Введение
В современной гинекологической эндокринологии широко обсуждаются вопросы различных нарушений, сопровождающих наступление менопаузы, особенно климактерический синдром и возможности его купирования с использованием различных фармакологических средств. Степень тяжести климактерического синдрома традиционно определяется частотой так называемых приливов [1]. Вместе с тем метаболическим нарушениям, которые также часто развиваются у женщин в менопаузе, не уделяется должного внимания, в то время как именно они являются одним из ведущих факторов риска развития ишемических поражений сердца и сосудистой дистонии у женщин в менопаузе [2, 3]. Проблема осложняется тем, что при выраженных метаболических нарушениях и склонности к тромбообразованию препараты заместительной гормональной терапии таким пациенткам противопоказаны [4, 5].
В литературе имеются убедительные доказательства изменений композиционного состава тела после перехода в менопаузу — снижение мышечной и костной массы, увеличение висцеральной жировой ткани, что также ассоциируют с гормональным и белковым синтезом [6].
Что касается обменных процессов, то основным гормоном, регулирующим энергетический обмен в организме, в настоящее время считается лептин [7]. Секреция лептина осуществляется преимущественно адипоцитами белой жировой ткани, небольшое количество производится пара- и аутокринным способами в яичниках, плаценте и гипофизарно-гипоталамических структурах [8]. В норме секреция лептина носит импульсный характер и подчиняется суточному ритму с ночным подъемом [9]. В секреции лептина важную роль играют биоритмы, длительность и качество сна [10]. Отметим, что лептин необходим для реализации нормальной репродукции, что подтверждается экспериментальными работами C. Juge-Aubry и C. Meier (2002) [11]. В то же время M. Rosenbaum и R. Liebel (1998) [12] доказали, что при уменьшении рациона и снижении уровня лептина у животных полностью прекращается репродуктивная функция. Механизм регуляции полового поведения и репродуктивной функции осуществляется лептином опосредованно, через изменение секреции лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов, а также посредством прямого влияния на гипофиз. В работе L. Spicer и C. Francisco (1977) [13] доказано, что лептин ингибирует синтез эстрадиола в гранулезных клетках яичников.
При рассмотрении связи лептина с дофамином доказано, что прямая стимуляция гипоталамуса лептином вызывает повышение уровня дофамина на 40% и увеличивает активность транскрипции гена дофамина в 2,5 раза [14].
Отметим, что выделена модель регуляции энергетического баланса организма посредством лептина с вовлечением гипоталамических анаболического (нейропептид Y) и катаболического (α-меланоцитостимулирующий гормон и кортикотропин-рилизинг гормон) путей [15].
Предполагается, что связь между лептином и гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГНРГ) может осуществляться посредством α-меланоцитстимулирующего гормона [16]. Это подтверждается тем, что при блокировании лептина (кахексия у людей или экспериментальное голодание у животных) нарушается суточная импульсная секреция ЛГ и развивается аменорея [17]. Однако на фоне усиленного питания менструальный цикл восстанавливается одновременно с восстановлением уровня лептина и повышением концентрации ЛГ [18].
Доказано, что глюкокортикоиды (в частности, кортизол) влияют на синтез лептина [19]. Имеются работы, в которых показано, что существует обратная корреляция между выбросами лептина, кортизола и адренокортикотропного гормона (АКТГ), поскольку рецепторы к лептину обнаружены в мозговом веществе надпочечников [20]. Установлено также, что лептин участвует в фосфорилировании и активации тирозингидроксилазы, тем самым стимулируя синтез катехоламинов (в частности, дофамина) [21].
Кроме лептина, одним из регуляторов энергетического обмена в организме является инсулин, в связи с чем до настоящего времени активно обсуждается взаимовлияние инсулина и лептина [22]. В отдельных работах показано, что лептин увеличивает образование глюкозы и снижает содержание гликогена в печени [23]. Однако до настоящего времени неизвестно, как именно влияет лептин на метаболизм глюкозы в печени — аналогично инсулину или нет.
Вместе с тем в ряде работ отмечено, что у здоровых людей нет корреляций между уровнем инсулина и лептина, а у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа уровень лептина в сыворотке крови выше, чем у здоровых людей, и не зависит от объема висцерального жира [24].
Самые высокие уровни лептина натощак зарегистрированы у пациентов с выраженной инсулинорезистентностью. Имеются работы, в которых отмечено, что у пациентов с липодистрофией при полном отсутствии жировой ткани крайне низкий уровень лептина сочетается с сахарным диабетом 2-го типа [25].
К биологическим эффектам лептина относят такие состояния, как артериальная гипертензия, увеличение частоты сердечных сокращений, регуляция термогенеза [26]. Последний эффект обусловлен процессами окисления и фосфорилирования в митохондриях адипоцитов белой жировой ткани.
Таким образом, на уровень катехоламинов оказывают влияние эстрогены (в частности, продукты метаболизма эстрона в печени), глюкокортикоиды — посредством модулирования синтеза лептина, который является продуктом адипоцитов, а его биологическое действие тесно связано с количеством висцерального жира и продукцией инсулина.
Суммируя изложенное, можно предположить, что пусковым механизмом нарушений состояния здоровья, связанных с климактерическим периодом, является изменение соотношения эстрадиол/эстрон, приводящее к изменению регуляции синтеза катехоламинов (в частности, дофамина, серотонина) и нейропептида Y (стимулирующего рост жировой ткани). В дальнейшем образуется замкнутый круг, в котором участвуют лептин, глюкокортикоиды, инсулин и гормоны щитовидной железы, которые также оказывают непосредственное влияние на метаболические изменения и энергообмен женского организма.
Подтвердить выдвинутое предположение возможно путем определения соотношения лептина, половых гормонов и инсулина у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом (МС), что составляет актуальность настоящего исследования.
Цель исследования — оценка содержания лептина, инсулина и половых гормонов у женщин с менопаузальным МС для определения патогенетических механизмов его развития.
Материал и методы
Нами проведены обследование и коррекция состояния 184 женщин, находившихся в менопаузе продолжительностью до 5 лет, средний возраст женщин в группе составил 54,2±0,5 года. Среди них у 87 был диагностирован менопаузальный МС — они составили основную группу. Критериями диагностики МС мы считали развитие абдоминального ожирения (объем талии >80 см) с повышением массы тела женщины в первые 6 мес постменопаузального периода более чем на 5 кг в сочетании с гиперинсулинемией (или повышением толерантности к глюкозе), и/или повышением артериального давления >130/90 мм рт.ст., и/или повышением уровня триглицеридов >1,7 ммоль/л. Для установления диагноза МС должно было присутствовать как минимум 3 указанных нарушения. Группа сравнения была представлена 97 женщинами в менопаузе без МС.
Критерии включения в группы: естественная менопауза продолжительностью до 5 лет, отсутствие хронических экстрагенитальных заболеваний в стадии обострения, благоприятный онкологический анамнез.
Критерии исключения из групп: хирургическая менопауза, онкопатология любой локализации, обострение хронических соматических заболеваний.
Объем обследования предусматривал общеклинические, иммуноферментные (гормональные) исследования, антропометрию, консультацию терапевта и эндокринолога. Композиционный состав тела оценивали биоимпедансным методом (BIA), использовали анализатор Accuniq DC720 с частотным диапазоном от 1 до 1000 кГц, по 78 параметрам состава тела.
Отметим, что по социальным показателям, таким как район проживания, условия жизни, характер трудовой деятельности, образование, статистически значимых различий в выделенных нами группах женщин не было. Это позволило считать полученные результаты медицинского обследования сопоставимыми.
Для статистической обработки данных, полученных в процессе исследования, использовали стандартный пакет для статистического анализа SPSS Statistica 6,0 (русскоязычная версия) для Windous.
Распределение данных было нормальным, в связи с чем рассчитывали среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение (SD). Оценку значимости различий полученных количественных данных осуществляли при помощи t-критерия Стьюдента для независимых выборок. При расчете корреляций по Пирсону использовали шкалу Чеддера с расчетом парной линейной регрессии, коэффициента детерминации и средней ошибки аппроксимации. Статистически значимыми считали различия при p<0,005.
Результаты и обсуждение
Для оценки влияния менопаузы на состояние здоровья женщины мы использовали вопросник Грина. В основной группе 52,9% женщин указывали на наличие соматических расстройств, появившихся с началом менопаузы, в то время как в группе сравнения таких пациенток было статистически значимо меньше — 19,6% (p<0,001). Тревожность и депрессию отметили 26,4% женщин основной группы и 9,3% — группы сравнения (p=0,002). Что касается нарушения вазомоторных функций, таких как «приливы», потливость, нарушения сна, то таких женщин было статистически значимо больше в группе сравнения — 43,3% против 18,4% в основной группе (p=0,0002). Не отметили проявлений климактерического синдрома 2,3% пациенток основной группы и 27,8% — из группы сравнения (p<0,001).
В процессе измерения индекса массы тела (ИМТ), поскольку одним из основных клинически значимых проявлений МС служит ожирение, установлено, что в основной группе к периоду включения в исследование только 3,4% женщин имели нормальную массу тела, в то время как в группе сравнения таких пациенток было 21,6% (p<0,001). Избыточная масса тела была определена у 19,5% пациенток основной группы и 27,8% — группы сравнения (p=0,189). У 77% пациенток основной группы и 43,2% — группы сравнения выявлено ожирение той или иной степени (p<0,001). Отметим, что в группе сравнения пациентки с крайней степенью ожирения отсутствовали, в то время как в основной группе таких было 8,0%. Кроме того, у 7,2% пациенток группы сравнения установлен дефицит массы тела.
Что касается абдоминального ожирения (как основного критерия развития МС), то оно оценивалось по соотношению окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ).
В основной группе женщин ОТ варьировала от 89 до 127 см (в среднем 104,8±1,7 см), ОБ колебалась от 112 до 146 см (в среднем 121,5±2,3 см). В группе сравнения диапазон значений ОТ колебался от 67 до 78 см (в среднем 75,3±1,5), ОБ — от 98 до 112 см (в среднем 106,4±1,6 см)(p<0,001). Отношение ОТ/ОБ в основной группе варьировало от 0,79 до 1,0 (в среднем 0,87±0,02), в группе сравнения — от 0,68 до 0,69 (в среднем 0,69±0,03) (p=0,000).
Анализируя соотношение жировой и нежировой ткани в организме женщин обследуемых групп, отметим, что в основной группе общая жировая масса была почти в 1,5 раза выше, чем в группе сравнения (p=0,000), в то время как среднее содержание тощей массы не имело статистически значимых различий (p=0,237). Кроме того, распределение жировой ткани было также неоднородным. В основной группе содержание жировой ткани в области талии составило 41,3±1,4%, а в группе сравнения — только 32,7±1,2% (p=0,000). Аналогичная ситуация сложилась и при распределении жировой ткани в области бедер: в основной группе этот показатель составил 44,2±1,5%, в группе сравнения — 26,9±1,3% (p=0,000). Такое распределение указывает на сопоставимость композиционной структуры тела у пациенток одного возраста.
Заслуживали внимания пациентки основной группы с нормальной и избыточной массой тела по результату определения ИМТ. Таких в основной группе было 20 человек. Несмотря на показатели ИМТ, в композиционном составе тела у этих женщин среднее содержание жировой ткани составило 34,7±1,2%, что статистически значимо выше такового в группе сравнения (48 человек) — показатель среднего содержания жировой ткани — 25,3±2,1% (p<0,001). Что касается содержания жировой ткани в области талии, то в основной группе у этих пациенток оно составило 33,4±2,3%, в группе сравнения — 26,3±1,9% (p=0,02); в области бедер — 38,3±2,5 и 24,6±2,1% (p<0,001) соответственно. Общая жировая масса в основной группе женщин с нормальной и повышенной массой тела по показателям ИМТ составила 23,9±0,8 кг, в группе сравнения — 19,7±0,9 кг (p<0,001).
Установлено, что различные стадии ожирения регистрировались у 68,9% пациенток основной группы, а у остальных 31,1% пациенток наблюдалась избыточная масса тела.
Таким образом, как показали это и предыдущее исследования автора [27], у пациенток основной группы наблюдался менопаузальный метаболический синдром: преимущественно абдоминальное ожирение, нарушения липидного и углеводного обмена, сопровождающиеся изменением состояния сердечно-сосудистой системы. У пациенток группы сравнения, несмотря на достаточный высокий (43,2%) удельный вес среди них ожирения I и II степени, остальных проявлений метаболического синдрома выявлено не было, т.е. наблюдалось алиментарное ожирение.
Для дифференциации патогенеза установленных нарушений нами был проведен сравнительный анализ функции эндокринных органов, отвечающих за метаболические процессы в организме.
Для оценки участия лептина в формировании МС мы распределили полученные показатели в зависимости от ИМТ в группах. Было установлено, что у всех пациенток уровень лептина повышался с увеличением ИМТ, однако в основной группе показатели были статистически более значимы, чем в группе сравнения (см. таблицу).
Распределение обследованных пациенток в группах по содержанию лептина (ng/ml), M±SD
| Индекс массы тела, кг/м2 | Основная группа (n=87) | Группа сравнения (n=97) | p |
| 16—18,5 | 0 | 6,3±0,6 | 0,000 |
| 18,6—25 | 7,2±0,4 | 6,8±0,7 | 0,620 |
| 26—30 | 10,4±0,6 | 9,8±0,5 | 0,443 |
| 31—35 | 14,2±0,4 | 12,5±0,7 | 0,000 |
| 36—39 | 16,1±0,4 | 13,3±0,5 | 0,000 |
| 40 и более | 19,8±0,3 | 13,9±0,6 | 0,000 |
Примечание. p — для различий в сравниваемых группах.
В основной группе различия в уровне содержания лептина начинались при ИМТ 31—35 кг/м2), что соответствовало I степени ожирения, причем чем выше был ИМТ, тем большая разница отмечалась в содержании лептина. При анализе содержания лептина внутри каждой группы установлено, что в основной группе имелись статистически значимые различия в показателях у пациенток с разной степенью ожирения, в то время как в группе сравнения степень ожирения не влияла на средний уровень содержания лептина, хотя его уровни были достоверно выше, чем у пациенток с нормальной массой тела.
Учитывая, что уровень лептина физиологически связан с содержанием инсулина в крови, для более точного понимания формирования инсулинорезистентности у пациенток с МС мы провели сопоставление содержания инсулина, лептина и половых гормонов у пациенток сравниваемых групп.
Рассматривая содержание инсулина в основной группе, отметим, что у всех пациенток его содержание было повышено, но если у женщин с нормальной и повышенной массой тела это повышение было статистически незначимым по сравнению с нормой (26,8±0,2 и 26,9±0,2 мкЕд/мл), то чем выше был ИМТ, тем больше инсулина содержалось в крови обследуемых женщин. Средние уровни инсулина в основной группе пациенток с ожирением I степени составили 34,1±0,3 мкЕд/мл, с ожирением II степени — 33,4±0,1 мкЕд/мл и с ожирением III степени — 37,5±0,2 мкЕд/мл.
При рассмотрении соотношения лептина и инсулина выявлена прямая сильная корреляция по шкале Чеддока (r=0,953; p=0,031).
Что касается связи содержания инсулина с массой тела пациенток основной группы, то в этом случае также была выявлена прямая сильная корреляция (r=0,933; p=0,045). Отметим, что до начала исследования лечение по поводу сахарного диабета 2-го типа получали только 16,1% пациенток основной группы. После обследования сахарный диабет 2-го типа был выявлен у 20,7±4,4% пациенток основной группы, а у 79,3±4,4% пациенток была выявлена толерантность к глюкозе. В группе сравнения таких пациенток не было.
При анализе содержания половых гормонов (эстрадиола и свободного тестостерона) у пациенток основной группы установлено, что независимо от ИМТ среднее содержание эстрадиола у всех пациенток было примерно одинаковым, в то время как уровень свободного тестостерона был статистически значимо выше у пациенток с ожирением II и III степеней.
Если у пациенток с повышенным или нормальным ИМТ среднее содержание тестостерона составляло 1,4±0,2 и 1,5±0,3 нг/100 мл соответственно, то у пациенток с ожирением II—III степени эти значения увеличивались почти в 4 раза и достигали 6,4±0,2 нг/100 мл (p<0,001). В группе сравнения среднее содержание свободного тестостерона ни у одной пациентки не превышало референсных значений. Отметим, что в среднем в основной группе содержание эстрадиола было в 2,2—2,7 раза ниже, чем в группе сравнения, в то время как уровень тестостерона в основной группе был в 3—4 раза выше, чем в группе сравнения. Повышения лабораторных норм инсулина в группе сравнения независимо от ИМТ не выявлено.
Рассматривая содержание тиреоидных гормонов у пациенток в выделенных группах, отметим, что нормальная функция щитовидной железы, подразумевающая только йодную профилактику, определена у 97,9% пациенток группы сравнения, в то время как у 44,8% пациенток основной группы имелись признаки гипотиреоидного состояния. В группе сравнения гипотиреоз был выявлен только у 2,1% пациенток (p=0,000), при этом статистически значимых различий его показателей в зависимости от массы тела у женщин в основной группе не отмечено. Вместе с тем корреляционный анализ позволил установить прямую сильную связь между содержанием лептина и тиреотропного гормона — ТТГ (r=0,956; p=0,0302), заметную связь между содержанием лептина и антител к тиреопероксидазе — Ат-ТПО (r=0,697; p=0,326) и такую же связь между содержанием лептина и кортизолом (r=0,567; p=0,355) по шкале Чеддока.
Корреляционный анализ содержания лептина и ТТГ в группе сравнения показал обратную умеренную связь по Чеддоку (r=‒0,314; p=0,624), содержания лептина и Ат-ТПО — высокую прямую связь (r=0,740; p=0,197), содержания лептина и кортизола — весьма высокую прямую связь (r=0,938; p=0,042).
Для уточнения патогенеза нарушений, возникающих у женщин с менопаузальным МС, мы провели сравнительный анализ содержания ТТГ (как наиболее значимого показателя, имеющего сильную прямую корреляцию с лептином в основной группе пациенток) в выделенных группах. При этом статистически значимые различия по уровню ТТГ получены только в группе женщин с ожирением II степени (ИМТ 36—39 кг/м2). В остальных наблюдениях достоверных различий у женщин с одинаковым ИМТ не было. Вместе с тем, рассматривая содержание свободного T4, который указывает непосредственно на функцию щитовидной железы независимо от массы тела, мы установили статистически значимые различия у женщин с МС и без него (p=0,000).
Статистически высокозначимые различия получены также по содержанию антител к тиреопероксидазе: у пациенток основной группы уровень антител к тиреопероксидазе был достоверно выше, чем у пациенток группы сравнения, что указывало на нарушение функции щитовидной железы и соответствовало изменениям уровня ТТГ.
Заключение
Полученные результаты позволили конкретизировать представление о патофизиологических механизмах развития МС: у женщин с менопаузальным МС повышение уровня лептина было непропорциональным массе тела — у пациенток с ИМТ от 31 до 39 кг/м2 уровень лептина не имел статистически значимых различий, что косвенно указывало на развитие лептинорезистентности. У женщин с МС установлена прямая сильная корреляция между уровнем лептина и инсулина, между массой тела и уровнем инсулина, что также указывает на инсулинорезистентность. Это не наблюдалось у пациенток группы сравнения, несмотря на признаки алиментарного ожирения у ряда представительниц этой группы. У 59,8% пациенток с МС имелись признаки гипотиреоза, причем первопричиной являлись гипоталамо-гипофизарные нарушения, о чем свидетельствует сильная корреляция между уровнем лептина и ТТГ, чего не наблюдалось в группе сравнения.
У женщин с МС статистически значимо выше, чем в группе сравнения, был уровень свободного кортизола и свободного тестостерона, при этом статистически достоверно ниже был уровень эстрадиола, что свидетельствует о возможном нарушении внегонадной гормональной конвертации.
Оценка биохимических и гормональных показателей позволяет дифференцировать алиментарное ожирение от патологического ожирения, основного проявления МС — следствия обменных нарушений, что имеет существенное значение в вопросах коррекции климактерических расстройств у женщин в менопаузе.
В случае алиментарного ожирения возможно использование препаратов заместительной гормональной терапии, в случае МС предпочтительно использовать фитоэстрогены и проводить адекватную терапию СД 2-го типа, гипертонической болезни и корректировать функциональное состояние печени.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Л.С. Целкович, З.Е. Шулукян, Р.Б. Балтер, Т.В. Иванова, А.Р. Ибрагимова, О.А. Ильченко
Сбор и обработка материала — Л.С. Целкович, З.Е. Шулукян, Р.Б. Балтер, Т.В. Иванова, А.Р. Ибрагимова, О.А. Ильченко
Статистическая обработка — Л.С. Целкович, З.Е. Шулукян, Р.Б. Балтер, Т.В. Иванова, А.Р. Ибрагимова, О.А. Ильченко
Написание текста — Л.С. Целкович
Редактирование — Т.В. Иванова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of the authors:
Concept and design of the study — L.S. Tselkovich, Z.E. Shulukyan, R.B. Balter, T.V. Ivanova, A.R. Ibragimova, O.A. Il’chenko
Data collection and processing — L.S. Tselkovich, Z.E. Shulukyan, R.B. Balter, T.V. Ivanova, A.R. Ibragimova, O.A. Il’chenko
Statistical processing of the data — L.S. Tselkovich, Z.E. Shulukyan, R.B. Balter, T.V. Ivanova, A.R. Ibragimova, O.A. Il’chenko
Text writing — L.S. Tselkovich
Editing — T.V. Ivanova
Authors declare lack of the conflicts of interests.