Оказание медицинской помощи все больше ориентируется на прогнозирование индивидуального риска для пациентов с применением конкретных рекомендаций при планировании дальнейшего наблюдения и лечения [1]. В качестве прогностических факторов изучаются разнообразные биологические, клинические, физиологические и психосоциальные характеристики. Глобальная цель таких моделей заключается в объединении предикторов в так называемую модель прогнозирования риска или принятия решения, что позволяет лучше оценивать риск и выделять пациентов, относящихся к группе высокого риска, чем применение отдельных предикторов, тестов или маркеров [2]. В акушерстве наблюдается неуклонный рост разработки и внедрения прогностических моделей для различных исходов для матери и плода [3]. Историческими примерами прогностических моделей в акушерстве являются шкала Апгар для оценки состояния новорожденного сразу после рождения и шкала Бишопа для оценки зрелости шейки матки до и во время индукции родов. Обе модели были разработаны в 50—60-е годы прошлого века еще до введения методологических аспектов, но в настоящее время сохраняют актуальность для практического применения в клинической практике, вероятно, из-за их актуальности и простоты использования [4, 5]. В одном из систематических обзоров авторы анализировали более 10 тыс. различных публикаций начиная с 1 июня 2012 г., из которых только 263 исследования содержали модели, которые могли быть использованы для оценки риска у каждого пациента с включением, как минимум, трех предикторов [1]. В соответствии с изложенным, представляется актуальной цель исследования — комплексная оценка социальных, акушерско-гинекологических и соматических факторов с разработкой и валидизацией модели прогнозирования преждевременных родов у беременных группы высокого риска невынашивания беременности.

Тип исследования: когортное исследование со смешанной когортой (ретроспективной и проспективной).

Метод выборки: сплошной.

Ход исследования:

1. Анализ документации в ретроспективной когорте по специально разработанным картам с оценкой социальных факторов, вредных привычек, факторов риска, соматических заболеваний, акушерско-гинекологического анамнеза, течения и исходов беременности с оценкой состояния новорожденных.

2. Оценка полученных данных и разработка модели прогнозирования преждевременных родов и перинатальных исходов беременности.

3. Проспективное наблюдение текущей беременности с оценкой клинического течения, гестационных осложнений, исходов беременности, состояния новорожденного и течения послеродового периода с валидизацией предложенной модели.

Ретроспективная когорта: истории беременности и родов женщин, родивших преждевременно в городском центре по преждевременным родам МУЗ «Городская клиническая больница № 10» Челябинска с 2000 по 2010 г. и в ГБУЗ «Областной перинатальный центр» Челябинска с 2011 по 2013 г. На основании ретроспективного анализа медицинской документации за 2000—2013 гг. проведена оценка социально-гигиенических и клинико-анамнестических факторов у женщин, беременность у которых завершилась преждевременными родами (22—37 нед): в 1-ю группу вошли 106 пациенток с перинатальными потерями в сроки 28—34 нед; во 2-ю группу — 1039 пациенток с преждевременными родами и рождением живого ребенка. В группу сравнения (3-я группа) вошла 101 женщина, беременность у которой закончилась срочными родами (≥37 нед) с рождением живого ребенка.

Проспективная когорта: беременные, наблюдавшиеся с прегравидарного периода или с I триместра беременности в женской консультации ГБУЗ «Областной перинатальный центр» Челябинска в 2018 г. — 50 женщин, беременность у которых завершилась преждевременными родами (4-я группа), и 50 женщин, беременность у которых завершилась своевременными родами (5-я группа) [6]. План исследования был одобрен Этическим комитетом Южно-Уральского государственного медицинского университета (протокол № 15 от 09.12.17). Получено информированное письменное согласие пациенток на участие в исследовании.

Критерии включения в основные группы (1-я, 2-я и 4-я группы):

1. Возраст от 18 до 44 лет.

2. Завершение беременности преждевременными родами (от 22 до 37 нед).

3. Наличие медицинской документации.

Критерии включения в группу сравнения (3-я и 5-я группы):

1. Возраст от 18 до 44 лет.

2. Завершение беременности своевременными родами (≥37 нед).

3. Наличие медицинской документации.

Критерии исключения:

1. Наличие врожденных пороков развития плода.

2. Тяжелые нарушения функции жизненно важных органов (хроническая дыхательная недостаточность II—III степени, хроническая сердечная недостаточность II—IV функционального класса по NYHA, субкомпенсированная и декомпенсированная печеночная недостаточность класса B и C по Child-Pugh, хроническая болезнь почек IV—V стадии).

3. Онкологические заболевания в анамнезе.

4. Психические расстройства: тяжелые депрессии, психозы (в том числе хронические).

Статистический анализ данных проводили с применением пакетов статистических программ MedCalc (Версия 9.1.0.1, Бельгия) и SPSS (версия 17.0, США). При распределении признака в выборке, близком к нормальному, количественные значения представляли в виде средней арифметической и ее среднеквадратического отклонения (M±SD). При непараметрическом распределении признака рассчитывали медиану и интерквартильный размах — Ме (Q₁; Q₃). Для оценки различий между двумя группами в количественных признаках при распределении, близком к нормальному, применяли t-критерий Стьюдента, в остальных случаях — непараметрический U-критерий Манна—Уитни. Для сравнения средних в более чем двух независимых группах применяли критерий Краскелла—Уоллиса. При р<0,05 проводили попарное сравнение групп с использованием непараметрического теста Манна—Уитни. Качественные признаки описаны абсолютными и относительными (процентами) частотами. Оценку межгрупповых различий по качественным признакам проводили с использованием критерия χ², а при ожидаемых частотах менее 10 —χ² с поправкой Йетса. В исследовании применяли модель, посредством которой возможно создать шкалу баллов для оценки значения любого бинарного признака, который в нашем случае оценивался по развитию преждевременных родов <37 нед (1/0). Регрессионная модель с оптимальным шкалированием (Regression with Optimal Scaling (CATREG) пакета SPSS) помимо стандартизированных коэффициентов, в результате проводимого анализа выдает так называемые «коэффициенты важности» (importance), т. е. взвешивание предикторов. Полученные коэффициенты важности используются в качестве весовых значений для разработки шкалы [7]. При оценке качества метода чувствительность и специфичность более 70% считали удовлетворительными. Качество характеристик диагностики 74 оценивали по площади под ROC-кривой (AUC): >0,9 — отличное, >0,8 — очень хорошее, >0,7 — хорошее, >0,6 — среднее, <0,6 — метод неинформативен. Для всех видов анализа статистически достоверными считали различие при p<0,05.

Возраст женщин варьировал от 16 до 42 лет и составил 26,5±4,8 года в 1-й группе, 28,1±4,6 года во 2-й группе, 30,5±5,7 года в 3-й группе (р_1,2—3<0,001). Медико-социальная характеристика беременных представлена в табл. 1.

Характеристика течения и исходов беременности у проспективно обследуемых пациенток представлена в табл. 2.

Для оценки значимости предикторов, вносящих независимый вклад в развитие преждевременных родов, нами использовалась регрессионная модель, в которой наиболее значимыми оказались 9 характеристик, имеющих наиболее весомый вклад в реализацию изучаемого исхода беременности. Балл в разработанной модели был рассчитан путем умножения соответствующего коэффициента важности на 100 и последующим округлением до целых значений (табл. 3).

Наиболее значимыми предикторами, вносящими независимый вклад в развитие преждевременных родов, оказались следующие факторы: преждевременные роды в анамнезе (отношение шансов — ОШ 12,64; 95% доверительный интервал — ДИ 2,50—26,84), нерегулярное наблюдение (ОШ 10,49; 95% ДИ 2,19—22,67), воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе (ОШ 5,78; 95% ДИ 1,94—15,89), курение (ОШ 5,34; 95% ДИ 1,77—12,43), ожирение (ОШ 2,89; 95% ДИ 1,50—6,81), начало половой жизни до 16 лет (ОШ 2,51; 95% ДИ 1,12—4,93), сердечно-сосудистые заболевания (ОШ 2,02; 95% ДИ 1,10—3,87), эндокринные заболевания (ОШ 2,0; 95% ДИ 1,08—3,05), а также занятие интеллектуальным трудом (ОШ 0,43; 95% ДИ 0,15—0,94).

Следует отметить, что абсолютные значения коэффициентов важности пропорциональны стандартизированным коэффициентам регрессии. Следовательно, они пропорциональны степени вклада каждого предиктора в объяснение значения зависимой переменной.

Следующим этапом было определение порогового суммарного балла, при превышении которого зависимая переменная принимала бы одно из своих значений со статистически значимой вероятностью. Для определения порогового значения суммарного балла, связанного с высоким риском перинатальных потерь при преждевременных родах, была построена ROC-кривая. Оптимальное пороговое значение суммы баллов, позволяющее разделить беременных на две группы, соответствовало 25 баллам.

Данная прогностическая модель продемонстрировала диагностическую ценность. Для порогового значения ≥25 баллов чувствительность модели составила 73%, специфичность — 71%, площадь под ROC-кривой (AUC) 0,76 (качество хорошее); р<0,001.

Таким образом, была предложена шкала, которая на основании простой оценки 9 признаков у беременных позволяет объективно прогнозировать развитие осложнения с четко определенной долей вероятности.

С целью совершенствования оказания медицинской помощи беременным, роженицам и родильницам в рамках трехуровневой системы оказания медицинской помощи и обеспечения контроля за пациентками из группы риска развития материнской и перинатальной патологии был принят приказ Министерства здравоохранения Челябинской области от 02.10.18 № 2041 «О внедрении на территории Челябинской области автоматизированного информационного модуля «Мониторинг родовспоможения» в составе региональной медицинской информационной системы» (МР РМИС).

Для определения тактики ведения женщин из групп высокого риска развития материнской и перинатальной патологии в условиях женской консультации внедрен и активно проводится следующий перечень диагностических и лечебно-профилактических мероприятий:

1. Выявление цервиковагинальных инфекций — бактериологическое исследование — посев отделяемого из цервикального канала или тест «Фемофлор 16».

2. Цервикометрия при первом ультразвуковом скрининге.

3. Скрининг на выявление преэклампсии.

4. При выявлении цервиковагинальных инфекций (цервицит, вагинит, бактериальный вагиноз, дисбиоценоз) — проведение двухэтапного лечения с обязательным микроскопическим и бактериологическим контролем для оценки эффективности проведенной терапии.

5. В случае выявления изменений цервикометрии при первом ультразвуковом скрининге — динамическая цервикометрия согласно рекомендациям врача УЗИ для своевременной диагностики истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН).

6. При выявлении факторов риска развития преэклампсии — назначение ацетилсалициловой кислоты с 12 до 36 нед беременности.

7. При выявлении клинико-лабораторных критериев внутриматочной инфекции (стойкая угроза прерывания беременности, цервиковагинальные инфекции, ультразвуковые маркеры — маловодие/многоводие, нарушение маточно-плацентарного кровотока, «сладж-синдром», взвесь в околоплодных водах, утолщение плаценты/хориона и т. п.) — назначение системной антибактериальной терапии.

8. При диагностике ИЦН — серкляж или пессарий.

На заключительном этапе нами проведена валидизация модели на проспективно наблюдаемых 100 пациентках (4-я и 5-я группы), наблюдавшихся в женской консультации ГБУЗ «Областной перинатальный центр» в 2018 г.

При анализе факторов, входящих в стратификацию модели, установлено (см. табл. 2), что у женщин в 4-й группе по сравнению с таковыми 5-й группы встречались такие факторы, как преждевременные роды в анамнезе (ОР 67,9; 95% ДИ 4,3—1069,7; p=0,003); курение (ОР 1,8; 95% ДИ 1,3—2,6; p=0,005); ожирение (ОР 1,5; 95% ДИ 1,03—2,3; p=0,04); начало половой жизни до 16 лет ОР 1,9; 95% ДИ 1,3—2,6; p<0,001); сердечно-сосудистые заболевания (ОР 1,6; 95% ДИ 1,1—2,3; p=0,01) и принадлежность к интеллектуальному труду (ОР 0,39; 95% ДИ 0,16—0,96; p=0,04). При оценке риска развития преждевременных родов суммарный балл 25 и выше имели 22 (44%) из 50 женщин в 4-й группе и только 5 (10%) из 50 женщин в 5-й группе. Данная модель обладала достаточной диагностической значимостью (чувствительность 81,4%, специфичность 61,6%, прогностическая значимость положительного результата 44%, прогностическая значимость отрицательного результата 90%, положительное отношение правдоподобия 2,2 (1,5—3,0), отрицательное отношение правдоподобия 0,3 (0,13—0,68)).

Большинство прогностических моделей в акушерстве вместе с тем имеют недостаток валидизации [8—11]. Кроме того, цитируемый систематический обзор [1] показал, что почти в 40% исследований не были представлены модели прогнозирования в формате, который может быть использован другими (в том числе для внешней проверки). Оценка значимости любой прогностической модели должна быть основана на полной и прозрачной информации с уточнением ключевых деталей для возможности воспроизведения данных в других условиях. Именно при таких условиях модель может быть потенциально использована в практической деятельности [12]. Хотя методологический подход при разработке модели имеет меньшее значение, особенно когда модель демонстрирует хорошие результаты при внешней проверке, все же считается, что вероятность разработки унифицированной модели выше, когда применяется статистический анализ [13—15].

С учетом изложенного нами предпринята попытка валидизации модели с применением современных методов статистического анализа [16—18].

Большое значение имеет калибровка модели — установление соответствия между наблюдаемыми результатами и прогнозами. Для анализа клинической значимости предложенной модели в практическую работу женской консультации ГБУЗ ОПЦ Челябинска нами внедрена комплексная оценка изучаемых факторов для выделения групп высокого риска развития преждевременных родов и ассоциированных неблагоприятных исходов беременности.

Несмотря на полученные данные, позволяющие прогнозировать риск развития осложнений в группах высокого риска, наше исследование имеет определенные ограничения: проспективная оценка модели на ограниченном количестве беременных (100 женщин); отсутствие валидизации модели в лечебно-профилактических учреждениях других регионов; в модель не включались некоторые современные биохимические маркеры, ассоциированные с высоким риском преждевременных родов (например, определение фетального фибронектина в цервикальном содержимом).

Таким образом, в акушерстве в настоящее время разработано большое количество прогностических моделей, однако остаются недостаточно представленными вопросы их воспроизводимости, вклада и значимости в клинической практике [19—20]. Новые усилия в этом контексте должны быть направлены не на создание новых моделей, а на оценку методологических характеристик среди существующих.

Сведения об авторах

Семенов Ю.А. — к.м.н.; e-mail: guzchelopc@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3855-3650

Долгушина В.Ф. — д.м.н., проф.; e-mail: dolgushinavf@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-3929-7708

Москвичева М.Г. — д.м.н., проф.; e-mail: moskvichevamg@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-6579-5869

Чулков В.С. — д.м.н., доц.; e-mail: vschulkov@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0002-0952-6856