Введение
Постковидный синдром (post-COVID-19 syndrome), также известный как Long COVID, — последствие новой коронавирусной инфекции (COVID-19), при которой до 20% пациентов, перенесших заболевание, страдают от долгосрочных симптомов, длящихся до 12 нед, а в 2,3% случаев и дольше [1—4]. В ряде исследований сообщается, что около 70—80% пациентов, выздоровевших от COVID-19, сохраняют как минимум один или несколько симптомов даже после того, как у них определяются отрицательные тесты. К долгосрочным проявлениям относятся как легкие формы в виде усталости и болей в теле, так и тяжелые формы, требующие длительной кислородной терапии из-за фиброза легких, сердечной патологии и поражения головного мозга, которые приводят к значительному ухудшению здоровья.
У большинства пациентов с COVID-19 наблюдается поражение легких: при легком течении заболевания — 8—10% легочных тканей, при среднем — 50%, при тяжелом — 75—95%. Впоследствии имеется вероятность формирования фиброза, когда снижены эластичные свойства и растяжимость легочной ткани, затруднено прохождение кислорода через стенки альвеол. Легочный фиброз характеризуется реконструкцией поврежденного альвеолярного эпителия, пролиферацией фибробластов и чрезмерным отложением коллагена, а также разрушением нормальной архитектуры легких [5]. Прогрессирование легочного фиброза приводит к расширению интерстициального матрикса, разрушению нормальной паренхимы легких и, таким образом, к повреждению капилляров, что обусловливает развитие гипоксии и дыхательной недостаточности. Кроме того, к основным органным поражениям можно отнести нарушения со стороны системы свертывания крови, связанные с гиперкоагуляционным синдромом, дисфункцией эндотелия и проявляющиеся развитием тромбозов и геморрагий в разных органах [3, 4]. В статье представлено описание клинического случая смерти больной, ранее перенесшей COVID-19.
В связи с актуальностью и глобальностью проблемы целью работы явилось морфологическое описание органов после перенесенной инфекции COVID-19.
Материал и методы
Проведены анализ полученной сопроводительной медицинской документации (амбулаторная карта пациента, история болезни), клинико-морфологический анализ (описание макро- и микропрепаратов) с использованием гистологического исследования (окраска гематоксилином и эозином), иммуногистохимического метода на CD8+, CD4+, гладкомышечный актин, коллаген IV типа.
Клинический случай
Больная 60 лет находилась на стационарном лечении в неврологическом отделении БУ «Больница скорой медицинской помощи» Минздрава Чувашии с диагнозом «ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии, кардиоэмболический вариант, с формированием зоны ишемии в базальных ядрах слева». Осложнения основного заболевания: организующаяся пневмония в исходе двусторонней пневмонии, острая дыхательная недостаточность.
Пациентка была доставлена в стационар бригадой скорой медицинской помощи в связи с жалобами на чувство нехватки воздуха, головокружение, кратковременную потерю ориентации в пространстве, речевые нарушения. Из анамнеза известно, что 2 мес назад пациентка перенесла полисегментарную двустороннюю пневмонию вирусной этиологии. Женщина отмечала повышение температуры тела до 38°C, кашель с гнойной мокротой. Лечилась самостоятельно, принимала антибактериальные, отхаркивающие средства без видимого улучшения. Обратилась за медицинской помощью, при проведении компьютерной томографии (КТ) у пациентки была выявлена полисегментарная пневмония, анализ на COVID-19 — положительный. Женщина прошла лечение в инфекционном отделении с положительной динамикой. Была выписана с двумя отрицательными ПЦР-тестами на коронавирус. Далее лечилась амбулаторно.
При объективном исследовании: общее состояние тяжелое. Кожные покровы бледные, с цианотичным оттенком, сухие, отеков нет. Температура тела — 36,8°C.
Неврологический статус. В сознании, контакту доступна ограниченно в силу когнитивных нарушений, плохо ориентирована во времени и месте. Движения в конечностях ограниченны. Чувствительность не нарушена. Зрачки: d=s=4 мм, фотореакция живая, взгляд фиксирует плохо. Корнеальные рефлексы живые. Носогубной ри сунок симметричный. Тип телосложения нормостенический. Масса тела — 76 кг.
Органы дыхания. При пальпации грудной клетки болезненность не определяется. При аускультации дыхание проводится симметрично, жесткое, справа и в нижних отделах ослаблено, хрипов нет, частота дыхательных движений — 68 в минуту, SaO2 — 43%.
Сердечно-сосудистая система. Тоны сердца приглушены, глухие; частота сердечных сокращений — 110 уд/мин. Пульс на arteria radialis определяется, удовлетворительного наполнения, напряжения, артериальное давление — 150/80 мм рт.ст.
Пищеварительная система. Язык сухой, у корня обложен «грязным» налетом. Живот при пальпации мягкий, симметричный, не вздут, безболезненный. Перистальтика кишечника выслушивается. Мочеполовая система без особенностей, диурез адекватный.
Проведенные обследования
Общий анализ крови: лейкоциты 19,24 (3,80—8,76)·109/л, эритроциты 4,25 (4,54—6,00)·1012/л, гемоглобин 101 (132—166) г/л, гематокрит 35,2% (43,2—54,5%), средний объем эритроцита 61,8 (86,0—100,1) фл, среднее содержание гемоглобина 20,7 (25,9—34,2) пг, средняя концентрация гемоглобина в эритроците 314 (325—356) г/л, коэффициент распределения эритроцитов по размеру 9,5% (11,2—13,4%), тромбоциты 98 (173—360)·109/л, средний объем тромбоцита 12,0 (9,2—12,1) фл, тромбокрит 0,16% (0,19—0,36%), нейтрофилы 10,16 (1,65—4,97)·109/л, процент нейтрофилов 81,0% (40,1—67,0%), лимфоциты 3,12 (1,17—3,17)·109/л, процент лимфоцитов 26,0% (23,6—48,0%), моноциты 0,65 (0,23—0,68)·109/л, процент моноцитов 2,6% (4,8—10,2%), сегментоядерные 83% (47—72%), палочкоядерные 8% (1—6%), скорость оседания эритроцитов 20,0 (0,0—30,0) мм/ч.
Коагулограмма: протромбиновый индекс 88%, МНО 0,2, фибриноген 19,1 г/л, активированное частичное тромбопластиновое время 46 с, уровень D-димера 473 нг/мл.
Биохимический анализ крови: аланинаминотрансфераза 35 Ед/л, аспартатаминотрансфераза 38 Ед/л, альфа-амилаза 18 Ед/л, билирубин общий 39 мкмоль/л, билирубин прямой 5 мкмоль/л, билирубин непрямой 39 мкмоль/л, креатинин 77 мкмоль/л, глюкоза 5,9 ммоль/л, мочевина 12,2 ммоль/л.
Общий анализ мочи: реакция кислая, удельный вес 1030, белок 0,256 г/л, кетоны — +, эритроциты — 1—2 в поле зрения.
КТ головного мозга: ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии, кардиоэмболический вариант, слева картина зон ишемии в базальных ядрах левого полушария головного мозга.
КТ легких: картина организующейся двусторонней пневмонии.
ЭхоКГ. Постинфарктный кардиосклероз левого желудочка. Атеросклероз аорты. Утолщение, уплотнение, кальциноз створок аортального клапана с признаками нарушения их целостности с недостаточностью 2—3-й степени. Расширение синусов, восходящего отдела аорты. Утолщение, уплотнение створок митрального клапана. Кальциноз митрального кольца 2-й степени. Недостаточность на митральном клапане 1—2-й степени. Незначительное увеличение вертикальных размеров обоих предсердий. Диастолическая дисфункция левого желудочка 1-го типа. Атеросклероз брахиоцефальных артерий со стенозом справа: бифуркации — 35—40%, внутренней сонной артерии (ВСА) — 35—40%; слева: бифуркации — 55—60%, ВСА — 55—60%.
В условиях стационара было начато лечение: введение нейропротективных препаратов, антикоагулянтов.
Несмотря на проводимое лечение, состояние больной прогрессивно ухудшалось и была констатирована смерть.
Выставлен заключительный клинический диагноз: ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии, кардиоэмболический вариант, с формированием зоны ишемии в базальных ядрах слева. Конкурирующее заболевание: организующаяся пневмония. Осложнения основного заболевания: двусторонняя пневмония, тяжелой степени, отек головного мозга, острая дыхательная недостаточность, острая сердечно-сосудистая недостаточность. Сопутствующий диагноз: постинфарктный (по ЭхоКГ) кардиосклероз левого желудочка, гипертоническая болезнь III стадии, атеросклероз аорты.
При патолого-анатомическом исследовании легких: определяются признаки двусторонней полисегментарной пневмонии с явлениями организации, пневмосклероза.
При гистологическом исследовании легких: в некоторых участках в респираторной ткани — диффузное гнойное воспаление с очагами фибринозного и геморрагического выпота (рис. 1 на цв. вклейке), гиалиновых мембран по стенкам альвеол (рис. 2 на цв. вклейке), очагами пневмосклероза (рис. 3, 4 на цв. вклейке), сочетающееся с полями серозно-геморрагического отека, с вовлечением в воспалительный процесс бесхрящевых бронхов, сопровождающееся острым венозным застойным полнокровием и лейкоцитозом крови в сосудисто-капиллярном русле. Межальвеолярные перегородки определяются утолщенными вследствие отложения коллагеновых волокон с очагами пролиферации фибробластов и миофибробластов, выявляются редукция капиллярного русла, диффузная инфильтрация макрофагами, полиморфноядерными лейкоцитами и немногочисленными лимфоцитами. В строме и интерстиции паренхимы — тяжи пневмосклероза. В других объектах на фоне острого застойного венозного полнокровия наблюдаются дис-, ателектаз, неравномерное расширение альвеол с очагами серозного отека, кровоизлияния, очагового скопления отслоенных альвеолоцитов и макрофагов. Дифференцируемые бронхи с гиперемией стенки; просвет их содержит слизь с отслоенным эпителием и малым количеством эритроцитов, гиперплазией бронхиолярного эпителия с участками плоскоклеточной метаплазии и реактивной дисплазией (рис. 5 на цв. вклейке). Визуализируется красный тромб в просвете легочной артерии (см. рис. 1 на цв. вклейке). Эндотелий в зонах прикрепления тромботических масс реактивно изменен: с признаками внутриклеточного отека, набухания и периваскулярной воспалительноклеточной инфильтрацией.
Рис. 1. Микроскопическая картина полисегментарной пневмонии.
В просвете альвеол — геморрагический экссудат (а) с десквамированными альвеолоцитами и явлениями организации (б), обтурирующий тромб в просвете легочной артерии (в). Окраска гематоксилином и эозином, ×400.
Рис. 2. Микроскопическая картина полисегментарной пневмонии.
В просвете альвеол — нейтрофильная инфильтрация с явлениями организации экссудата (а), по контуру альвеол сформированы гиалиновые мембраны (б); интерстициальный отек межальвеолярных перегородок со слабовыраженной круглоклеточной инфильтрацией (в), эритроцитарные сладжи в капиллярах межальвеолярных перегородок (г). Окраска гематоксилином и эозином, ×400.
Рис. 3. Микроскопическая картина карнификации легкого.
1 — в респираторной ткани — диффузное гнойное воспаление с очагами фибринозного выпота, очагами карнификации (а), сочетающееся с полями серозно-геморрагического отека (б); 2 — в строме и интерстиции паренхимы — тяжи пневмосклероза (а); 3 — неравномерное расширение альвеол с очагами серозного отека, кровоизлияния, очагового скопления отслоенных альвеолоцитов и макрофагов (а); 4 — на фоне острого застойного венозного полнокровия определяется дис-, ателектаз (а). Окраска гематоксилином и эозином, ×400.
Рис. 4. Микроскопическая картина пневмосклероза.
В строме и интерстиции паренхимы — тяжи пневмосклероза (а), геморрагический экссудат в альвеолах (б). Окраска гематоксилином и эозином, ×400.
Рис. 5. Микроскопическая картина гиперплазии бронхиолярного эпителия.
Участки плоскоклеточной метаплазии и реактивной дисплазии (а), участки склероза (б) и мононуклеарная инфильтрация (в). Окраска гематоксилином и эозином, ×400.
При патолого-анатомическом исследовании головного мозга: определяются признаки ишемического инфаркта головного мозга в бассейне левой средней мозговой артерии с поражением височных и теменных долей полушария с вовлечением базальных ядер размером до 4×3×3 см.
При гистологическом исследовании головного мозга: мозговая ткань отечная, в некоторых объектах до деструктивной степени, с преобладающим кровенаполнением венозного русла, периваскулярными кровоизлияниями и единичными микроочагами капиллярной мальформации (рис. 6 на цв. вклейке), деструкцией вещества головного мозга с выраженным отеком, обтурирующими тромбами в сосудах (рис. 7—10 на цв. вклейке). Артерии с отеком, склерозом стенки, сопровождающимися рыхлым периваскулярным неспецифическим пролиферативным воспалением и гемосидерозом в сочетании с очаговыми дегенеративными изменениями окружающей мозговой ткани. Также в головном мозге выявляются дислокация и вклинение миндалин мозжечка и ствола головного мозга в большое затылочное отверстие. Определяется атеросклероз сосудов головного мозга III—IV стадии.
Рис. 6. Микроскопическая картина дистрофических и некробиотических изменений ткани головного мозга (а) с микроочагами капиллярной мальформации, плазматической инфильтрации (б) и склеротическими изменениями сосудов (в).
Окраска гематоксилином и эозином, ×400.
Рис. 7. Микроскопическая картина полнокровия мягкой мозговой оболочки.
Стазы и тромбы в сосудах (а), выраженный отек и лимфомакрофагальная инфильтрация (б), признаки некробиотических изменений в коре головного мозга (в). Окраска гематоксилином и эозином, ×900.
Рис. 8. Микроскопическая картина деструкции вещества мозга с выраженным отеком (а), с обтурирующими тромбами в сосудах (б).
Окраска гематоксилином и эозином, ×900.
Рис. 9. Микроскопическая картина выраженного отека, разрыхленности и деструкции ткани головного мозга (а) и отека мягкой мозговой оболочки с лимфоцитарной инфильтрацией (б).
Окраска гематоксилином и эозином, ×900.
Рис. 10. Микроскопическая картина некробиотических изменений вещества головного мозга с участками вторичных кровоизлияний (а), гемосидерофагами (б), периваскулярным и перицеллюлярным отеком (в).
Окраска гематоксилином и эозином, ×900.
В сердце отмечены эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка (толщина миокарда левого желудочка — 1,9 см, масса сердца — 380,0 г), периваскулярный и постинфарктный задней стенки левого желудочка кардиосклероз (рис. 11 на цв. вклейке), атеросклероз артерий сердца III—IV стадии.
Рис. 11. Гистологическом исследование.
В миокарде — отек стромы, артерии дистоничные (а), поля постнекротического склероза миокарда сочетаются с сетчатым периваскулярным стромальным склерозом (б), окружающие миоциты полиморфны по размеру, с диффузной белковой дистрофией, полями умеренной гипертрофии (в). Окраска гематоксилином и эозином, ×400.
В почках — сосудисто-капиллярное русло слабого кровенаполнения, паренхима с гидропической дистрофией. В нескольких полях зрения — мелкие очаги нефросклероза, некронефроза; разнокалиберные артерии со стенозирующим циркулярным склерозом стенки (рис. 12 на цв. вклейке).
Рис. 12. Микроскопическая картина некронефроза.
Сосудисто-капиллярное русло слабого кровенаполнения, паренхима с гидропической дистрофией (а), эпителий канальцев с кариорексисом и лизисом (б), строма с геморрагическими инфильтратами (в). Окраска гематоксилином и эозином, ×400.
При иммунногистохимическом исследовании: наблюдается преобладание CD8+-Т-супрессоров над CD4+-Т-хелперами, общее число Т-лимфоцитов снижено. Позитивная реакция к гладкомышечному актину пролиферирующих миофибробластов и миофибробластических очагов. Выраженная экспрессия коллагена IV типа вдоль утолщенных базальных мембран, в том числе сосудистого русла, бронхиального дерева, в интерстиции утолщенных и резко деформированных межальвеолярных перегородок.
Глубокие вены незначительно расширены, с участками уплотнений, синюшного цвета, в просвете поверхностных и глубоких вен нижних конечностей тромбы не найдены. Стенки артерий утолщены, с атеросклеротическими массами.
Выставлен патолого-анатомический диагноз: «Основные заболевания (сочетанные): 1) Острый ишемический инфаркт головного мозга в бассейнах левой средней мозговой артерии, связанный с тромбозом ветвей, с поражением височных и теменных долей полушария с вовлечением базальных ядер (размером 4×3×3 см); 2) Двусторонняя организующаяся пневмония в исходе перенесенной вирусной пневмонии».
Осложнения основного заболевания: отек легких, гиперкоагуляционный синдром (D-димер — 473 нг/мл, фибриноген — 19,1 г/л), тромбоз мелких ветвей легочной артерии, отек головного мозга, дислокация и вклинение миндалин мозжечка и ствола головного мозга в большое затылочное отверстие.
Сопутствующие заболевания: атеросклероз сосудов головного мозга, артерий сердца, аорты III—IV стадии, гипертоническая болезнь, эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка сердца (толщина миокарда левого желудочка — 1,9 см, масса сердца — 380,0 г), периваскулярный и постинфарктный задней стенки левого желудочка кардиосклероз, артериолосклероз.
Таким образом, на основании данных медицинской документации и по результатам патолого-анатомического вскрытия, причиной смерти больной явилась двусторонняя организующаяся пневмония в исходе перенесенной пневмонии в сочетании с ишемическим инфарктом головного мозга, осложненная полиорганной недостаточностью.
Обсуждение
Представленный случай демонстрирует последствия перенесенной вирусной инфекции (COVID-19). Морфологическая картина post-COVID-19 syndrome включает сочетание признаков внутриальвеолярного отека и гиалиновых мембран с развитием пневмофиброза (при уменьшении функционально жизнеспособной легочной ткани) и дыхательной недостаточности. Это способствует гипоксии во всем организме и вызывает образование индуцируемых гипоксией факторов HIF-1 и HIF-2, что приводит к активации системы свертывания крови и нарушению системы фибринолиза [6, 7]. HIF-1α увеличивает экспрессию TF, который активирует внешнее свертывание крови, в то время как HIF-1 и HIF-2 способствуют экспрессии PAI-1, который нарушает фибринолиз [8]. Кроме того, HIF-1α индуцирует образование NET [9]. Образование NET, высвобождаемое активированными нейтрофилами, способствует состоянию гиперкоагуляции и образованию тромбов с развитием острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу, что, очевидно, связано с выраженной эндотелиальной дисфункцией и индукцией агрегации тромбоцитов (эндотелий имеет рецепторы АПФ2 и является мишенью для вируса SARS-CoV-2). Также опубликованы отдельные работы, в которых описано, что у пациентов с COVID-19 и массивным тромбозом представленные транзиторные изменения носили неспецифический характер, поскольку часто выявлялись при выраженной воспалительной реакции. В связи с тем, что ткань головного мозга очень чувствительна к гипоксии, последняя может не только активировать систему свертывания крови, но и вызвать интерстициальный отек головного мозга [7].
Посмертное выявление тромба в легочной артерии рассматривается как вариант локального внутрилегочного усиления тромбообразования, возникшего, предположительно, in situ, вследствие повреждения эпителия респираторного тракта, дисфункции тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Возможным механизмом также может являться развитие гиперкоагуляционного синдрома и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [3].
Несомненное значение в мозговом танатогенезе отводится постинфарктному кардиосклерозу левого желудочка, поскольку гипокинетичный участок способен вызвать внутрижелудочковые циркуляторные нарушения и может приводить к образованию между трабекулами мелких тромбов с последующей их эмболией. Можно предположить, что сочетание нескольких эмболических источников повышает риск кардиоцеребральной эмболии и провоцирует развитие церебральной ишемии и инсульта после перенесенной инфекции COVID-19.
Заключение
Таким образом, встречаемость ишемических повреждений центральной нервной системы у пациентов с перенесенной инфекцией COVID-19 является результатом влияния на церебральный кровоток и морфологические структуры головного мозга многочисленных патогенетических факторов, связанных с системными последствиями этого заболевания.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — О.В. Воробьева, Л.М. Яковлева, А.В. Ласточкин; обработка материала — О.В. Воробьева, А.В. Ласточкин; написание текста — О.В. Воробьева; редактирование — О.В. Воробьева, Л.М. Яковлева, А.В. Ласточкин.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.