Введение
Если ввиду позднего менархе, большого количества родов, ранней менопаузы в начале ХХ века эндометриоз «...не представлял никакого практического значения» («Руководство по гинекологии» C. Menge и E. Opitz, 1914), то в конце ХХ века и особенно в настоящее время заболевание рассматривается в качестве новой болезни цивилизации. Эндометриоз признан самым распространенным и тяжелым заболеванием женщин репродуктивного возраста, отрицательно влияющим на общее состояние, работоспособность, качество жизни и фертильность [1—4].
Это особенно актуально для России, где в последние десятилетия вследствие ряда причин отмечается драматическое снижение рождаемости — частота бесплодных браков в России достигла 25%, а уже 15%, по данным ВОЗ, считается критическим уровнем существования нации, при этом эндометриоз занимает 3-е место в структуре гинекологической заболеваемости после воспалительных заболеваний придатков матки и миомы, но именно эндометриоз в большей степени, чем, например, миома матки, сопровождается нарушением репродуктивной функции [5].
К сожалению, наблюдается также омоложение контингента больных: так, в мире у 50% девочек подросткового возраста, оперированных по поводу тазовых болей, диагностируют эндометриоз. Эндометриоз отрицательно влияет на все аспекты жизни, в частности на качество сексуальной жизни женщин, при этом диспареуния не является единственной проблемой. Известен синдром «четырех дис» (дисменорея, диспареуния, дизурия, дисхезия), наблюдающийся у пациенток с эндометриозом [6]. Помимо этого, хронический рецидивирующий болевой синдром и ментальные нарушения затрагивают и психоэмоциональные особенности пациенток, которые характеризуются высоким уровнем депрессивных состояний и личностной тревожности [7]. Также в связи с устойчивой тенденцией последних десятилетий к оперативному родоразрешению и в мире, и в России значительно чаще в практике стали встречаться такие экстрагенитальные локации заболевания, как эндометриоз послеоперационного рубца и эндометриоз передней брюшной стенки [8—11].
Все эти годы продолжается поиск новых подходов, направленных на уточнение нерешенных вопросов патогенеза, диагностики и лечения эндометриоидной болезни. В 2006 г. был создан Всемирный исследовательский фонд эндометриоза (WERF), в 2013 г. опубликован Консенсус по лечению эндометриоза (Global consensus on the management of endometriosis). В России ведущими специалистами подготовлены и утверждены Минздравом России клинические рекомендации (последний пересмотр — клинические рекомендации «Эндометриоз — 2020» от 02.11.20 [1, 2].
Изучая мировые и отечественные рекомендации [1—3, 5, 12—14] по лечению пациенток с эндометриозом, следует подчеркнуть, что:
— эндометриоз признан хроническим заболеванием, требующим наблюдения и лечения как минимум до менопаузы; при этом следует избегать выжидательной тактики, приводящей к тяжелому инфильтративному поражению;
— эндометриоз признан хирургическим заболеванием. Основная цель оперативного лечения — радикальное удаление генитальных и экстрагенитальных очагов эндометриоза в ходе органосберегающих операций. Следование принципу радикальных операций «нет органа — нет проблемы» уместно только у пациенток в пери- и постменопаузе. Хирургическая кастрация (овариэктомия) неприемлема для лечения больных с эндометриозом, за исключением «крайних», обговоренных заранее наблюдений. Замена хирургического компонента хирургической кастрацией может производиться только в исключительных инкурабельных случаях, когда проведение радикальной операции технически невыполнимо или чревато тяжелыми инвалидизирующими осложнениями, или по данному поводу проводится третье или последующее вмешательство, и ни один из видов лечения (хирургический с полным удалением очага, массивное медикаментозное) не оказывает достаточного клинического эффекта [15];
— для того, чтобы минимизировать риск рецидивов и повторных операций, хирургический компонент должен быть эффективным и в то же время щадящим (особенно при вмешательствах на яичниковой ткани), при этом не следует недооценивать тяжесть спаечного и инфильтративного поражения даже при самых, казалось бы, «легких» формах эндометриоза. Например, эндометриомы практически всегда по локализации и фиксации (соответственно и по технике их выделения) напоминают тубовариальные образования. Выполнение щадящих экономных операций затруднено, но всегда возможно, даже при наличии эндометриоидных опухолей гигантских размеров, поэтому никогда не следует принимать окончательное решение об удалении придатков до полного их выделения с обеих сторон и визуализации интактной яичниковой ткани;
— рецидивы и повторные операции на яичниках приводят к уменьшению или полной потере овариального резерва [3], что резко снижает и так невысокие репродуктивные шансы у больных с эндометриозом, в том числе эффективность применения последующих программ ВРТ (коэффициент фертильности — отношение количества деторождений к числу женщин репродуктивного возраста у здоровых женщин составляет 0,15—0,20, у пациенток с эндометриозом — 0,02—0,1) [16].
Эндометриоз — тяжелое заболевание, и успех лечения во многом определяется опытом и квалификацией хирурга, манипулирующего в условиях почти неизбежного спаечного инфильтративного поражения у пациенток с низким репродуктивным потенциалом. Поэтому проведение органосберегающих операций (особенно у молодых нерожавших пациенток) целесообразно осуществлять в учреждениях третьего уровня специалистами соответствующей квалификации с последующей индивидуализированной реабилитацией, поскольку только дифференцированный подход к выбору медикаментозного и хирургического компонентов определяет эффективность лечения [4, 5, 13, 14, 17], и в настоящее время общепринят индивидуальный, «прагматический» подход — разработка оптимальной диагностической и лечебной индивидуальной программы [18].
По сведениям K. Koga и соавт., у пациенток, не получавших противорецидивное гормональное лечение после хирургического вмешательства, частота рецидивов эндометриоза значительно выше, чем у тех, кто получил комплексное лечение [19].
В России общепризнанным в настоящее время считается комплексное лечение больных с эндометриозом, которое сочетает в себе хирургический компонент и медикаментозную терапию. Оба метода рассматриваются не как конкурирующие, а как взаимосвязанные, позволяющие расширить тактический арсенал врача и улучшить прогноз для жизни и здоровья, в частности репродуктивный [20].
Цель медикаментозной терапии — восстановление и сохранение генеративной функции, снижение частоты рецидивов (т.е. повторных хирургических вмешательств), профилактика прогрессирования заболевания и формирования тяжелых инфильтративных форм поражения, а также улучшение качества жизни у пациенток с эндометриозом на долгом временном отрезке от менархе до менопаузы [3].
При этом необходимо помнить, что эндометриоз — хроническое заболевание с рецидивирующим течением, поэтому, к сожалению, ни один из имеющихся в настоящее время медикаментозных препаратов радикально не устраняет заболевание, а только временно подавляет биологическую активность эктопических очагов эндометриоза путем снижения уровня эстрогенов до так называемого «окна Barbieri» — уровня концентрации эстрогенов в сыворотке крови 30—60 пмоль/л, которая, с одной стороны, подавляет рост гетеротопий, а с другой — предотвращает проявление тяжелой гипоэстрогении [21]. В положениях глобального Консенсуса по ведению пациенток с эндометриозом [цит. по 2] и рекомендациях Американского общества репродуктивной медицины [3] подчеркивается, что все гормональные препараты дают временный эффект, при этом целесообразно применять медикаменты с доказанной максимальной эффективностью и желательно приемлемой для каждой пациентки стоимостью (т.е. возможностью выбора среди аналогов или эффективных препаратов другого ряда) [22, 23].
В федеральных клинических рекомендациях (2020 г.) [1] в качестве терапии первой линии рекомендуется монотерапия прогестагенами в непрерывном режиме для обеспечения атрофии железистого эпителия и децидуализации стромального компонента гетеротопий. Препаратом выбора является диеногест — прогестаген 4-го поколения, производное гормона 19-нортестостерона, который характеризуется не только сходной с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) эффективностью по снижению уровня эстрогенов, но и выраженной прогестагенной, антиандрогенной и антипролиферативной активностью, способствующей атрофии эндометриоидных очагов и купированию основных патологических симптомов заболевания. Диеногест обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости, может применяться длительно [22, 24—26].
Сравнение применения диеногеста (2 мг/сут) с различными формами аГнРГ продемонстрировало равную клиническую эффективность двух методов лечения при лучшей переносимости прогестагена (например, «приливы» и снижение минеральной плотности костной ткани — МПК встречались достоверно чаще при лечении аГнРГ) [27, 28].
При этом все же имеются отдельные сообщения о негативном влиянии диеногеста на МПК у больных с эндометриозом, получавших препарат длительное время после хирургического лечения [29].
В федеральных клинических рекомендациях [1] в качестве альтернативы пациенткам с распространенными и инфильтративными формами эндометриоза при установленном диагнозе или после хирургического лечения «...рекомендовано назначение аГнРГ (аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона) — уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — 1)». В комментариях отмечено, что применение аГнРГ >6 мес требует назначения «add-back»-терапии (возвратной терапии). аГнРГ используются для лечения больных с эндометриозом еще с начала 80-х годов. Наиболее изучены такие препараты данной группы, как бусерелин, госерелин, нафарелин, трипторелин, лейпрорелин, имеются лекарственные формы для введения препаратов подкожно и внутримышечно в виде депо (интервал между внутримышечными инъекциями составляет 28 дней), а также интраназально. Депо-формы удобны для применения, обеспечивают достоверно большее снижение уровня эстрадиола в крови, более значительное купирование симптомов эндометриоза и более выраженную гистологическую регрессию имплантатов по сравнению с препаратами с интраназальной формой введения.
Терапия аГнРГ — сравнительно безопасна, характеризуется щадящим воздействием на жировой и углеводный обмен, функцию печени и почек, отсутствием гиперандрогенных эффектов (акне, себорея, гирсутизм) и оптимизирует в ряде наблюдений проведение органосохраняющей операции и послеоперационную реабилитацию у женщин репродуктивного возраста.
По нашему мнению, назначение аГнРГ в программе дооперационной подготовки или реабилитации показано следующим пациенткам:
— с сочетанными пролиферативными заболеваниями — миомой матки и эндометриозом, когда на этапе прегравидарной подготовки выполняются миомэктомия и органосберегающая операция по поводу эндометриоза. Почему не прогестины, препараты первого ряда? Если раньше рост и рецидивы миоматозных узлов связывали с влиянием эстрогенов, то в настоящее время многочисленными исследованиями установлено, что рост миоматозных узлов стимулируется преимущественно прогестероном, при этом важнейшую роль играют стероидные рецепторы (к примеру, значимый рост наблюдается в лютеиновую фазу и особенно во время беременности);
— при наличии узловой формы эндометриоза матки и вскрытии полости матки при удалении узла (для обеспечения периода аменореи для лучшей репарации и профилактики прогрессирования эндометриоза);
— при наличии тяжелой хронической постгеморрагической анемии (для обеспечения периода аменореи в послеоперационном периоде для компенсации и лечения анемии).
Мы применяем аГнРГ так же как альтернативу хирургическому вмешательству у женщин с эндометриозом в пременопаузальный период за счет патогенетически обоснованного перехода медикаментозной аменореи в физиологическую. Терапия аГнРГ обеспечивает удобство в применении и дозировании, возможность удовлетворения потребности в современной высокоэффективной терапии современными отечественными препаратами больных с различным материальным достатком.
Для достижения устойчивого клинического результата и продления курса лечения аГнРГ созданы и продолжают разрабатываться различные схемы add-back-терапии в режиме менопаузальной гормональной терапии малыми дозами эстрогенов. Для профилактики потери МПК целесообразно применение препаратов кальция и витамина D3. Так, в исследовании А.С. Молоткова [30] не было выявлено значимого снижения МПК при проведении курса аГнРГ в течение 6 мес при дополнительном приеме препаратов кальция и витамина D3.
У пациенток с сочетанными пролиферативными заболеваниями (миома матки, эндометриоз) при наличии узловой формы эндометриоза и вскрытии полости матки в ходе органосберегающей операции, у пациенток с анемией для послеоперационой реабилитации мы применяем отечественный препарат Бусерелин-депо (Buserelin 3,75 мг) внутримышечно 1 раз в 28 дней — 3—4 инъекции, что обеспечивает период аменореи около полугода, т.е. прохождение процессов репарации в более благоприятных условиях, а также профилактику прогрессирования/рецидивов эндометриоза. Немаловажно, что отечественный препарат Бусерелин-депо (Buserelin 3,75 мг) в качестве альтернативы могут позволить себе пациентки со скромным материальным достатком. Мы не превышаем сроки использования препарата (в основном 3 депо-инъекции), что также снижает риск развития известных осложнений.
В отношении частоты возникновения рецидивов эндометриоза показано, что, к сожалению, количество случаев рецидивов после хирургического лечения «...составляет 15—21% через 1—2 года, 36—47% через 5 лет и 50—55% через 5—7 лет» [13, 31].
Установлено, что диеногест и агонисты ГнРГ обладают одинаковой эффективностью в отношении купирования связанных с эндометриозом симптомов; уменьшение частоты рецидивов также не имело различий при использовании как диеногеста (2 мг в течение 6 мес), так и аГнРГ (3 мес); после приема диеногеста была отмечена меньшая частота неразвивающихся беременностей (5 и 11,9%) [20, 32].
Следует отметить, что в связи с высокой частотой побочных эффектов (гепатотоксический, андрогенный, анаболический, гипоэстрогенный) даназол и гестринон в настоящее время не рекомендуются к применению [1, 2].
В клинических рекомендациях РФ у пациенток с эндометриозом, планирующих беременность, разрешено применение прогестагенов в циклическом режиме [33], и «...применение комбинированных оральных контрацептивов для контрацепции в качестве эмпирической терапии, а также профилактики рецидивов заболевания после хирургического лечения», хотя, по мнению R. Casper [34], применение комбинированных оральных контрацептивов при лечении больных с эндометриозом является «off-label» (нерекомендованной) терапией. В федеральных клинических рекомендациях (2020 г.) в качестве лечебной рассматривается также «...внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел», хотя указывается на необходимость дальнейших исследований ее эффективности при эндометриозе.
Заключение
В заключение следует признать, что препаратами для лечения эндометриоза с доказанной эффективностью в настоящее время являются диеногест (препарат выбора) и аГнРГ — альтернативные препараты (при наличии соответствующих показаний), при этом оптимальная (щадящая органосберегающая) хирургическая техника и индивидуализированная программа медикаментозной реабилитации позволяют достигнуть лучших результатов.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — С.Н. Буянова, Н.А. Щукина
Сбор и обработка материала — Е.Л. Бабунашвили, Н.Ю. Земскова, Т.А. Глебов
Написание текста — Н.А. Щукина
Редактирование — С.Н. Буянова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept of the study — S.N. Buyanova, N.A. Shchukina
Collecting and processing of data — E.L. Babunashvili, N.Y. Zemskova, T.A. Glebov
Text writing — N.A. Shchukina
Editing — S.N. Buyanova
Authors declare lack of the conflicts of interests.