Аутоиммунные заболевания, такие как красный плоский лишай, многоформная экссудативная эритема, системная красная волчанка, являются системными и, как правило, имеют специфичные кожные проявления, облегчающие постановку диагноза. Однако нередко они проявляются во рту изолированно, что накладывает серьезную ответственность на стоматолога для правильной диагностики таких заболеваний и своевременного направления пациента к узким специалистам для полного обследования и лечения. К этой категории болезней относят и пузырчатку [1].

Пациенты с диагнозом «пузырчатка» на приеме стоматолога встречаются редко. Болевой синдром, присоединение вторичной инфекции на фоне плохой гигиены и/или несанированной полости рта усугубляют клинические проявления и затрудняют диагностику заболевания [2—5].

Согласно данным литературы, проявления во рту имеют следующие формы истинной пузырчатки: вульгарная, вегетирующая. Особый интерес для стоматологов представляет вульгарная пузырчатка, которая поражает слизистую оболочку рта наиболее часто (до 80%), начинаясь чаще всего в области зева и голосовых связок [6]. Такие очаги долгое время могут быть единственными симптомами заболевания [6, 7].

Акантолитическая пузырчатка представляет собой тяжелый процесс, распространяющийся на эпидермальные покровы и слизистые оболочки, вызывающий нарушение их барьерной функции. Процесс сопровождается тяжелой интоксикацией организма и может привести к летальному исходу в отсутствие правильного лечения [3].

Этиология пузырчатки остается до конца не изученной. Ведущую роль отводят аутоиммунным процессам, развивающимся в ответ на изменение антигенной структуры клеток кератиноцитов [8]. Пусковым моментом развития заболевания, по данным исследований, могут быть различные экзо- и эндогенные факторы: бактериальные, вирусные, эндокринные, неврогенные соматические заболевания, пищевые и лекарственные отравления, вредности, производственные факторы [9, 10]. Отмечено, что основой генетической предрасположенности к пузырчатке, как и к другим аутоиммунным заболеваниям, является полиморфизм HLA-DR и HLA-DQ.

Продуцируемые организмом пациента аутоантитела направлены против гликопротеидов клеточных мембран кератиноцитов, которые приобретают антигенные свойства [11]. Этими гликопротеидами являются десмоглеин-3 (ДСГ-3) и десмоглеин-1 (ДСГ-1), входящие в состав десмосом, обеспечивающих структурную целостность слоев эпителия.

Взаимодействие аутоантител с антигенами на поверхности клеточных мембран кератиноцитов приводит к нарушению межклеточных связей — акантолизу. В результате образуются внутриэпителиальные пространства (акантолитические пузыри). Во рту пузыри быстро вскрываются, что приводит к образованию обширных эрозий [6, 7]. Попадание бактерий на участки повреждения приводит к присоединению воспалительного процесса [7].

В литературе встречается также термин «лекарственно-индуцированная пузырчатка», подразумевающий развитие патологического процесса на фоне приема лекарственных препаратов, которые непосредственно разрушают десмоглеины эпидермиса, что приводит к явлению акантолиза без воздействия антител [12]. Либо прием лекарственных препаратов некоторых групп трансформирует молекулы на поверхности кератиноцитов, что приводит к неверному распознаванию их клетками иммунной системы как антигенов, на которые вырабатываются антитела. К группе лекарственных средств, способных запустить эти механизмы, относят, например, каптоприл, D-пеницилламин и антибиотики группы β-лактамов. Лекарственно-индуцированная пузырчатка может протекать по типу вульгарной, себорейной или листовидной форм. Отмечается, что при первом механизме развития процесса отмена лекарственного препарата приводит к улучшению состояния.

Клинически вульгарная пузырчатка характеризуется образованием на видимо неизменной слизистой оболочке рта, носа, глотки вялых, нестойких пузырей с тонкой покрышкой и серозным или геморрагическим содержимым. Через непродолжительное время пузыри вскрываются, образуя незаживающие долгое время эрозии. Поверхность их влажная, блестящая. Нередко может присоединяться вторичная бактериальная инфекция, что приводит к ухудшению состояния пациента [13].

Согласно клиническим рекомендациям, пациентам с пузырчаткой необходимо проведение ряда исследований: клинического осмотра; определение симптома Никольского; цитологического анализа для выявления акантолитических клеток в мазках-отпечатках со дна свежих эрозий; гистологического исследования, метода непрямой иммунофлюоресценции для выявления циркулирующих IgG-аутоантител в сыворотке крови; метода прямой иммунофлюоресценции для выявления иммуноглобулинов класса G в межклеточной склеивающей субстанции эпидермиса в биоптате [14].

Клинический случай. Данное наблюдение иллюстрирует этапы диагностического процесса у пациента с диагнозом «вульгарная пузырчатка».

Пациентка Л., 44 лет, обратилась в клинику с жалобами на сильную боль во рту, горле, приводящую к нарушению речи и затруднению принятия пищи.

Из анамнеза: пациентка имеет сопутствующую патологию — узловой зоб, хронический поверхностный гастрит, неассоциированный с Helicobacter pylori, артериальную гипертензию 1-й степени, I стадии, риск 2 (дислипидемия).

Первые признаки настоящего заболевания проявились примерно 1 год назад в виде слабоболезненной эрозии на границе твердого и мягкого неба справа (рис. 1). Эпителизирующая терапия, назначенная стоматологом, результатов не давала, пациентка была направлена к онкологу. При цитологическом исследовании мазка с поверхности эрозии выявлены атипичные клетки, больная направлена на иссечение тканей в области поражения с последующим гистологическим исследованием. В ходе предоперационного обследования выявлены положительные серологические тесты на сифилис. После этого совместно с половым партнером прошла курс лечения по поводу сифилиса. Эрозия на небе со временем эпителизировалась, но через несколько месяцев снова возникла; кроме того, появилась боль в деснах при чистке зубов и приеме пищи. При самостоятельном осмотре пациентка обнаружила пузыри на боковой поверхности языка и щеки слева, которые в дальнейшем вскрылись с образованием болезненных эрозий.

Рис. 1. Поражения слизистой оболочки неба и зева.

Боль и снижение массы тела заставили пациентку обратиться за консультацией в стоматологическую клинику ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет». На момент обращения состояние средней степени тяжести, частота сердечных сокращений 103 в 1 мин, артериальное давление 120/80 мм рт.ст. Кожные покровы лица и шеи без патологических изменений. Подподбородочные лимфатические узлы при пальпации увеличены, болезненные, неспаянные между собой. Красная кайма верхней и нижней губ без патологических изменений.

На слизистой оболочке рта альвеолярного отростка верхней и нижней челюстей и по десневому краю в области зубов 1.3, 3.4 определяются эрозии, слизистая оболочка десневых сосочков резко болезненная, кровоточит (рис. 2). На всех зубах определяются мягкий зубной налет, твердые зубные отложения. На границе твердого и мягкого неба, небных дужках определяются поверхностные эрозии с обрывками эпителия покрышки пузыря по периферии. Размеры эрозий до 4 мм, поверхность без налета, пальпация болезненная, уплотнения в основании нет. При потягивании за эпителий по краю эрозии происходит его отслойка в область видимо непораженной слизистой оболочки (симптом Никольского положительный). На небной дужке справа определяется сохранившийся пузырь с геморрагическим содержимым. На боковой поверхности языка эрозии, покрытые фибринозным налетом.

Рис. 2. Поражение слизистой оболочки десны (а, б). Видны обрывки эпителия (б).

На основании данных клинического осмотра поставлен предварительный диагноз: вульгарная пузырчатка. Пациентка направлена на консультацию к дерматологу и цитологическое исследование мазка с поверхности эрозий. По данным цитологического исследования акантолитические клетки Тцанка в мазках не обнаружены. Пациентка направлена дерматологом на дополнительное обследование и лечение к стоматологу.

Для облегчения состояния пациентки до выяснения диагноза назначено следующее симптоматическое лечение: нераздражающая гипоаллергенная диета, обильное питье. Местное лечение включало местные обезболивающие средства по мере необходимости (калгель, лидохлор). С целью профилактики вторичного инфицирования назначали антисептические полоскания (0,06% раствор хлоргексидина или раствор фурациллина 1:5000), для стимуляции репаративных процессов — солкосерил-желе. Обработку слизистой оболочки рта проводили каждые 3—4 ч.

Однако состояние пациентки продолжало ухудшаться (рис. 3). Она жаловалась на ухудшающееся общее состояние, депрессию, слюнотечение, неприятный запах изо рта, невозможность приема пищи, как следствие, сильное похудение.

Рис. 3. Эрозия на слизистой оболочке зева.

На слизистой оболочке неба, щек, зева, боковых поверхностях языка стали появляться новые пузыри с геморрагическим содержимым, которые лопались при малейшем прикосновении к ним и превращались в значительного размера резко болезненные, легко кровоточащие эрозии, окаймленные обрывками эпителия (рис. 4). В дальнейшем появились высыпания на губах, слизистой оболочке носа (рис. 5).

Рис. 4. Пузырь с геморрагическим содержимым (а) и вскрывшийся пузырь (б) на боковой поверхности языка.

Рис. 5. Поражение красной каймы губ (а) и слизистой оболочки носа (б).

Для постановки диагноза был назначен ряд дополнительных исследований: общий анализ крови и мочи, определение уровня глюкозы в крови, анализы крови на ВИЧ, гепатит B и C, консультация окулиста, гастроэнтеролога, эндокринолога, дерматолога.

Результат общего анализа крови показал повышение количества лейкоцитов, увеличение количества эозинофилов, увеличение СОЭ (до 28 мм/ч). Концентрация глюкозы в крови 5,2 ммоль/л, количество общего билирубина 11,8 мкмоль/л, витамин B 5,8 нг/мл (тяжелый дефицит), повышен уровень аспартат- и аланинаминотрансферазы, общий анализ мочи в норме, анализы крови на ВИЧ, гепатит B и C отрицательные.

С учетом нарастающей тяжести состояния пациентки на повторном консилиуме решено не исключать диагноз пузырчатки, несмотря на отрицательный результат цитологического исследования. Отсутствие клеток Тцанка в мазке может быть связано с забором материала с давно образовавшейся эрозии, где акантолитические клетки «утеряны». Учитывая это, а также рекомендации клинических протоколов ведения пациентов с диагнозом «пузырчатка», мы назначили повторное обследование — иммуноферментный анализ сыворотки крови на наличие антител к ДСГ-1 и ДСГ-3, поскольку именно он рассматривается как «золотой стандарт» в диагностике пузырчатки. Методы иммунофлюоресценции считаются единственным иммунопатологическим инструментом, с помощью которого удается выявить фиксированные иммунные комплексы в тканях больного и циркулирующие аутоантитела, направленные к антигенам тканей кожи, в сыворотке крови больных.

Результаты исследования показали, что у пациентки присутствуют антитела к десмосомам эпидермиса IgG <1—100 (норма), антитела к белку ВР 180 — 0,07 ед/мл, ВР 230 — 0,06, к ДСГ-1 2,75 ед/мл (норма <20 ед/мл)) и к ДСГ-3 повышены — 48,44 (норма <20 ед/мл).

Одновременно были пересмотрены патогистологические препараты, и диагноз рака был снят как ошибочный, так как подтвердилась морфологическая картина пузырчатки: эпидермис слизистой оболочки рта с супрабазальным акантолизом, базальный слой прикреплен к базальной мембране, папилломатоз дермальных сосочков.

Случаи интерпретации результатов гистологического исследования как ракового поражения при пузырчатке по данным литературы не единичны [7]. Ошибочность заключений, возможно, связана с тем, что при цитологическом исследовании содержимого пузыря и/или мазков-отпечатков со дна эрозии обнаруживаются акантолитические клетки, имеющие своеобразные изменения: значительное увеличение ядра, его темная окраска и наличие 2 крупных ядрышек или более, а также неоднородная окраска цитоплазмы (более темная по периферии клетки и более светлая вокруг ядра). Клетки либо располагаются изолированно, либо образуют значительные скопления, что может оцениваться неопытным исследователем как клеточный атипизм [2].

На основании данных объективного обследования, а также результатов иммуноферментного анализа сыворотки крови на наличие антител к ДСГ был поставлен окончательный диагноз: Pemphigus vulgaris. Пациентка была госпитализирована в стационар, где назначен курс общей терапии с использованием глюкокортикостероидов — ГКС (35 мг/сут с последующим снижением дозировки и поддерживающей терапией 5 мг по 2,5 таблетки перорально в сутки). Уже на 10-е сутки отмечено заживление более ¹/₂ эрозий на слизистой оболочке рта и губ. Однако после снижения дозировки ГКС и добавления к терапии препаратов второй линии (метотрексат 7,5 мг 1 раз в неделю) на слизистой оболочке вновь появились поражения, что потребовало назначения внутрь фолиевой кислоты. Местное лечение осталось прежним, поскольку решающего значения оно не имеет. В результате лечения наступило полное заживление и эпителизация эрозий.

Заключение

Ошибочная интерпретация результатов цитологического и гистологического исследований, ложноположительная реакция на сифилис, возникшая на фоне кожного заболевания, явились результатом изменений в иммунной системе на фоне недиагностированной пузырчатки, что привело к удлинению сроков диагностики заболевания и значительному ухудшению состояния пациента.

Приведенный клинический пример развития пузырчатки со стертым дебютом свидетельствует о важности правильной интерпретации клинических и морфологических данных, о необходимости соблюдения клинических рекомендаций и полного обследования пациента с применением современных методов диагностики. Ведь даже проверенный временем и надежный цитологический метод, позволяющий выявить акантолитические клетки Тцанка, вырванный из контекста комплексного обследования, может оказаться несостоятельным для подтверждения диагноза.

Источник финансирования: авторы заявляют о финансировании проведенного исследования из собственных средств.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.