Введение

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) представляет собой сложное эндокринное заболевание, характеризующееся олиго- и ановуляцией, гиперандрогенией и поликистозной морфологией яичников, выявляемой при ультразвуковом исследовании (УЗИ). Нередко СПЯ сопровождается нарушениями углеводного и липидного обмена, а также дисбалансом медиаторов воспаления, что обусловливает повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1—3]. Гиперандрогения встречается у 70—80% женщин с СПЯ. Избыточная масса тела, ожирение и резистентность к инсулину также обнаруживаются примерно у 70% женщин с этим заболеванием [4—7]. Количество и распределение жировой ткани, а также механизмы преимущественного накопления висцерального жира у женщин с нормальной и избыточной массой тела, ожирением и СПЯ не вполне понятны [8]. В настоящее время известно, что высокие уровни андрогенов способствуют накоплению массы висцеральной жировой ткани (ВЖТ) у женщин с СПЯ. Однако этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении [9].

Метаболизм и секреция андрогенов адипоцитами

Адипоциты прямо или косвенно участвуют в продукции андрогенов [10]. Мужские половые гормоны у женщин в основном секретируются яичниками и надпочечниками. В жировой ткани происходит превращение «слабого» андрогена дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в андростендион (А4), А4 — в тестостерон (Т) и тестостерона — в дигидротестостерон (ДГТ), что позволяет определить жировую ткань как еще один важный источник циркулирующих андрогенов. Адипоциты экспрессируют несколько стероидогенных ферментов и самостоятельно модулируют уровни стероидов [11]. Стероидогенная ферментативная активность адипоцитов, по-видимому, важна для развития гиперандрогении при СПЯ. Особое значение здесь имеет то, что «слабые» андрогены, такие как А4, быстро поглощаются, захватываются из кровотока зрелыми адипоцитами и превращаются в «сильные» андрогены [10—12]. Именно поэтому концентрация андрогенов в адипоцитах выше, чем в крови. Стоит отметить также, что концентрация андрогенов различается в адипоцитах висцеральной и подкожной жировой ткани (ПЖТ) [13]. Возможно, усиленный стероидогенез адипоцитов у женщин с СПЯ может объяснить связь между гиперандрогенией и ожирением [14, 15].

При избыточной массе тела и ожирении отмечается увеличение активности 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа (17β-HSD 2-го типа). Данный фермент катализирует превращение андростендиона в тестостерон [16]. В жировой ткани женщин экспрессия мРНК 17β-HSD 2-го типа выше в ВЖТ, чем в ПЖТ [17]. Следует отметить, что активность 17β-HSD 2-го типа положительно коррелирует не только с индексом массы тела (ИМТ), но и с уровнем тестостерона [18]. Тестостерон влияет на различные аспекты функции и метаболизма жировой ткани [19], включая закономерности распределения жира в организме, дифференцировку преадипоцитов [20—22].

В ПЖТ у женщин с ожирением также повышен уровень 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 5-го типа (17β-HSD) — фермента, превращающего А4 в тестостерон [23]. Известно, что 17β-HSD 5-го типа участвует в синтезе простагландинов, которые являются известными модуляторами PPARγ [24].

Активность 5α-редуктазы, фермента, превращающего тестостерон в ДГТ, повышена при СПЯ у женщин с ожирением или без него [25].

Превращение ДГЭА в андростендион и андрост-5-ен-3β,17β-диола в тестостерон катализируется 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназой (3β-HSD) [26]. Было обнаружено, что экспрессия этого фермента в ПЖТ намного выше, чем в ВЖТ. Экспрессия 3β-HSD выше в ПЖТ у пациенток с СПЯ по сравнению с таковой у здоровых женщин [27].

Активность 17α-гидроксилазы (CYP17A1) положительно коррелирует с соотношением талия/рост и отрицательно — с индексом конусности у женщин с СПЯ [28]. Кроме того, активность 17,20-лиазы коррелирует с различными биомаркерами ожирения при СПЯ [28]. Уровень 11β-гидроксилазы несколько снижен у женщин с гиперандрогенией и СПЯ [29]. Эти данные свидетельствуют, что клинические биомаркеры массы и распределения жира в организме коррелируют с активностью различных стероидогенных ферментов в жировой ткани.

Непрямое участие адипоцитов в продукции андрогенов может быть опосредовано эффектами адипоцитокинов на стероидогенные клетки надпочечников и яичников. Недавно опубликован обзор, посвященный влиянию адипоцитокинов на стероидогенез [30]. У женщин с СПЯ наблюдается повышенная секреция «вредных» адипоцитокинов, таких как лептин и фактор некроза опухоли альфа, и пониженная секреция «полезных» адипоцитокинов, таких как адипонектин и оментин-1. Эффекты адипоцитокинов на стероидогенез клеток надпочечников зависят от их количества и типа. Лептин снижает индуцированную адренокортикотропным гормоном секрецию ДГЭА за счет снижения экспрессии CYP17A1 [31], в то время как адипонектин стимулирует выработку кортизола и экспрессию стероидогенного острого регуляторного белка (StAR) и фермента расщепления боковой цепи холестерина (CYP11A1) [32].

В яичниках существует двунаправленная связь между тека-клетками, гранулезными клетками и адипоцитами [30]. У женщин с СПЯ уровень лептина положительно коррелирует с уровнем тестостерона, массой жировой ткани, ИМТ, соотношением окружности талии и окружности бедер и метаболическими нарушениями [33]. Адипонектин имеет более низкий уровень и отрицательно коррелирует с уровнями андрогенов у женщин с СПЯ или без него [34]. Уровень резистина положительно коррелирует с уровнем тестостерона вследствие более высокой активности CYP17A1 [35]. При СПЯ с ожирением уровни хемерина и RBP-4 положительно коррелируют с уровнем тестостерона [36, 37].

Обобщая изложенное, можно сделать вывод, что ввиду способности адипоцитов продуцировать и взаимопревращать андрогены, стоит рассматривать жировую ткань как третий источник андрогенов, особенно в условиях ожирения [38]. Могут существовать различия по активности стероидогенных ферментов в различных типах жировой ткани. Суммарное количество избыточной продукции андрогенов, особенно сильнодействующих, адипоцитами у женщин с СПЯ еще не определено.

Роль андрогенов в функции адипоцитов

Влияние андрогенов на функцию жировой ткани зависит от уровней циркулирующих андрогенов, плотности андрогеновых рецепторов (АР), их сродству и местной активности стероидогенных ферментов. Рецепторы андрогенов имеются как на преадипоцитах, так и на зрелых адипоцитах [39]. В этих клетках андрогены могут влиять на экспрессию генов, пролиферацию и дифференцировку клеток, а также метаболизм углеводов и липидов. Андрогены увеличивают транскрипцию своих рецепторов в мононуклеарных клетках, способствуют высвобождению адипоцитокинов [40]. Кроме того, тестостерон также увеличивает транскрипцию хемокинового (C-C motif) лиганда-2 (CCL2) в сальниковой жировой ткани, вызывая инвазию макрофагов [41].

Андрогены, связанные с рецепторами, функционируют как факторы транскрипции: регулируют экспрессию ряда генов. Регуляция экспрессии генов контролируется несколькими факторами [42], которые могут модулировать транскрипцию активирующего пролиферацию гамма-рецептора пероксисом (PPARγ) и митогенактивируемой протеинкиназы (MAPK), участвующих в дифференцировке адипоцитов, пролиферации, адипогенезе и метаболизме липидов [43, 44]. Тестостерон также способствует накоплению ВЖТ и развитию хронического воспаления низкой интенсивности.

Андроген ДГТ может не ингибировать пролиферацию преадипоцитов in vitro [45], однако в целом андрогены подавляют дифференцировку адипоцитов в зрелые адипоциты за счет эпигенетического контроля посредством снижения транскрипции PPARγ [46]. Таким образом, тестостерон и ДГТ ингибируют дифференцировку преадипоцитов и созревание адипоцитов на поздних стадиях как в ПЖТ, так и в ВЖТ [47]. Напротив, у ДГЭА более сложная роль [47]. Он не влияет на дифференцировку подкожных преадипоцитов и снижает адипогенез в висцеральных преадипоцитах [47, 48]. Кроме того, в исследовании J. Hernandez-Morante и соавт. [49] показано, что ДГЭА стимулирует липолиз в адипоцитах, полученных из ПЖТ, но не из ВЖТ женщин. Помимо модуляции пролиферации и дифференцировки адипоцитов высокий уровень тестостерона способствует гипертрофии адипоцитов [50] и избыточной продукции адипокинов [51] посредством стимуляции андрогеновых рецепторов [51]. Кроме того, тестостерон усиливает инфильтрацию жировой ткани макрофагами и способствует захвату и накоплению липидов в ВЖТ [52]. Распределение на адипоцитах и сродство к ним рецепторов андрогенов различаются в зависимости от локализации адипоцитов, при этом наиболее высокая связывающая способность наблюдается в ВЖТ. Тестостерон является важным регулятором адипогенеза и липолиза [53]. Андрогены могут усиливать липолиз в ВЖТ за счет снижения поглощения и синтеза липидов, не влияя при этом на липолиз в ягодично-бедренной области [54, 55]. Тестостерон снижает липолиз в ПЖТ за счет снижения экспрессии β₂-адренорецепторов и гормоночувствительной липазы (HSL), в то время как циклический аденозинмонофосфат стимулирует активность аденилатциклазы [56]. В высоких концентрациях тестостерон снижает липолиз в ВЖТ у нечеловекообразных приматов [57] и стимулирует липогенез у женщин с СПЯ или без него [2, 57]. Тем не менее даже при СПЯ без ожирения тестостерон увеличивает способность катехоламинов активировать гидролиз триглицеридов в свободные жирные кислоты (СЖК) [58]. Этот первичный липолитический дефект при СПЯ является исключением.

Размер адипоцитов при СПЯ

Размер адипоцитов тесно связан с их функцией: гипертрофированные адипоциты дисфункциональны [59]. При гиперандрогении у женщин избыточной массой тела СПЯ адипоциты еще крупнее, чем взятые у пациенток, страдающих ожирением [60]. Гипертрофированные адипоциты производят большое количество адипоцитокинов [60]. У не страдающих ожирением женщин с гиперандрогенией и СПЯ адипоциты также могут быть увеличены и дисфункциональны [61]. Гипертрофия адипоцитов при СПЯ ассоциируется с дисбалансом процессов липогенеза и липолиза [62]. Размер адипоцитов связан с инсулиноподобным фактором роста 1-го типа, экспрессией генов фосфоинозитид-3-киназы и протеинкиназы B [63]. Следует отметить, что эти гены участвуют в реализации эффектов как инсулина, так и тестостерона [63, 64]. При СПЯ гиперандрогения играет важную роль в развитии гипертрофии адипоцитов в ПЖТ и захвате жиров из крови [50, 62, 65]. При ожирении в гипертрофированных адипоцитах повышается экспрессия провоспалительных генов, нарушается продукция цитокинов. Кроме того, при ожирении характерна повышенная инвазия макрофагов в жировой ткани [10, 55]. Гипертрофическое ожирение, обусловленное тестостероном, тесно коррелирует с резистентностью к инсулину [39, 61]. Гипертрофированные адипоциты продуцируют и секретируют различные паракринные факторы роста, стимулирующие увеличение количества и размеров преадипоцитов [67]. Вследствие повышенной продукции адипоцитокинов и цитокинов гипертрофированные адипоциты обусловливают нарушения метаболизма липидов, развитие метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа (СД-2), неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [49, 68]. Таким образом, гипертрофия адипоцитов связана с СПЯ и различными сочетанными заболеваниями [33, 61, 62].

Распределение жировой ткани при СПЯ

У женщин с нормальным менструальным циклом различные генетические, этнические, социальные и гормональные факторы влияют на распределение жировой ткани в организме. Как правило, женщины с высоким процентом жира в организме склонны к распределению жировой ткани на ягодицах и бедрах [69]. В случае ожирения и СПЯ при превышении способности ПЖТ к безопасному хранению жира избыточный жир откладывается в аномальных местах, таких как забрюшинное пространство, сальник, печень и мышцы [58, 70]. При нарушении пролиферации или дифференцировки адипоцитов происходит перераспределение жировой ткани из подкожных областей в висцеральные депо [62]. Таким образом, андрогены могут влиять на массу жировой ткани депо-специфическим образом посредством сайт-специфической модуляции, пролиферации и дифференцировки преадипоцитов или путем синтеза липидов (липогенеза) или липолиза в зрелых адипоцитах [71].

У женщин с СПЯ гиперандрогения влияет на распределение жира в организме, способствуя накоплению адипоцитов в брюшной стенке, инфильтрации органов брюшной полости [56, 72]. Андрогены связаны с увеличением жировой массы и увеличением количества абдоминального жира [73, 74]. При этом установлено, что корреляция абдоминального ожирения с уровнем свободного тестостерона более достоверна, чем с уровнями других андрогенов: общего тестостерона, андростендиона или ДГЭА-S [75, 76]. У женщин с СПЯ центральное ожирение наблюдается чаще, чем у женщин контрольных групп, сопоставимых по массе и ИМТ [77]. Количество ВЖТ, по-видимому, увеличивается даже при СПЯ у женщин с нормальной массой тела [78, 79]. Кроме того, даже если количество ВЖТ у женщин с нормальной массой тела и СПЯ не увеличивается, в ней отмечается более высокая доля мелких дисфункциональных адипоцитов (гиперплазия) по сравнению с таковой в контрольной группе [8]. У женщин с СПЯ с избыточной массой тела или ожирением висцеральные адипоциты увеличены (гипертрофированы) и дисфункциональны [50, 61, 80]. Эти особенности положительно коррелируют с уровнями тестостерона, свободного тестостерона и А4 [8]. Однако некоторые исследования не продемонстрировали более выраженного накопления висцерального жира у женщин с СПЯ и ожирением или без него [81, 82]. Тем не менее при СПЯ наблюдается избыток жировой массы [81, 83]. Несмотря на постоянные дебаты относительно наличия повышенного содержания висцерального жира у женщин с СПЯ, у этих женщин реже встречается ягодично-бедренное (гиноидное) ожирение.

Подкожная жировая клетчатка при СПЯ

Адипоциты разной локализации вырабатывают разные сигнальные молекулы, которые влияют на секрецию инсулина, метаболизм глюкозы и липидов в мышцах и печени [84]. In vitro тестостерон подавляет дифференцировку адипоцитов на ранних стадиях, ограничивая количество адипоцитов и накопление жира в брюшной подкожной жировой ткани у худых женщин с СПЯ [85]. В случае если ПЖК в области живота выражена избыточно, наблюдается гиперандрогения, то имеется более высокий риск развития сочетанных заболеваний [86—88]. При СПЯ в ПЖТ также могут наблюдаться гипертрофия и гиперплазия адипоцитов, для которых характерна ограниченная способность накапливать жир, что ведет к повышенному высвобождению СЖК, которые поглощаются негипертрофированными адипоцитами сальника. Эта липотоксичность объясняет резистентность к инсулину у пациенток с пониженной массой ткани без СПЯ [79, 89]. Кроме того, в ПЖТ увеличивается конверсия «слабых» андрогенов (А4) в сильнодействующий андроген (тестостерон), что локально потенцирует адипогенез и предрасполагает к повышенному выбросу СЖК в системный кровоток у женщин без СПЯ и при СПЯ с нормальной массой тела [90]. Аномальные подкожные адипоциты (гиперплазированные или гипертрофированные) уменьшают инсулинопосредованную утилизацию глюкозы, экспрессию переносчика глюкозы 4-го типа (GLUT-4) и стимулируют липолиз через β₂-адренорецепторы, снижая регуляторные возможности гормонзависимой липазы и протеинкиназы A [61].

При СПЯ с ожирением или без него адипоциты ПЖТ в равной степени инсулинорезистентны в отношении метаболизма глюкозы и антилиполитической активности [78]. В преадипоцитах ПЖТ при СПЯ без ожирения тестостерон уменьшает количество β-адренорецепторов и уменьшает активность гормонзависимой липазы [47, 50]. Снижением липолиза в ПЖТ могут быть объяснены гипертрофия и дисфункция адипоцитов. Следует отметить, что даже в обычных концентрациях тестостерон усиливает способность катехоламинов активировать гидроксилирование триглицеридов в СЖК и глицерин [30].

Висцеральная жировая ткань при СПЯ

Около 70% женщин с СПЯ имеют избыточную массу тела или страдают ожирением [91]. Способность связывать андрогены у ВЖТ более высокая, чем у ПЖТ [40]. Гиперандрогения при СПЯ способствует более интенсивному, чем при ожирении без СПЯ, отложению висцерального [78, 92, 93]. Несмотря на имеющиеся сообщения, что женщины с СПЯ чаще имеют смешанное ожирение, а не висцеральное, большинство исследований показало, что жировая ткань накапливается преимущественно висцерально при этом синдроме [94]. Преимущественное распределение ВЖТ при СПЯ без ожирения сопровождается увеличением количества мелких подкожных адипоцитов [8]. При СПЯ накопление ВЖТ в условиях ожирения и без него связано с такими метаболическими нарушениями, как дислипидемия, нарушение углеводного обмена, инсулинорезистентность, что ведет к развитию артериальной гипертензии, хронического воспаления низкой интенсивности, обусловливает протромботическое состояние. Все перечисленное приводит к более высокому риску развития СД-2 и ССЗ [25, 62, 95—97]. Следует отметить, что преимущественно центральное ожирение у женщин с СПЯ не обнаружено [98].

ВЖТ высвобождает больше СЖК, чем ПЖТ [99], что демонстрирует различия липолиза в адипоцитах разной локализации. По сравнению с ПЖТ в ВЖТ более выражен катехоламинстимулированный липолиз, ниже активность липопротеинлипазы и более низкое поглощение глюкозы [84, 100]. Так как ВЖТ непосредственно связана с печенью через воротную вену, изменения в висцеральных адипоцитах напрямую влияют на функцию печени. При СПЯ вследствие воздействия тестостерона липолиз в ВЖТ усиливается, а в абдоминальной ПЖТ уменьшается [58, 62]. Липолиз в ВЖТ при СПЯ даже у женщин без ожирения происходит за счет активации β₂-адренорецепторного катехоламининдуцированного пути, что опосредуется уникальным изменением свойств ферментного комплекса PKA-HSL [58]. Кроме того, исследования in vitro показали, что тестостерон потенцирует липолиз, опосредованный катехоламинами. Данные исследования убедительно свидетельствуют об уникальной регуляции в висцеральных жировых клетках за счет избирательного усиления функции ферментного комплекса PKA-HSL [101]. Различия липолиза в ВЖТ и ПЖТ у женщин с СПЯ играют важную патофизиологическую роль.

Гиперандрогения, ожирение и резистентность к инсулину при СПЯ

У женщин с СПЯ отмечается повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и снижение уровня фолликулостимулирующего гормона, что влияет на функции тека- и гранулезных клеток яичников, в результате повышается продукция тестостерона и А4. Более высокий уровень тестостерона непосредственно стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы [102—106]. Высокий уровень инсулина усиливает индуцированную ЛГ продукцию тестостерона тека-клетками. Кроме того, высокий уровень тестостерона способствует не только дисфункции β-клеток поджелудочной железы, но и накоплению жировой ткани в сальнике и органах брюшной полости [107].

Как указывалось ранее, при висцеральном ожирении адипоциты гипертрофируются, возникает резистентность к инсулину, активируется липолиз [80, 108] (рисунок). Повышение уровня СЖК в воротной вене влияет на функцию печени [58, 61]. Гипертрофированные адипоциты являются маркерами нарушения обмена веществ. Однако метаболические нарушения при СПЯ связаны как с гипертрофированными адипоцитами, так и с многочисленными мелкими адипоцитами подкожной жировой клетчатки в области живота [79]. В клинических исследованиях уровень андрогенов строго коррелировал с концентрацией маркеров центрального ожирения [7, 25, 109].

Зависимость чувствительности к инсулину от массы тела [80].

Андрогены могут вызывать резистентность к инсулину, непосредственно влияя на скелетные мышцы и адипоциты, за счет увеличения секреции адипоцитокинов и способствуя развитию висцерального ожирения [110—112].

Инсулин, по-видимому, увеличивает экспрессию не только StAR, но и CYP11A1, 17-α-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17A1), 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы (3-β-HSD) и ароматазы (CYP19A1), способствуя избыточной выработке прогестерона, 17-α-гидроксипрогестерона и тестостерона в поликистозных яичниках по сравнению со здоровыми яичниками [113]. Главный парадокс в патофизиологической связи между гиперинсулинемией и гиперандрогенемией при СПЯ заключается в том, что яичник остается чувствительным к активности инсулина и последующей выработке андрогенов, несмотря на системное состояние инсулинорезистентности [114].

У женщин с СПЯ даже при нормальной массе тела выявлены повышенный уровень инсулина натощак и более выраженный ответ β-клеток поджелудочной железы, чем у женщин контрольной группы с сопоставимым ИМТ [8]. Следует отметить, что отложение висцерального жира в первую очередь обусловлено резистентностью к инсулину, при этом накопление ВЖТ усугубляет резистентность к инсулину. Этот двунаправленный порочный круг имеется при СПЯ [92]. Гипертрофические инсулинорезистентные адипоциты образуются вследствие снижения инсулинозависимого аутофосфорилирования [115], снижения фосфорилирования тирозина IRS-2 или уменьшения экспрессии GLUT-4 [116, 117]. Таким образом, более высокие уровни андрогенов могут снижать чувствительность к инсулину напрямую или опосредованно [118]. Для преодоления инсулинорезистентности в периферических тканях необходима большая выработка инсулина β-клетками, что ведет к гиперинсулинемии. При гиперинсулинемии в тека-клетках повышается продукция тестостерона. Длительный избыток андрогенов предрасполагает к развитию СД-2, развивающегося из-за истощения и недостаточности β-клеток поджелудочной железы [106, 119, 120].

Заключение

Существует тесная взаимосвязь андрогенов и адипоцитов у женщин с СПЯ. Адипоциты продуцируют сильнодействующие андрогены, последние модулируют пролиферацию адипоцитов, их гипертрофию, инвазию макрофагов в жировую ткань и увеличение продукции различных адипоцитокинов, которые стимулируют секрецию стероидогенных клеток. Гиперандрогения способствует накоплению жира преимущественно в ВЖТ и ПЖТ области живота, а не на бедрах и ягодицах. У женщин без ожирения с СПЯ адипоциты ПЖТ могут быть увеличенными, нарушается их функция, отмечается гиперплазия. Это может объяснить резистентность к инсулину и аномальный метаболизм липидов, липотоксичность в указанной группе. Масса ВЖТ увеличена даже у женщин с пониженной массой тела и СПЯ. У женщин с избыточной массой тела/ожирением и СПЯ отмечается общий избыток жировой ткани. При выраженном накоплении ПЖТ также отмечаются гиперандрогения и более высокий риск развития сочетанных заболеваний. Однако при СПЯ ожирение носит преимущественно централизованный характер, даже по сравнению с контрольной группой с сопоставимым ИМТ. При СПЯ с ожирением гипертрофированные адипоциты связаны с дислипидемией, нарушением углеводного обмена, резистентностью к инсулину, сахарным диабетом 2-го типа, хроническим воспалением низкой интенсивности, протромботическим состоянием и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В совокупности эти данные подтверждают мнение о том, что снижение жировой массы является важной составляющей терапии пациенток с СПЯ, особенно при избыточной массе тела или ожирении.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Я.З. Зайдиева, В.Е. Балан

Сбор и обработка материала — Я.З. Зайдиева, В.Е. Балан, А.В. Царькова

Написание текста — Я.З. Зайдиева, В.Е. Балан, А.В. Царькова

Редактирование — Я.З. Зайдиева, В.Е. Балан

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — Ya.Z. Zaidieva, V.E. Balan

Data collection and processing — Ya.Z. Zaidieva, V.E. Balan, A.V. Tsar’kova

Text writing — Ya.Z. Zaidieva, V.E. Balan, A.V. Tsar’kova

Editing — Ya.Z. Zaidieva, V.E. Balan

Authors declare lack of the conflicts of interests.