В настоящее время частота преждевременных родов (ПР) во всем мире не имеет тенденции к снижению и составляет 11% [1]. Наиболее значимым препаратом, способствующим профилактике невынашивания беременности (НБ), является прогестерон (Пр) [2]. Целесообразность применения Пр в составе комплексной терапии при угрозе преждевременных родов имеет большую доказательную базу [3]. В то же время применение препаратов Пр должно быть не только эффективным, но и безопасным.

Пр является одним из основных половых гормонов, необходимых для адекватного процесса гестации. Плацента синтезирует большое количество данного гормона. Плазменное содержание Пр увеличивается в несколько раз в течение беременности, достигая своих максимальных концентраций примерно к 34—35 нед. Пр оказывает влияние на миометрий посредством подавления окситоциновых рецепторов, препятствуя контрактильности матки [4]. Данный гормон также оказывает противовоспалительный эффект [5]. Известно, что Пр обладает сродством к рецепторам глюкокортикостероидов, андрогенов, минералокортикоидов. Обладая глюкокортикоидной активностью, Пр способствует изменениям углеводного обмена во время беременности. Это происходит как за счет усиления процессов глюконеогенеза, так и развития периферической инсулинорезистентности (ИР).

Установлено, что беременность обладает «диабетогенным потенциалом». Это связано с повышенной экспрессией синтеза основных контринсулярных гормонов: плацентарного лактогена, кортизола, Пр и эстрогена [6]. Формирование физиологической ИР необходимо для поддержания нормального гомеостаза развивающегося плода. Интересными являются данные, показывающие, что содержание Пр в адипоцитах в несколько раз выше, чем в плазме [7]. Повышенное содержание этого гормона в жировой ткани способствует периферической ИР, что приобретает особую значимость при ожирении и метаболическом синдроме.

В настоящее время в клинической практике используется несколько видов препаратов Пр, различных по своему химическому строению и способу введения: 17α-гидроксипрогестерона (оксипрогестерона) капронат (17-ОПК) (парентеральный), микронизированный Пр — микрПр (вагинальный) и дидрогестерон (пероральный). Американское общество акушеров-гинекологов (ACOG) и Общество специалистов фетальной медицины с целью снижения риска НБ рекомендуют применение 17-ОПК женщинам с одноплодной беременностью и невынашиванием в анамнезе [8]. Многочисленные рандомизированные исследования подтверждают эффективность применения вагинального натурального микро Пр с целью снижения риска НБ у женщин с укорочением шейки матки и отягощенным акушерским анамнезом. В нескольких исследованиях показана эффективность дидрогестерона для профилактики самопроизвольного аборта и преждевременных родов [9]. Несмотря на длительный опыт применения гестагенов в акушерско-гинекологической практике, вопрос о влиянии различных препаратов Пр на развитие углеводных нарушений во время беременности остается открытым.

Впервые о Пр как о факторе, играющем важную роль в функции поджелудочной железы, в 1965 г. писал R. Haist [10]. В дальнейшем было показано, что Пр регулирует не только синтез инсулина, но и опосредованно влияет на пролиферацию b-клеток поджелудочной железы [11]. В эксперименте на крысах C. González и соавт. [12] введение экзогенного Пр вызывало повышение ИР, что обусловлено снижением экспрессии основного транспортного медиатора глюкозы (GLUT-4) как в скелетной мускулатуре, так и в жировой ткани. В отдельных работах показано, что применение экзогенного Пр стимулирует секрецию инсулина клетками поджелудочной железы [13]. В дополнение к этому установлено, что функция b-клеток поджелудочной железы нарушается вследствие избыточного поступления прогестерона в эксперименте in vivo [14].

Несмотря на накопленные данные о роли Пр в патогенезе ИР, молекулярные механизмы развития данного состояния до конца остаются неясными. Считается, что Пр обусловливает нарушения углеводного обмена в период беременности посредством угнетения функции b-клеток поджелудочной железы и расстройства сигнальной рецепции инсулина за счет изменения активности функциональных транспортеров глюкозы (GLUT-4) [15]. Активация фосфотидилинозитол-3-киназы (PI3k) и последующая активация сигнальных путей протеинкиназы В (Akt) через субстрат инсулинового рецептора (IRS) являются неотъемлемой частью инсулинопосредованной транслокации основного переносчика глюкозы — GLUT-4 (см. рисунок).

F. Picard и соавт. [15] в экспериментальном исследовании показали, что дополнительное парентеральное введение Пр достоверно ассоциировано с развитием углеводных нарушений у беременных самок мышей. Показано, что основную роль в этих патофизиологических нарушениях играют механизмы дисрегуляции как инсулиновых рецепторов, так и секреции инсулина. Применение антагониста Пр RU-486 достоверно снижает уровень гликемии у подопытных животных. Таким образом, применение прогестерона, с одной стороны, может повреждать инсулиновые рецепторы, с другой, снижать секрецию гормонов b-клеток поджелудочной железы [15]. Однако в противовес этому мнению, в исследовании A. Nieuwenhuizen и соавт. [17] показано, что применение экзогенного Пр в эксперименте на крысах стимулирует пролиферацию клеток островков Лангерганса, но не оказывает значимого влияния на углеводный обмен.

Другим установленным механизмом нарушений углеводного обмена во время беременности, ассоциированным с Пр, является гибель b-клеток поджелудочной железы. Данный процесс регулируется опосредованно через рецепторы Пр (PR), расположенные непосредственно в данном эндокринном органе. Установлены два типа PR (A и В), различных по своим метаболическим функциям [16]. PR-B является транскрипционным активатором, в то время как PR-A — лигандзависимым транскрипционным репрессором. За регуляцию данных рецепторов ответственны гены, обусловливающие клеточный метаболизм, синтез РНК, белка, клеточный цикл и апоптоз. Например, PR активирует экстрацеллюлярную Erc-киназу (Erc) и митогенактивированную протеинкиназу (MAPK), ответственную за экспрессию протеина p-53. Данный мессенджер приводит к ингибированию клеточной пролиферации и апоптозу [16]. Кроме того, активированная Erc-киназа может быть ответственна за гиперэкспрессию провоспалительных цитокинов (TNF-a, INF-g), ассоциированных с гибелью клеток [18] (см. рисунок). В исследовании R. Zhou и соавт. [16] показано, что избыточная экспрессия Пр и активация PR-B вызывают каскад синтеза провоспалительных цитокинов, ответственных за гибель клеток островков Лангерганса [16].

Полученные данные закономерно поднимают вопрос: ассоциировано ли дополнительное применение экзогенного Пр с риском развития ГСД? Что более опасно: длительность воздействия Пр или повышение дозировки препаратов?

17-оксипрогестерон-капронат. A. Rebarber и соавт. [19] в ретроспективном исследовании сравнили 557 беременных, получавших терапию 17-ОПК, с 1524 женщинами контрольной группы, имеющими ПР в анамнезе. Частота развития ГСД в группе с терапией Пр составила 12,9% по сравнению 4,9% в контрольной (отношение шансов — ОШ 2,9 при 95% доверительном интервале — ДИ 2,1—4,1). Следует отметить, что частота и продолжительность терапии β-адреномиметиками достоверно не повлияли на конечный результат (18% против 25,1%) [19] (см. таблицу). В дальнейшем T. Waters и соавт. [20] сравнили риск развития нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и ГСД у беременных, получавших и не получавших терапию 17-ОПК, с целью предупреждения преждевременных родов. Установлено, что применение данного вида Пр было достоверно ассоциировано с более высокой частотой развития как НТГ (23,6 и 11,2% соответственно; p<0,001), так и ГСД (10,9 и 3,6% соответственно; p<0,05) (см. таблицу). В более позднем ретроспективном исследовании R. Egerman и соавт. [21], проведенном у 899 беременных, получавших 17-ОПК для профилактики преждевременных родов, установлено, что раннее назначение данного препарата (16—20 нед) женщинам старше 35 лет, имеющим ожирение (ИМТ>30 кг/м²), может повышать риск развития ГСД. Значимость других кофакторов (этнос, степень ожирения, применения токолитических препаратов) в развитии ИР авторами не подтверждена (см. таблицу). В последнем исследовании D. Nelson и соавт. [22], посвященном изучению влияния 17-ОПК на развитие ГСД, установлено, что назначение данного препарата также ассоциировано с большим риском развития нарушений углеводного обмена у беременных (13,4% против 8%) (см. таблицу).

Противоположные данные установлены в исследовании C. Gyamfi и соавт. [23], в котором сравнивали частоту развития ГСД у женщин с одно- и многоплодной беременностью, получавших 17-ОПК с целью профилактики преждевременных родов. Было показано, что частота выявления ГСД не зависела от числа плодов (5,8 и 4,7%; p=0,64; 7,4 и 7,6% при двойне). При многофакторном анализе не выявлено достоверного увеличения частоты ГСД при терапии 17-ОПК — 1,04 (95% ДИ 0,62—1,73) (см. таблицу). Аналогичные данные были подтверждены в проспективном когортном исследовании K. Wolfe и соавт. [24]. Авторы сравнивали частоту развития ГСД у женщин с ожирением, получавших 17-ОПК по поводу НБ в анамнезе (n=67), и группой контроля, не получавшей гормональную поддержку (n=140). Исследование показало отсутствие различий между группами (6 и 8,6%; ОШ 1,21 при 95% ДИ 0,3—4,5) (см. таблицу). Авторы сделали вывод, что назначение 17-ОПК женщинам из группы высокого риска развития нарушений углеводного обмена и НБ достоверно не увеличивает риск развития гестационного диабета.

Микронизированный прогестерон. В проспективном когортном исследовании A. Kӧşüş и соавт. [25] оценили влияние применения микрПР в I триместре на показатели углеводного обмена в 24—28 нед. Авторами установлено, что терапия микрПр достоверно ассоциирована с развитием таких нарушений, как повышение уровня глюкозы в крови натощак, аномальные значения гликемии при проведении перорального глюкозотолерантного теста. Отличительной особенностью исследования является то, что авторы сравнивали как дозы (200, 400 и 600 мг), так и продолжительность назначения терапии (4, 5 и 6 нед). Однако данные показатели оказались статистически незначимыми. Аналогичные результаты были получены в работе V. Serra и соавт. [26], где было установлено, что увеличение дозы микрПр в 2 раза (400 мг) также не является фактором развития ГСД.

В исследовании K. Klein и соавт. [27], проведенном у беременных с двойней и высоким риском развития преждевременных родов, установлено, что частота развития ГСД была в 2 раза выше у женщин, получавших микрПр вагинально (20%), по сравнению с группой плацебо — 11,1% (ОШ — 2,0; 95% ДИ 0,24—16,93) (см. таблицу). По данным L. Rode и соавт. [28], беременные с двойней, получавшие вагинально микрПр 200 мг с целью профилактики преждевременных родов, имели в 1,4 раза больше риск развития ГСД (ОШ 1,4 при 95% ДИ 0,6—3,0) (см. таблицу). В одном из наиболее авторитетных исследований по эффективности применения Пр с целью профилактики НБ (OPPTIMUM, 2016) установлено, что частота выявления ГСД достоверно не отличалась от таковой в группе плацебо (5% против 6%). Авторы делают вывод, что применение микрПр у женщин из группы риска развития ГСД может быть безопасным [29].

Дидрогестерон. Несмотря на сведения о том, что дидрогестерон имеет высокое сродство только к прогестероновым рецепторам, крайне мало работ, посвященных его влиянию на углеводный обмен во время беременности. Очевидно, это связано с тем, что данный препарат регламентирован только для поддержки лютеиновой фазы и профилактики невынашивания на раннем сроке гестации [30].

В проанализированных нами работах отдельно не проводилось исследование по оценке распространенности ГСД. Однако в данных статьях учитывались нежелательные эффекты и другие осложнения беременности, к которым относится ГСД.

В рандомизированном исследовании W. Areeruk и соавт. [31] не получено данных о нарушении углеводного обмена у беременных. O. Pustotina и соавт. [32] в своей работе также не указывают на наличие ГСД у женщин, получавших дидрогестерон с целью терапии.

В работе М.А. Зайцевой [33] установлено, что у пациенток, получавших лечение при угрожающем аборте микрПр, повышалось содержание глюкозы в плазме крови относительно исходных показателей. В то же время таких изменений у пациенток, получавших дидрогестерон, не отмечено. При проведении перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы наибольшие показатели гликемии были у беременных, получавших лечение микрПр, которые достоверно отличались от показателей у пациенток, получавших дидрогестерон. Такая же тенденция определялась и при оценке индекса ИР (HOMA-IR) [33].

НБ является важной медико-социальной проблемой во всем мире. Несмотря на некоторые достижения в области снижения частоты преждевременных родов, каждый десятый ребенок в Российской Федерации рождается раньше доношенного срока [34]. Применение препаратов Пр аргументировано и достоверно снижает частоту Н.Б. Тем не менее применение препаратов данного класса может быть ассоциировано с развитием углеводных нарушений во время беременности. Возможно, этот фактор также вносит вклад в увеличение заболеваемости ГСД.

В нашем исследовании мы попытались ответить на важный для практического здравоохранения вопрос: является ли назначение экзогенного Пр фактором развития ГСД? На молекулярном уровне показано, что препараты Пр могут нарушать углеводный обмен посредством угнетения функции инсулиновых рецепторов и основных переносчиков глюкозы (GLUT-4) либо снижать синтез инсулина клетками поджелудочной железы за счет их гибели (см. рисунок). Однако уровень и дозировка препаратов прогестерона в патогенезе этих состояний остаются неясными.

Преимуществом данного исследования является сравнение трех наиболее часто применяемых для профилактики НБ прогестиновых препаратов: 17-ОПК, микрПр и дидрогестерон.

К ограничениям данного исследования можно отнести различие критериев диагностики ГСД. В некоторых работах не учитывались кофакторы изучаемой популяции: индекс массы тела, возраст, этнос, число родов (см. таблицу). Ряд больших исследований были ретроспективными [21, 22]. Значимым фактором, влияющим на результат, может являться различный путь введения Пр (парентеральный, вагинальный, пероральный). Другим лимитирующим фактором является неподходящий дизайн исследования — многие исследования были проведены для оценки показателей преждевременных родов и состояния новорожденных и не ставили задачу частоты выявления ГСД отдельно. Кроме того, в ряде исследований изучались когорты женщин с таким важным «диабетогенным» фактором, как многоплодие.

Несмотря на ограничения по некоторым позициям исследований, мы показали, что 17-ОПК является наиболее «диабетогенным» Пр, применение которого во время беременности у женщин группы повышенного риска достоверно ассоциировано с развитием ГСД. Стоит отметить, что за последнее время число женщин, составляющих группу повышенного риска развития нарушений углеводного обмена во время беременности (ожирение, старший возраст, этнос, экстракорпоральное оплодотворение), заметно увеличилось. Например, частота выявления ожирения среди женщин репродуктивного возраста неуклонно растет во всем мире. По последним данным [35], около 1/3 женщин имеют индекс массы тела более 30 кг/м². В предыдущей работе [36] нами показано, что наличие ожирения до беременности является установленным фактором риска развития ГСД. Таким образом, ожирение, старший возраст, раннее назначение 17-ОПК у беременных достоверно чаще приводят к развитию нарушений углеводного обмена.

Анализ представленных работ показал, что применение микрПр ассоциировано с нарушениями углеводного обмена. Однако на основании полученных данных сложно сделать однозначный вывод о значении микрПр как фактора развития ГСД. Это обусловлено как гетерогенностью популяции (включены женщины с двойнями), неоднородностью доз препарата, так и малым количеством исследований.

По данным A. Schindler [37], дидрогестерон имеет высокое сродство к прогестероновым рецепторам в отличие от натурального Пр, имеющего связь с другими стероидными рецепторами. Однако исследований, посвященных его влиянию на углеводный обмен во время беременности, крайне мало. В настоящее время проведен ряд работ, оценивающих эффективность дидрогестерона в профилактике не только самопроизвольного аборта, но и преждевременных родов [31, 32]. Очевидно, что такое важное свойство, как метаболический нейтралитет обязательно должно быть оценено в будущем. По результатам нашего исследования вопрос о дидрогестероне как факторе ГСД остается открытым. Тем не менее отсутствие наблюдений ГСД в обследуемых популяциях настраивает на осторожный оптимизм в отношении данного препарата.

На основании проведенного анализа можно сделать вывод, что применение 17-ОПК с целью профилактики преждевременных родов у женщин групп повышенного риска развития ГСД является нежелательным. Необходимы дальнейшие исследования, показывающие не только частоту развития ГСД при применении данного препарата, но и детальные показатели углеводного обмена. Немногочисленность исследований, посвященных оценке риска развития ГСД у женщин, получавших микрПр или дидрогестерон, не позволяет сделать окончательное заключение о безопасности данных прогестинов. Тем не менее, принимая во внимание изолированное сродство дидрогестерона к рецепторам Пр, применение данного препарата можно считать более предпочтительным. Несомненно, требуются дальнейшие рандомизированные и популяционные исследования, посвященные данному вопросу.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

*e-mail: Kapustin.Roman@gmail.com;
https://orcid.org/ 0000-0002-2783-3032