Лейкоплакия относится к одной из разновидностей кератозов, характеризующихся хроническим течением и поражением слизистой оболочки рта (СОР) и красной каймы губ. Сопровождается воспалением стромы в ответ на хронические экзо- и эндогенные факторы [1].
Общая распространенность лейкоплакии, по данным ряда авторов, составляет от 0,5 до 3,46% от всех заболеваний СОР, частота озлокачествления при лейкоплакии — от 0,7 до 2,9% [2]. Основными факторами, способствующими возникновению и развитию заболевания, являются курение, употребление алкоголя, жевание табака и листьев бетеля, травма некачественно изготовленными протезами и коронками, разрушенные зубы, постоянное употребление горячих напитков, горячей и острой пищи [3].
Чаще болеют мужчины в возрасте от 25 до 70 лет. Поражается слизистая оболочка щек (35%) (рис. 1), боковая поверхность языка (25%), углы рта (15%), вентральная поверхность языка (15%), дно полости рта (10%) (рис. 2) [3]. В настоящее время лейкоплакия является заболеванием с высоким потенциалом злокачественности [4, 5].
Рис. 1. Веррукозная лейкоплакия слизистой оболочки щеки.
Рис. 2. Веррукозная лейкоплакия дна полости рта.
В связи с этим актуален вопрос ранней диагностики предраковых состояний СОР, в том числе лейкоплакии, а также своевременного лечения и профилактики предраковых заболеваний СОР. Раннее [6—8] мы провели исследование патологических участков у пациентов с различными формами лейкоплакии с помощью гистологических и иммуногистохимических методов, с использованием которых четко было доказано, что в 10% случаев происходит озлокачествление очагов поражения [3]. Это во многом определило дальнейшую тактику ведения и лечения таких пациентов.
Фотодинамическая терапия (ФДТ) — разновидность химиотерапии, основанной на фотохимической реакции, катализатором которой служит кислород, активированный фотосенсибилизатором под воздействием лазерного излучения [9, 10]. Впервые фотодинамический эффект был применен в 1924 г. A. Policard в онкологии. Современная эпоха ФДТ в онкологии началась с публикации R. Lipson в 60-х годах XX столетия [11, 12].
При проведении ФДТ используют различные фотосенсибилизаторы — толуидин голубой, фотосенс, фотолон, фотодитазин. После того как фотосенсибилизирующее соединение проникает в ткани-мишени, луч видимого света освещает и активирует данное соединение, в результате происходит выделение активных форм кислорода, которые и вызывают апоптоз или гибель патологических клеток [11].
Цель исследования — повышение эффективности лечения тяжелых форм лейкоплакии с применением фотодинамической терапии.
Материал и методы
В отделение заболеваний СОР обратились за консультацией 120 пациентов, из них 90 с диагнозом «веррукозная лейкоплакия», 30 — «эрозивная форма лейкоплакии» (рис. 3).
Рис. 3. Веррукозная лейкоплакия.
а — неба; б — ее эрозивная форма; в — альвеолярного отростка верхней челюсти.
Всем пациентам была проведена гистологическая и иммуногистохимическая диагностика очагов поражения. Из 120 человек карцинома in situ диагностирована у 20, плоскоклеточный рак, морфологически подтвержденный, — у 10. Пациенты с подтвержденным диагнозом рака и карциномы in situ были направлены для консультации и лечения в онкологический диспансер по месту жительства.
В течение 3 лет под наблюдением находились 90 пациентов, которые были распределены по возрасту и полу (табл. 1); по длительности заболевания (табл. 2); по локализации очагов поражения по топографическим зонам СОР (табл. 3).
Таблица 1. Распределение больных лейкоплакией по половой принадлежности и возрасту
| Диагноз | Пол | Возраст, годы | ||||
| мужчины | женщины | 25—35 | 35—45 | 45—55 | 55—70 | |
| Веррукозная форма лейкоплакии | 45 | 15 | 8 | 10 | 16 | 26 |
| Эрозивная форма лейкоплакии | 25 | 5 | 3 | 6 | 8 | 13 |
Таблица 2. Длительность заболевания лейкоплакией при различных клинических формах
| Клиническая форма лейкоплакии | Давность заболевания | |||||||
| 1 мес — 1 год | 1—2 года | 2—3 года | более 3 лет | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Веррукозная | 20 | 33,33 | 17 | 28,33 | 14 | 23,33 | 9 | 15,0 |
| Эрозивная | 17 | 56,67 | 9 | 30,0 | 3 | 10,0 | 1 | 3,33 |
Таблица 3. Локализация очагов поражения по топографическим зонам слизистой оболочки рта
| Локализация очагов поражения | Число больных | |
| абс. | % | |
| Слизистая оболочка щек | 32 | 35,0 |
| Боковая поверхность языка | 23 | 25,0 |
| Вентральная поверхность языка | 13 | 15,0 |
| Углы рта | 13 | 15,0 |
| Дно рта | 9 | 10,0 |
Для успешного проведения ФДТ при лечении пациентов с лейкоплакией предварительно определяли с помощью флюоресцентной диагностики следующие показатели: степень насыщения патологического очага фотосенсибилизатором, выбор оптимального времени насыщения последнего, время экспозиции облучения.
Для флюоресцентной визуализации использовали аппарат светодиодный РФС-400. Осмотр СОР в свете флюоресцентного излучения осуществляли в условиях затемнения до и после аппликационного нанесения фотосенсибилизатора. Длительность светового воздействия при ФДТ рассчитывали, исходя из заданной эмпирически подобранной эффективной дозы световой энергии (Е, Дж/см2). Доза световой энергии в среднем составляла от 100 до 150 Дж/см2.
При аппликационном нанесении распределение фотосенсибилизатора, как правило, не является однородным, так как существуют анатомические особенности строения СОР — наличие складок, крипт, выраженность васкуляризации, ороговение эпителия или его отсутствие. В связи с этим анализ данных свидетельствует, что скорость химической реакции и концентрация накопления фотосенсибилизатора в очагах поражения при аппликационном нанесении препарата варьировала от 10 до 30 мин. Особенно наглядно это проявляется у пациентов, имеющих поражение на дне полости рта или вентрально-боковой поверхности языка, где после 10-минутной экспозиции фотосенсибилизатора была четко видна интенсивная флюоресценция препарата (рис. 4). На СОР неба или альвеолярном отростке необходимо большее время накопления фотосенсибилизатора в тканях СОР, что в дальнейшем учитывали при проведении процедуры.
Рис. 4. Этапы лечения веррукозной лейкоплакии боковой поверхности языка.
а — при нанесении фотосенсибилизатора; б — во время отсвечивания лазером; в — состояние после ФДТ.
В работе использовали фотосенсибилизатор фотодитазин 0,5% гель-пенетратор — производное хлорина Е6 (№ФСР 2012/130043 от 03.02.2-12). Возбуждение фотодитазина происходит при волне 661 нм, что позволяет добиться большей глубины воздействия по сравнению с препаратами более ранних поколений [11]. Сырьем для производства фотодитазина служит зеленая микроводоросль Spirulina platensis, культивируемая в асептическом растворе.
Основное преимущество фотодитазина — быстрое достижение оптимальных концентраций фотосенсибилизатора в патологическом очаге. Он обладает мощной полосой поглощения длинноволновой красной области спектра (α 662 нм), где биоткани обладают большей пропускной способностью и флюоресценцией в полосе 660—680 нм. В клинике это обусловливает минимальный риск развития побочных фототоксических реакций (преимущественно кожных) при проведении ФДТ.
В исследовании применяли источник лазерного излучения с длинной волны 661—668 нм Латус 0,4, выходной оптической мощностью 0,4 Вт; доза световой энергии от 100 до 150 Дж/см2 (в зависимости от клинических форм доза могла достигать до 600 Дж/см2).
Критериями включения пациентов в данное исследование были возраст от 25 до 70 лет, диагноз лейкоплакии СОР (гиперплазия, интраэпителиальная неоплазия SIN 1—3), которая была диагностирована и подтверждена с помощью гистологического и иммуногистохимического (ИГХИ) методов исследования.
Критериями исключения явились:
— морфологически подтвержденная карцинома in situ или плоскоклеточный рак (из 120 человек карцинома in situ была у 20 пациентов и плоскоклеточный рак подтвержден морфологически у 10). Таким образом, ФДТ проводили у 90 пациентов);
— невозможность нанесения фотосенсибилизатора из-за нахождения патологических элементов на небе и ближе к корню языка, в связи с чем был выражен рвотный рефлекс;
— отказ пациента от лечения методом ФДТ.
Информированное согласие было получено от каждого пациента до начала лечения.
При применении ФДТ в качестве фотосенсибилизатора использовали 0,5% стерильный гель фотодитазина. Очаг полностью изолировали от слюны. Фотосенсибилизатор аппликационно наносили на предварительно высушенный очаг поражения на 10—30 мин. Очаг делили на количество полей (площадь 1 поля составляла 1 см2). Отсвечивание проводили в течение от 10 до 30 мин. Доза облучения при проведении сеанса составляла 100—150 Дж/см2, выходная мощность — 0,4 Вт. Количество процедур зависело от площади поражения СОР (в среднем 5 процедур с интервалом от 2 до 4 дней). Динамическое наблюдение осуществляли на следующий день после процедуры и варьировали в дальнейшем в течение 3 мес 1 раз в неделю или 1 раз в 2 нед.
Для оценки пациентами субъективных впечатлений от процедуры использовали стандартизированный опросник, который учитывал наличие или отсутствие болей, их длительность, появление новых жалоб; уровень удовлетворенности каждого пациента (от 0 — отсутствие удовлетворенности; до 100% — наивысший уровень удовлетворенности от лечения).
При появлении незначительной боли, длящейся более 1,5—3 ч, назначали болеутоляющие средства. При выраженной отечности очага поражения и окружающих тканей (после проведения процедуры) назначали дексаметазон 4 мг/1 мл/сут внутримышечно в течение 2 дней.
Результаты и обсуждение
Всем пациентам с веррукозной формой лейкоплакии проводили в среднем 8 сеансов ФДТ. Оценку эффективности лечения методом ФДТ у пациентов с лейкоплакией выполняли по клиническим характеристикам (рис. 5).
Рис. 5. Веррукозная лейкоплакия (эрозивная форма) дорсальной поверхности языка до лечения (а) и после ФДТ (б).
Применение ФДТ у пациентов с веррукозной формой лейкоплакии приводило к полной эпителизации очагов поражения у 55 (92%) пациентов. Длительность лечения составила в среднем 6 процедур. Частичную эпителизацию наблюдали на 14—18-й день у 45 пациентов. У женщин полную эпителизацию очагов поражения наблюдали чаще, чем у мужчин, у которых эпителизацию расценивали как частичную, — у 3 пациентов (табл. 4).
Таблица 4. Результаты оценки эффективности лечения пациентов с тяжелыми формами лейкоплакии с применением ФДТ
| Клинические проявления | Форма лейкоплакии, n (%) | |
| веррукозная (n=60) | эрозивная (n=30) | |
| Уменьшение болезненности на 4—5-й день | 48 (80,0) | 20 (67,0) |
| Уменьшение площади элементов поражения на 14—18-й день | 45 (75,0) | 19 (63,0) |
| Эпителизация эрозий | 55 (92,0) | 25 (83,0) |
При ИГХИ у 5 пациентов с веррукозной формой лейкоплакии при неполной эпителизации выявлена интраэпителиальная неоплазия (SIN 1—2), что и объясняет неполную эпителизацию очагов поражения. Из анамнеза установлено, что эти пациенты на момент лечения продолжали курить и принимать горячую пищу (в основном мужчины).
Успешное применение ФДТ в значительной степени было связано с локализацией очагов поражения на вентральной поверхности языка, слизистой оболочке щек и дне рта, т.е. там, где нет ороговевающего эпителия.
При использовании метода ФДТ в очагах поражения уровень кислорода может значительно уменьшаться. Но кислород необходим для выработки синглентных форм кислорода (активных форм), так как запускает фотодинамическую реакцию. Данный феномен следует иметь в виду при оценке клинических результатов там, где патологические очаги расположены в топографических зонах со слабовыраженным или отсутствующим подслизистым слоем. В нашем исследовании у пациентов с данной патологией было уменьшено время воздействия на очаг поражения светового луча, но увеличено количество процедур.
Таким образом, наилучший клинический эффект наблюдается в области слизистой оболочки щек, дна полости рта, вентральной поверхности языка, т.е. там, где выражен подслизистый слой. Это можно объяснить обилием кровеносных сосудов в таких областях, следовательно, кислород может быстро восполняться и тем самым ускорять сроки эпителизации очагов поражения.
Следует отметить, что интервалы между сеансами были четко спланированы и сеансы проводились через каждые 2—4 дня. Площадь очагов поражения делилась на 1 см2, и отсвечивание проводилось от 10 до 20 мин при веррукозной лейкоплакии и от 15 до 30 мин при эрозивной форме лейкоплакии. Длительность процедуры обусловлена состоянием кератинизации слизистой оболочки и степенью диспластических поражений.
Из 30 пациентов с эрозивной формой лейкоплакии наблюдали полную эпителизацию очагов поражения у 25 (83%). У 5 пациентов, у которых очаги поражения СОР располагались на дорсальной поверхности языка и по десневому краю, эпителизация была намного медленнее. Это может быть объяснено расположением указанных очагов в местах ороговения эпителия, а также возрастом пациентов (старше 70 лет). У этих пациентов количество процедур достигало 10. ИГХИ у 5 пациентов с эрозивной формой лейкоплакии выявило выраженную дисплазию тканей, что, безусловно, отражалось на сроках эпителизации очагов поражения.
При изучении побочных эффектов применения ФДТ обращали внимание появление резкой болезненности после процедуры, сохраняющейся от 1,5 до 3 ч, а также отек окружающих тканей (особенно выражен на дне рта или на вентрально-боковой поверхности языка).
Пациенты находились под наблюдением до 3 лет и каждые 3 мес посещали врача для коррекции лечения (назначение витаминов A, E, противокандидозной терапии и т.п.) и получения рекомендаций по поводу питания, при необходимости проводили санацию рта и рациональное протезирование (без металлических включений).
В результате лечения и наблюдения в течение 3 лет у 75 пациентов отмечена полная ремиссия, у 15 — рецидив в виде ограниченного гиперкератоза.
Заключение
На основании проведенного исследования фотодинамическая терапия с использованием фотосенсибилизатора фотодитазина (второго поколения) для лечения пациентов с веррукозной и эрозивной формой лейкоплакии является эффективным методом лечения при данной патологии. Указанный метод лечения позволяет достичь оптимальной эпителизации очагов поражения в среднем от 2 до 3 нед, что является хорошим показателем для пациентов данной группы, а также минимизировать побочные действия на окружающие ткани при данном выборе лечения. Случаи, когда при лечении не удалось достичь 100% эпителизации, скорее всего, были связаны с нахождением патологических очагов в зоне ороговевающего эпителия (небо, альвеолярный отросток), а также с нарушением пациентами диеты и несоблюдением рекомендаций по отказу от курения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.