В последние годы уделяется особое внимание изучению сосудистых заболеваний головного мозга у пациенток репродуктивного возраста, в частности, у беременных, так как отмечена тенденция к увеличению числа женщин с данной патологией. Это связано с повышением числа больных с артериальной гипертензией, ожирением, сахарным диабетом. Увеличилось число женщин старшей возрастной группы, планирующих беременность [1].

Эпидемиологические данные о частоте развития ишемического инсульта и церебральных кровоизлияний во время беременности неоднозначны. По данным разных авторов [2, 3], инсульт во время гестации представляет собой редкое явление, причем в разных источниках показатели колеблются от 4,2 до 210 на 100 000 родов. В Московской области частота цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) у беременных, по нашим данным, составила 31 на 100 000 родов в 2012—2014 гг. и имеет тенденцию к росту.

До настоящего времени достоверная оценка потенциального риска развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), ассоциированного с беременностью, представляет сложную задачу. Но при этом все авторы отмечают повышение риска развития инсульта при беременности в 3—13 раз. В 90% случаев, по данным литературы [4, 5], инсульт наблюдается в III триместре беременности и в послеродовом периоде. При беременности развиваются артериальные окклюзии, а в течение первого месяца послеродового периода — венозные. В 23% наблюдений инсульт во время беременности имеет идиопатическую природу [6].

Одним из самых грозных осложнений беременности являются преэклампсия и эклампсия. Обнаружена прямая связь между риском развития сосудистой патологии и тяжестью преэклампсии. Доля женщин с данным акушерским осложнением среди пациенток, перенесших инсульт во время беременности и после нее, составляет от 25 до 45% [7]. Известно, что у женщин с преэклампсией в анамнезе риск развития ишемического инсульта в последующей жизни возрастает до 60% [8].

По данным мировой литературы [9], 50% всех тромбоэмболических осложнений возникают у женщин в возрасте моложе 40 лет и, как правило, связаны с беременностью, так как в течение гестационного периода происходит прогрессивное увеличение содержания прокоагулянтных факторов и снижается активность антикоагулянтной системы. При физиологическом течении беременности в организме женщины происходит целый ряд адаптационно-приспособительных процессов: компенсаторной реакцией системы гемостаза является повышение коагуляционного потенциала, главным образом за счет увеличения концентрации факторов свертывания крови, при этом снижается концентрация естественных антикоагулянтов: антитромбина III, протеинов С и S. Снижается активность тканевого активатора плазминогена за счет повышения концентрации ингибиторов PAI-1 и PAI-2 [10]. Для беременности характерна гиперкоагуляция, которая в свою очередь повышает риск развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Наличие врожденных тромбогенных мутаций, а также антифосфолипидных антител и волчаночного антикоагулянта повышает вероятность развития ТЭО во время беременности и после родов [11].

Тромбогенную ситуацию при беременности усугубляет наличие тромбофилий, которые в общей популяции в среднем встречаются у 15—20% населения, а при тромбозах их частота достигает 45% [12].

Тестирования на тромбофилии должны проводиться у всех пациенток с ОНМК, особенно после перенесенного ишемического инсульта (ИИ), цереброваскулярного тромбоза и спонтанных мозговых кровоизлияний неясной этиологии. Кроме того, существует мнение, что тромбофилия может влиять на тяжесть ОНМК, приводя к более обширному тромбозу в острую фазу, и обусловливать повышенный риск рецидивов [5, 11]. Данный скрининг на этапе прегравидарной подготовки и на ранних сроках беременности необходим для своевременного выбора тактики дальнейшего ведения беременной и предупреждения рецидива ОНМК.

Вопрос о тактике ведения беременности у женщин с инсультом в анамнезе и о возможностях профилактики повторных тромботических осложнений до настоящего времени остается открытым. Единый протокол по данным мировой литературы не выработан. По мнению ряда авторов [4, 5], у пациенток, перенесших ИИ, рекомендовано применение низких доз аспирина во время беременности и в послеродовом периоде.

Для профилактики ТЭО в акушерской практике широко используются также профилактические дозы нефракционированного (НФГ) и низкомолекулярного (НМГ) гепаринов, для оценки эффективности которых необходим контроль за состоянием системы гемостаза [13, 14]. НФГ и НМГ не проникают через плаценту и не дают тератогенные эффекты. Осложнения, которые могут возникнуть у беременной на фоне применения антикоагулянтной терапии, аналогичны тем, которые встречаются в общей популяции и включают кровотечения, а также гепарининдуцированную тромбоцитопению (ГИТ), остеопороз и локальные реакции в местах инъекций препарата. Частота тяжелых кровотечений при применении НФГ во время беременности, по данным литературы [15], составляет около 2%. Однако единого протокола ведения беременности у женщин, перенесших инсульт, и о возможностях профилактики повторных ТЭО, а также контроля за антикоагулянтной терапией в настоящее время не разработано.

Цель исследования — выявление частоты развития тромбофилии у беременных, перенесших ОНМК, и определение информативности глобального теста гемостаза — теста тромбодинамики при использовании антикоагулянтов с профилактической целью.

Нами был проведен ретроспективный и проспективный анализ течения беременности, родов и перинатальных исходов у 86 беременных с цереброваскулярными заболеваниями: 45 беременных, перенесших ОНМК по ишемическому типу, и 41 пациентка с геморрагическим инсультом (ГИ); 13 (28,9%) беременных с ИИ и 7 (17,1%) с ГИ перенесли ОНМК во время настоящей беременности, у остальных инсульт был в анамнезе.

Причины ГИ были следующие: разрывы артериальных аневризм (АА) головного мозга у 12 (29,3%) пациенток, артериовенозных мальформаций (АВМ) — у 10 (24,4%) и кавернозных мальформаций (КМ) — у 8 (19,5%) беременных, синус-тромбозы — у 5 (12,2%) и спонтанные геморрагические инсульты на фоне артериальной гипертензии у 6 (14,6%) пациенток.

Беременные были разделены на две группы в зависимости от наличия тромбофилии: в 1-ю группу вошли 30 пациенток с сочетанными формами тромбофилии, во 2-ю группу — 56 беременных без установленной тромбофилии.

Всем беременным проведена оценка состояния системы гемостаза с помощью стандартных коагулологических тестов: определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса (ПИ), тромбинового времени (ТТ), антитромбина III (AT III), фибриногена (ФГ) на автоматическом коагулографе Sysmex CA-2000 реактивами той же фирмы (за показатели нормы принимались показатели при физиологической беременности, разработанные в клинической лаборатории ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», а также обследования для выявления наследственных тромбофилий (генетический полиморфизм генов FV Leiden, MTHFR, PAI I 4G/5G, ACE, F II G20210A). Интегральную оценку системы гемостаза проводили с помощью тестов тромбоэластометрии (ROTEM) и тромбодинамики (ТД).

Тромбоэластометрия проводилась на компьютерном тромбоэластометре ROTEM DELTA из цельной крови с цитратом натрия, при этом определяли следующие параметры: inTem (внутренний путь свертывания), ex-Tem (внешний путь свертывания) и hepTem (тест с гепариназой). При данном исследовании определяли время свертывания (СТ), время образования сгустка (CFT), максимальную плотность сгустка (MCF).

Тест ТД проводили на системе диагностической лабораторной «Регистратор тромбодинамики Т-2». При этом определяли следующие параметры: время задержки роста сгустка (Tlag), начальную скорость роста сгустка (Vi), стационарную скорость роста сгустка (Vst), размер сгустка на 30-й минуте исследования (cs), плотность сгустка (D), очаги спонтанного тромбообразования (Tsp). Цельную кровь получали из локтевой вены в вакуумные пластиковые пробирки с 3,2% (0,109 М) раствором цитрата натрия при соотношении кровь: цитрат=9:1. Определение параметров ТД проводилось в свободной от тромбоцитов плазме, для этого сначала кровь центрифугировали 15 мин в режиме центрифугирования 1600 g при комнатной температуре и отбирали верхнюю часть (–75%) полученной плазмы, затем ее дополнительно центрифугировали 5 мин при 10 000 g и комнатной температуре.

В нашей работе было проведено исследование состояния системы гемостаза в динамике до назначения гепарина и в точке пиковой концентрации препарата у беременных женщин с ОНМК, которые получали антикоагулянты с профилактической целью. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы MedCalc. Показатели, подчиняющиеся нормальному распределению, были представлены в виде M±SD (среднее значение ± стандартное отклонение); показатели с распределением, отличающимся от нормального, описывались при помощи медианы и диапазона колебаний; качественные показатели — в долях (%) либо в абсолютных значениях. Для оценки достоверности различий качественных признаков (долей в группах) использовался точный критерий Фишера. В качестве критического уровня достоверности различий был принят уровень 0,05.

Большинство беременных женщин находились в возрасте от 23 до 30 лет. Минимальный возраст составил 17 лет, максимальный — 42 года. Акушерский анамнез у обследованных пациенток был отягощен ранними репродуктивными потерями и искусственными абортами, нередко наблюдалось осложненное течение предыдущих беременностей. Частота самопроизвольных выкидышей в различные сроки гестации оказалась достоверно выше у беременных с ИИ и составила почти 30%. У 25% повторнородящих женщин с ИИ предыдущие роды закончились оперативно. У 50% беременных с ГИ также в анамнезе было кесарево сечение (КС). Основным показанием к абдоминальному родоразрешению явилось заключение невролога и нейрохирурга, обусловленное наличием сосудистого заболевания головного мозга.

Всем пациенткам с ОНМК по ишемическому типу до настоящей беременности, а также во время нее проводилось лечение ИИ, предусматривающее профилактику тромбообразования. Кроме того, использовалась симптоматическая терапия: противосудорожные, дегидратационные, дезинтоксикационные, сосудистые и другие средства. После выписки из стационара реабилитационные мероприятия потребовались 7 пациенткам.

По поводу перенесенного ГИ оперативное лечение проведено у 22 больных: у 20 — до наступления беременности, у 2 пациенток — во время настоящей беременности в сроке гестации 19 и 21—22 нед (по поводу разрыва артериальной аневризмы было произведено ее клипирование). Объем оперативного вмешательства до беременности был следующим: при наличии внутримозговой гематомы больших размеров производились трепанация черепа с ее удалением (n=10), клипирование аневризмы/АВМ (n=7), эмболизация аневризмы/АВМ (n=5), иссечение/удаление сосудистой аномалии головного мозга (n=6). Консервативное лечение ГИ проводилось в тех наблюдениях, когда объем кровоизлияния был менее 30 мл и когда локализация мальформации была в глубинных структурах головного мозга и риск интра- и послеоперационных осложнений был высок.

При проведении анализа соматического статуса беременных установлено, что фоном для развития ОНМК достаточно часто являлись хронические экстрагенитальные заболевания. По нашим наблюдениям, первое место занимали артериальная гипертензия (34,9%), заболевания сердечно-сосудистой системы в виде патологии клапанного аппарата сердца (19,8%), варикозное расширение вен нижних конечностей (16,3%). У большинства беременных имелось сочетание нескольких заболеваний, и это в значительной степени осложняло течение гестационного периода и родов.

Осложненное течение беременности констатировано у всех обследованных пациенток. Наиболее частым осложнением беременности являлась угроза ее прерывания в различные сроки гестации (52,3%). Вторым по частоте был ранний токсикоз (45,3%), который у беременных с неврологическими заболеваниями требует очень пристального внимания, так как такой симптом, как рвота беременных может быть и симптомом ОНМК. Поэтому, если после проведения патогенетической терапии рвоты беременных положительный эффект не получен, необходимо провести дополнительное обследование с целью уточнения патологии центральной нервной системы (ЦНС). Наиболее тяжелым осложнением данной беременности явилась преэклампсия (24,4%). Высокая частота развития сосудистого криза по ишемическому типу в III триместре беременности (более 60%), по нашим данным, может быть обусловлена высокой частотой развития преэклампсии, основной причиной развития которой является эндотелиоз.

Наиболее частое развитие ОНМК по геморрагическому типу во II триместре у 43% беременных при наличии сосудистой аномалии головного мозга можно объяснить гемодинамическими изменениями в организме беременной, более выраженными именно в эти сроки гестации.

По данным проведенного скрининга с целью установления врожденных тромбофилий, отмечено, что частота выявления данного состояния у беременных с ИИ составила 31%, с ГИ — 39%. Это подтверждает, что тромбофилия является одним из возможных факторов риска развития ОНМК. Важно отметить, что у всех пациенток с цереброваскулярным тромбозом выявлена тромбофилия высокого тромбогенного риска. Чаще всего наблюдались сочетанные формы тромбофилии.

Тестирование на тромбофилии необходимо проводить всем беременным с ЦВЗ для своевременного выбора тактики дальнейшего ведения беременности и предупреждения повторных тромботических осложнений. По нашим данным, частота развития тромбофилий была выше у пациенток с ОНМК во время беременности — 38,5% при ИИ и 57,1% — при Г.И. Выявление тромбофилий в большинстве наблюдений произошло во II триместре гестации (82,3%). Большинство пациенток с ОНМК в анамнезе до первого обращения в поликлиническое отделение института не обследовались для выявления врожденных тромбофилий, несмотря на отягощенный соматический анамнез. В результате анализа полученных результатов установлено, что гомозиготное носительство гена PAI-1 встречалось в 12,8%, гетерозиготное носительство гена PAI-1 — в 17,4%, гомозиготные мутации гена МТГФР — в 3,5%, гетерозиготные мутации гена МТГФР — в 15,1%, гетерозиготные мутации АСЕ — в 1,1%. Гетерозиготное носительство фактора V Лейдена составило 4,7%, дефицит протеина S — 4,7%, FII G20210A — 2,3%. Структура тромбофилии у пациенток с ОНМК представлена в табл. 1.

При исследовании системы гемостаза стандартными тестами у всех беременных с тромбофилией была диагностирована гиперкоагуляция, причем у беременных, перенесших ИИ во время данной беременности, нарушения в системе гемостаза были более выраженными, чем у пациенток с ОНМК в анамнезе (низкий антитромбин III) (табл. 2).

Показаниями к назначению антикоагулянтной терапии у беременных с ОНМК являлись высокий тромбогенный риск (ишемический инсульт, тромбоз синусов мозга), наследственная тромбофилия, нарушения в системе гемостаза.

Всем беременным с тромбофилией и гиперкоагуляцией была назначена антикоагулянтная терапия. Во 2-й группе ряд пациенток без выявленной тромбофилии получали НФГ и НМГ с целью профилактики рецидива заболевания. На фоне терапии проводилась оценка показателей системы гемостаза стандартными и глобальными тестами.

В результате антикоагулянтной терапии отмечены умеренное повышение уровня антитромбина III, тенденция к снижению уровня фибриногена (табл. 3). Основные параметры тромбоэластометрии у беременных обследуемых групп до терапии и в пиковой концентрации препарата в профилактической дозе не различались и укладывались в референсные диапазоны нормы (табл. 4, 5).

Динамические показатели теста ТД (Vi и Vst, размер сгустка на 30-й минуте исследования) до терапии также регистрировали гиперкоагуляцию в 1-й группе при наличии тромбофилии. У 59% пациенток 1-й группы, по данным ТД, имелись очаги патологического спонтанного тромбообразования, во 2-й группе таких беременных было 26,5%. У пациенток из группы с тромбофилиями достоверно выше оказались показатели Vst и Tsp, свидетельствующие о гиперкоагуляции (р<0,05) (табл. 6, 7).

На фоне антикоагулянтной терапии, как НФГ, так и НМГ, на пиковой концентрации препарата в профилактической дозе регистрировалась тенденция к снижению значений Vi, статистически значимое снижение и Vst для пациенток в обеих группах (р<0,05), которое укладывалось в нормальный референсный диапазон. Кроме того, на фоне лечения отмечено статистически достоверное снижение числа беременных, у которых имелись очаги спонтанного тромбообразования (см. табл. 6 и 7).

Длительность применения препаратов подбиралась в зависимости от клинической картины, выраженности гиперкоагуляции, сопутствующих экстрагенитальных заболеваний под контролем за состоянием системы гемостаза. С целью предотвращения нежелательных эффектов антикоагулянтов за 12 ч до предполагаемого родоразрешения препарат отменяли, возобновляя его прием через 4—6 ч после родов.

В условиях акушерских клиник ГБУЗ МО МОНИИАГ родоразрешены все 86 пациенток с ЦВЗ. В 83 (96,5%) наблюдениях в результате проводимой терапии беременность пролонгирована до доношенного срока гестации, у 3 пациенток произошли преждевременные роды.

Число абдоминального родоразрешения у пациенток с ОНМК по ишемическому типу составило 38%, по геморрагическому — 54%, причем частота КС у пациенток с ГИ во время данной беременности составила только 28%. Это обусловлено тем, что мы не рассматриваем ГИ во время беременности в качестве абсолютного показания к абдоминальному родоразрешению. Наиболее частым показанием к абдоминальным родам являлось наличие рубца на матке после КС в обеих группах. У беременных с ИИ вторым по частоте показанием к КС послужило наличие тяжелой преэклампсии, тогда как у пациенток, перенесших ГИ, наиболее частым показанием было наличие ЦВЗ, согласно рекомендациям нейрохирургов. В остальных наблюдениях фигурируют акушерские показания, такие как неправильное положение плода, его тазовое предлежание и разгибание головки, наличие многоплодной беременности в сочетании с отягощенным акушерским анамнезом, миома матки больших размеров с перешеечным расположением узла, препятствующим продвижению головки плода во время родов через естественные родовые пути.

Родились 88 детей (две двойни). При оценке состояния новорожденных было установлено, что 68 (79%) детей родились в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 8 и 9 баллов, в асфиксии легкой степени родились 18 детей, асфиксии средней степени — 2 новорожденных. У 11 детей, которые родились с оценкой состояния по шкале Апгар 7 и 8 баллов, состояние на 3-и сутки расценивалось как удовлетворительное. После К.С. 6 детей (две двойни и 2 ребенка после преждевременных оперативных родов в 34 и 36 нед гестации), а также один ребенок после преждевременных самопроизвольных родов переведены на 2-й этап выхаживания.

В процессе самопроизвольных родов у 76% пациенток обследуемых групп применялась длительная перидуральная аналгезия в комбинации с медикаментозным обезболиванием. Во время КС метод анестезии подбирался индивидуально, но предпочтение отдавалось регионарной анестезии — в 29 наблюдениях, у 10 пациенток КС произведено под общей анестезией. Ни у одной пациентки, находящейся под нашим наблюдением, перед родами и в раннем послеродовом периоде не было ухудшения неврологического статуса.

Катамнестическое наблюдение проводилось в течение 3 лет за 55 пациентками, которые были родоразрешены в условиях акушерских клиник ГБУЗ МО МОНИИАГ. Только у одной родильницы через 2 мес после оперативного родоразрешения (КС) на фоне отмены антикоагулянтной терапии произошел И.И. Поэтому важно отметить, что оценка факторов тромботического риска и ведение пациенток с ОНМК после родов является прерогативой неврологов и акушеров-гинекологов женских консультаций. У пациенток с ГИ ни в одном наблюдении рецидива кровоизлияния или тромбоза сосудов головного мозга, либо других осложнений со стороны ЦНС зарегистрировано не было.

В акушерской практике необходимо обладать информацией о наличии дефектов в генах различных звеньев системы гемостаза, поскольку это может быть основой для выявления генетических форм тромбофилии у женщин репродуктивного возраста с ОНМК, для предупреждения геморрагических и повторных тромбоэмболических осложнений при назначении антикоагулянтов.

В современной гематологии официально тромбофилией считается дефицит антитромбина III, протеина S и протеина С, а также полиморфизм генов (гомо- и гетерозиготные формы) фактора V Лейдена и FII G20210A [11]. Однако, по нашим данным, отмечен большой процент мутации генов МТГРФ, PAI-1 у обследованных пациенток, что позволяет предположить возможное влияние данных состояний на развитие ОНМК и требует дальнейшего изучения.

По нашим данным, применение антикоагулянтов в профилактических дозах не привело к кровотечению, предотвратило развитие тромботических осложнении в родах и послеродовом периоде, в том числе у пациенток с ОНМК во время беременности.

1. Тестирование на тромбофилии необходимо всем беременным с ОНМК в анамнезе для своевременного выбора тактики дальнейшего ведения, в том числе для решения вопроса о необходимости антикоагулянтной терапии.

2. Гиперкоагуляция более выражена у беременных с тромбофилией, по данным коагулограммы, отмечены уменьшение уровня антитромбина III, увеличение стационарной скорости роста сгустка и появление спонтанных сгустков по данным тромбодинамики.

3. Назначение антикоагулянтов в профилактических дозах пациенткам с ОНМК не приводит к увеличению частоты кровотечений и рецидивов инсультов.

4. На фоне применения антикоагулянтов отмечено улучшение показателей гемостаза, снижение уровня стационарной скорости роста сгустка, уменьшение в группе с тромбофилиями числа беременных, у которых имелись очаги спонтанного тромбообразования в 2 раза.

5. Метод тромбодинамики по сравнению со стандартными методами оценки состояния гемостаза и тромбоэластометрией более чувствителен при гиперкоагуляции и может использоваться для мониторинга антикоагулянтной терапии у беременных с ОНМК.