГР были достоверно связаны с ИМТ (p<0,001) [47].
Результаты большинства приведенных исследований показали, что созданные ШГР достоверно связаны с показателями ожирения и потенциально могут быть использованы для прогнозирования риска развития ожирения в программах профилактики этого заболевания.
Вклад редких вариантов
GWAS за последние несколько лет выявили тысячи частых ВНП, связанных с комплексными признаками и заболеваниями, однако эти варианты все еще мало объясняют выявленные популяционные различия. Ограничением GWAS является то, что в их дизайне основное внимание уделяется частым ВНП как преобладающему типу вариации [55]. С помощью GWAS было установлено, что частые ВНП в нескольких генах модулируют риск ожирения, хотя каждый из них оказывает лишь незначительное влияние на изменение ИМТ [5, 35]. Тем не менее значительная часть отсутствующей или потерянной наследуемости может быть обнаружена в других типах ВНП: либо структурных, либо более редких [56]. Из-за технических сложностей с идентификацией, количественной оценкой и, следовательно, генотипированием вариантов числа копий (CNV) полное влияние этих типов ВНП пока все еще трудно оценить с достаточной точностью [56]. Усовершенствованные технологии генотипирования редких вариантов, в том числе полногеномное и полноэкзомное секвенирование, а также чипы для генотипирования редких ВНП в сочетании с новыми аналитическими методами делают возможным сканирование всего генома для выявления эффектов редких вариантов и открывают новую эру генетического анализа сложных признаков [57]. Как уже было отмечено, большинство ВНП, ассоциированных с ожирением, идентифицированных с помощью GWAS, имеют довольно высокую частоту. Низкочастотные (~1—5%) и редкие (<1%) ВНП могут иметь большие размеры эффекта, увеличивая риск в 2—3 раза, без демонстрации менделевского наследования. Было высказано предположение, что на самом деле такие ВНП могут использоваться для эффективного прогнозирования сложных заболеваний [56, 58].
Разные исследования показали, что редкие CNV обогащаются у пациентов с ранним началом тяжелого ожирения [59, 60]. Так, N. Ahituv и соавт. [61] выявили у пациентов с ожирением 272 редких несинонимичных варианта, ассоциированных с ожирением, что свидетельствует в пользу того, что множественные редкие аллели способствуют ожирению в популяции. Предполагается, что ожирение может быть следствием редких генетических вариантов с сильным эффектом [60, 62]. Так, в работе P. Loid и соавт. [60] были идентифицированы новая делеция сдвига рамки считывания в MC4R (p.V103Afs5*), ранее описанный ВНП MC4R (p.T112M), а также редкие гетерозиготные миссенс-варианты в ADCY3 (p.G1110R), MYT1L (p.R807Q), ISL1 (p.I347F), LRP2 (p.R2479I и p.N3315S) и гемизиготный миссенс-вариант в GRPR (p.L87M). Всего 8% (7/92) пациентов имели редкие патогенные/вероятные патогенные варианты в исследуемых генах. Для определения клинической значимости низкочастотных и редких вариантов необходимы дальнейшие исследования.
Заключение
Проведение исследований геномных ассоциаций и ассоциативных исследований редких вариантов привело к значительному улучшению нашего понимания генетических основ комплексных заболеваний человека, в том числе и ожирения. Использование ШГР может помочь в выявлении лиц с высоким риском развития ожирения и в разработке новых стратегий его профилактики и лечения, направленных на снижение частоты новых случаев заболевания. В связи с тем, что генетические факторы остаются неизменными в течение жизни и могут быть определены уже в раннем возрасте, это позволит заблаговременно проводить профилактику в группах лиц с высоким генетическим риском и контролировать развитие заболевания в будущем.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — А.В. Киселева, А.Н. Мешков, А.И. Ершова, О.М. Драпкина; сбор и обработка материала — А.В. Киселева, С.А. Сметнев, А.С. Лимонова; написание текста — А.В. Киселева, А.Н. Мешков, Е.А. Сотникова, А.И. Ершова, А.А. Иванова; редактирование — А.Н. Мешков, А.И. Ершова.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.