АГ — артериальная гипертония
ДЭ — дисфункция эндотелия
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИЛ — интерлейкин
ИР — инсулинорезистентность
ЛГ — лютеинизирующий гормон
МИЭФ — Международный индекс эректильной функции
МС — метаболический синдром
МТ — масса тела
ОР — относительный риск
ОШ — отношение шансов
СД — сахарный диабет
СД-2 — сахарный диабет 2-го типа
СДФ — сексуальная (половая) дисфункция
ТС — тестостерон
ФА — физическая активность
ФР — факторы риска
ЭД — эректильная дисфункция
ЭМЧ — эндотелиальные микрочастицы
В настоящее время ожирение считается наиболее часто встречающимся эндокринным заболеванием в мире, распространенность которого достигла эпидемических показателей, как в экономически развитых, так и в развивающихся странах. По данным Всемирной организации здравоохранения, избыточную массу тела (МТ) к концу XX века имели 30% жителей нашей планеты, т.е. около 1,7 млрд человек [1]. Среди взрослых людей в Европе избыточная МТ и ожирение примерно в 80% случаев служат причиной развития сахарного диабета 2-го типа (СД-2), в 35% случаев — ишемической болезни сердца и в 55% — артериальной гипертонии (АГ) [1]. Ежегодно эти заболевания становятся причиной 1 млн. смертей. Экономические последствия и затраты системы здравоохранения в связи с обсуждаемой проблемой весьма существенны. К тому же с ожирением часто ассоциированы и другие соматические заболевания, психические расстройства нарушение фертильности, остеоартроз, нарушение сна или апноэ во время сна, социальные проблемы, связанные со стигматизацией. Сексуальная (половая) дисфункция (СДФ) тоже может быть связана с ожирением, однако это нарушение редко обсуждается, даже несмотря на то что сексуальные нарушения оказывают очень выраженное негативное влияние на качество жизни и психологическое состояние как самого мужчины, так и его половой партнерши. Ожирение редко упоминается в учебной литературе, посвященной сексуальным проблемам, а если и упоминается, то без объяснения причинно-следственной связи [2, 3]. Целью данного обзора является оценка имеющихся научных данных, посвященных изучению связи ожирения с СДФ у мужчин.
Считается, что СДФ может привести к ожирению, и наоборот, есть данные о том, что на фоне ожирения развивается нарушение половой функции. Однако на фоне ожирения тяжело выделить независимый фактор риска, так как оно приводит к развитию нарушений, которые непосредственно связанны с СДФ у мужчин: дислипидемия, АГ, сахарный диабет (СД) и депрессия.
Напомним, что к СДФ у мужчин относятся расстройства либидо, эрекции, эякуляции и оргазма [4]. Нередки ситуации, когда у пациента имеется несколько нарушений (например, эректильная дисфункция — ЭД, снижение полового влечения и эякуляция tarda), в таком случае необходимого выяснить причины каждого из нарушений и провести комплексную терапию. Наиболее распространенная проблема — ЭД, которая определяется «как неспособность достигать или поддерживать эрекцию, достаточную для совершения полового акта, встречающаяся в 50% половых контактов и более» [3]. Классификация форм ЭД представлена в табл. 1 [5].
Ожирение ассоциируется с высокой распространенностью ЭД; однако патофизиологическая связь между данными состояниями еще недостаточно изучена. Висцеральное ожирение приводит к повышению активности воспалительных реакций, и таким образом, к дисфункции эндотелия (ДЭ) и снижению уровня тестостерона в плазме. Это способствует развитию гипогонадизма и повышает риск развития сосудистой патологии. В свою очередь дисфункция эндотелия и дефицит андрогенов приводят к развитию ЭД [6].
Эпидемиология. Относительно недавно опубликованы результаты перекрестного исследования распространенности ЭД в 5 Европейских странах и США [7]. Учитывая распространенность ЭД, по данным этого исследования, и проводя корреляцию с распространенностью избыточной МТ ожирения среди мужчин [8] в этих же странах, можно выявить взаимосвязь массы тела и мужской половой функции (рис. 1).
Нами проанализировано 7 проспективных обсервационных исследований (табл. 2),
Целью первого из них было изучение взаимосвязи основных факторов риска (ФР) развития ишемической болезни сердца (ИБС), включая ожирение, и ЭД. В исследовании (n=513) у 154 пациентов имелась избыточная МТ (ИМТ ≥28 кг/м2), у 28% были минимальные проявления ЭД или ее признаки отсутствовали, а у 41% ЭД была средней степени или тяжелой. После исключения других ФР, таких как курение, АГ, низкая физическая активность (ФА), злоупотребление алкоголем, высокий уровень холестерина в плазме крови, возраст и прием гипотензивных препаратов, отношение шансов (OШ) развития ЭД у мужчин с избыточной МТ составило 1,96. Был сделан вывод, что избыточная МТ оказывает независимое влияние на развитие ЭД [9]. Используя данные той же когорты пациентов, другие исследователи проанализировали взаимосвязь ожирения, других потенциальных ФР и риска развития ЭД. Данный анализ включал сведения о 593 мужчинах без ЭД в начале исследования и показал, что у мужчин, у которых в начале наблюдения ИМТ превышала 30 кг/м2, ЭД развивалась чаще, и сохранялась независимо от изменения ИМТ в дальнейшем. Наименьшая частота манифестации ЭД отмечена в группе мужчин с нормальной МТ [10].
В финское проспективное исследование включили 1130 мужчин без ЭД, за которыми наблюдали в течение 5 лет. Полученные результаты показали, что ЭД встречается чаще у мужчин с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2; относительный риск — ОР 1,7) и только у пациентов с ожирением, а не просто с избыточной МТ (ИМТ 25—29,9 кг/м2), имеется относительно высокий риск возникновения ЭД [11].
В проспективном исследовании (n=570), в котором рассматривали ФР развития ИБС, установили, что ожирение (ИМТ ≥28 кг/м2) играло значительную роль в последующем развитии ЭД, и данная ассоциация не зависела от возраста пациента и наличия гиперхолестеринемии. Отмечено, что манифестация и развитие ЭД до средней/тяжелой степени напрямую связано с увеличением ИМТ [12].
В MMAS показано, что ЭД (установленная с помощью опросника собственной разработки) не связана с ИМТ [15].
В аналогичном исследовании, в котором проводили несколько функциональных проб, в том числе дуплексное ультразвуковое исследование кавернозных артерий, отметили, что эректильная функция значительно лучше у мужчин без ожирения, однако не выявлено достоверных различий по степени эрекции при внутрикавернозных инъекциях простагландина Е1. К тому же показано, что сосудистые ФР встречались намного чаще в группе мужчин с ожирением [16].
Механизмы, связывающие ЭД и ожирение. Ожирение — хроническое заболевание, которое ассоциировано с высоким риском развития СД-2, АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний. Принято считать, что в основе развития метаболических нарушения у лиц с ожирением лежат два феномена: инсулинорезистентность (ИР) и липотоксичность, однако плохо изучена роль этих феноменов в развитии ЭД.
В настоящее время изучено несколько механизмов развития ЭД на фоне ожирения: ДЭ, дислипидемия, АГ, СД, другие эндокринные нарушения, социальные и психологические проблемы, обструктивное апноэ во время сна. Играют роль и вредные привычки: курение, злоупотребление алкоголем, неправильное питание, отсутствие ФА, которые вносят значительный вклад в развитие ЭД [17, 18].
ЭД и провоспалительные факторы. Хорошо известна роль эндотелия в регуляции эректильной функции; любой фактор, способствующий ДЭ, вносит значительный вклад и в развитие СДФ. У мужчин с ожирением ДЭ может приводить к развитию ЭД, так как уменьшается кровоток и нарушается агрегация тромбоцитов. Кроме того, снижается уровень оксида азота, что отрицательно влияет на релаксацию гладкой мускулатуры [19]. Взаимосвязь между ожирением и ЭД неочевидна, все чаще рассматривают центральное ожирение как состояние, оказывающее большое влияние на функцию эндотелия и воспаление [20].
Висцеральное ожирение ассоциировано с повышением уровней провоспалительных факторов, таких как α-фактор некроза опухоли, лептин, интерлейкин (ИЛ) 6, ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминогена 1-го типа, и со снижением уровня адипонектина [21]. Данные изменения вызывают повреждение эндотелия и ДЭ [19], что приводит к снижению кровотока в периферических тканях, в том числе в половом члена. Адипонектин играет более важную роль, чем считалось ранее, он участвует в патогенезе ДЭ. В связи с этим у пациентов с ожирением и сниженным уровнем адипонектина наблюдается ДЭ [20, 21]. Адипонектин снижает апоптоз эндотелиальных клеток и может уменьшать риск развития атеросклероза за счет снижения экспрессии молекул адгезии и пролиферации гладких мышечных клеток сосудов. Снижение МТ у лиц с ожирением приводит к увеличению уровня адипонектина [22].
У мужчин с ожирением наблюдались повышенные индексы ДЭ и высокая концентрация провоспалительных цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, а также С-реактивного белка [23]. У мужчин с ожирением и ЭД по сравнению с мужчинами с ожирением без ЭД выявлены ДЭ и значительное повышение уровня С-реактивного белка.
Следует упомянуть и про эндотелиальные микрочастицы (ЭМЧ), которые высвобождаются из клеток при их активации или после апоптоза [24]. Большинство микрочастиц в крови образуются из тромбоцитов, в то время как микрочастицы из эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, лимфоцитов и эндотелиальных клеток обычно циркулируют в меньшем количестве. Так как ЭМЧ обладают прокоагулянтными свойствами и способностью влиять на функцию эндотелия, научная общественность в последние годы уделяет им все больше внимания. Увеличение уровня ЭМЧ выявлено у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как острый коронарный синдром, СД, АГ и гипертриглицеридемия [25—30]. Концентрация микрочастиц увеличивается в условиях гибели эндотелиальных клеток как следствие воспалительного процесса и соответствующего повреждения сосудов. ЭМЧ приписывают еще ряд немаловажных функций, таких как способность активировать и стимулировать клетки на продукцию медиаторов воспаления, например, цитокинов. Кроме того, микрочастицы играют непосредственную роль в развитии атеросклероза [31].
У мужчин с СД и ожирением выявлено значительное повышение уровня эндотелиальных микрочастиц и снижение зависимой от эндотелия вазодилатации со значительной обратной корреляцией между числом циркулирующих эндотелиальных микрочастиц и показателями Международного индекса эректильной функции (МИЭФ). Многофакторный анализ по показателям МИЭФ, скорректированный на возраст, антропометрические индексы, уровень глюкозы и липидов, определил концентрацию эндотелиальных микрочастиц как единственный предиктор развития ЭД [25].
Результаты показали, что концентрация циркулирующих эндотелиальных микрочастиц у мужчин с СД, ожирением и ЭД выше, чем у мужчин без СД и без ЭД. Вполне вероятно, что более детальное изучение вопроса об эндотелиальных микрочастицах поможет объяснить связь между СД, ожирением и ЭД.
ДЭ все чаще рассматривается как предиктор развития сосудистых осложнений (в том числе ведущих к развитию ЭД); она может быть диагностирована при определении уровня циркулирующих маркеров в плазме крови [32]. У пациентов с ожирением преобладает сосудистый механизм развития ЭД такой же, как при атеросклерозе. В связи с этим выявление ЭД рассматривается как один из дополнительных диагностических критериев ИБС у мужчин без клинических ее проявлений [33].
Метаболический синдром (МС) и СД. Есть данные, что 4 из 5 составляющих МС относятся к факторам риска развития ЭД [34]. В исследовании, включавшем 100 мужчин с МС, ЭД отмечалась чаще, чем в группе контроля (у 26,7% против 13%) [18].
В другом исследовании анкетировали 40 мужчин с ожирением и ЭД, 40 мужчин с ожирением без ЭД и 50 мужчин без ожирения и без ЭД. Выявлено значительное снижение эректильной реакции в ответ на введение L-аргинина и повышение уровня С-реактивного белка у мужчин с ожирением и ЭД.
Сахарный диабет. Частота развития ЭД при СД находится в зависимости от возраста больного, течения СД, степени компенсации метаболических нарушений и связанных с СД осложнений. [2, 3]. Приблизительно у 50% больных СД ЭД возникает в первые 10 лет болезни, может предшествовать другим осложнениям СД или быть их первым проявлением [35]. В исследовании, включавшем 221 мужчину с СД-2, отмечено, что распространенность ретинопатии, полинейропатии, преходящих нарушений мозгового кровообращения и/или инсульта заметно повышена у пациентов с ЭД, чем в ее отсутствие [36]. Это позволяет предположить, что если у мужчины с СД-2 имеется ЭД, то необходимо дальнейшее тщательное обследование для выявления осложнений в других органах-мишенях. Риск развития ЭД у больных СД коррелирует не только с длительностью этого заболевания, но и с выраженностью метаболических нарушений, являясь более высоким у пациентов с неконтролируемой гликемией и гиперлипидемией [37]. Показано, что больные СД и плохо контролируемыми метаболическими нарушениями имели в 12,2 раза бóльшую вероятность наличия ЭД, чем пациенты с адекватным метаболическим контролем [38]. Риск развития ЭД при декомпенсации СД может быть важным мотивационным фактором к проведению регулярного лечения основного заболевания [39].
Низкий уровень тестостерона (ТС). Метаболические нарушения, связанные с ожирением, включают повышение в крови уровней инсулина, глюкозы и С-реактивного белка, а также снижение уровня ТС [40]. Отрицательная корреляция между ожирением, уровнями общего, свободного и биодоступного ТС выявлена в ряде эпидемиологических исследований [41-43]. При изучении взаимосвязи окружности талии, уровня общего, свободного ТС и глобулина, связывающего половые гормоны, у 1548 мужчин в возрасте 25—84 лет отмечено, что окружность талии обратно пропорциональна величине двух последних показателей [41,42]. Значительная обратная корреляция между уровнем общего ТС и ожирением отмечена и в других исследованиях [44—46]. Это объясняется тем, что висцеральное ожирение у мужчин является эндокринным нарушением, которое приводит к снижению уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) и ТС, в итоге развивается гипогонадотропный гипогонадизм. К тому же повышенная активность ароматазы висцерального и периферического жира в дальнейшем способствует уменьшению в крови уровня ТС и повышению уровня эстрадиола, который влияет на отложение висцерального жира, ускоряя прогрессирование гипогонадизма и ожирения, что замыкает порочный круг.
Высокая распространенность гипогонадизма у мужчин с МС и СД выявлена в ряде исследований [47—49]. Отмечено также, что у молодых мужчин с ожирением наблюдается нарушение половой функции [50].
Существует несколько гипотез о связи андрогенной недостаточности и ожирения. Есть данные, что повышение в крови уровня лептина у тучных людей снижает продукцию андрогенов [51]. Другая гипотеза предполагает, что высокий уровень эстрадиола у мужчин с ожирением связан с повышенной периферической ароматизацией ТС, а повышенный уровень эстрадиола влияет на уровень ЛГ [52, 53]. Кроме того, известно, что ИР также вносит вклад в снижение уровня циркулирующих андрогенов [54], и считается, что избыточная секреция кортизола, связанная с повышенным ИМТ, подавляет секрецию ТС под воздействием гипоталамо-гипофизарной системы [55]. В итоге у мужчин с висцеральным ожирением формируется «порочный круг», потому что дефицит ТС приводит к снижению липолиза, уменьшению метаболизма жировой ткани и ИР.
Дислипидемия и статины. Ожирение сопровождается гиперлипидемией, и соответственно, ЭД часто связывают с повышенным уровнем липидов в крови [7, 8]. Исследования, проведенные на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО, показали, что у пациентов с ожирением гиперлипидемия достоверно способствует ухудшению качества эректильной функции и установили достоверную взаимосвязь ухудшения ее качества, степени ее тяжести и нарастания МТ [56]. Обсуждался вопрос и о том, что ЭД может быть побочным эффектом лечения, направленного на снижение уровня липидов в крови [57]. C. Bacon и соавт. [14] пришли к заключению, что статины и фибраты могут стать причиной развития ЭД. Однако в исследовании MMAS не нашли корреляции между гиполипидемической терапией и ЭД [12].
В попытке объяснить эти противоречивые результаты рассматриваются 4 механизма взаимосвязи между гиполипидемической терапией и ЭД: 1) нет истинной взаимосвязи и результаты изучения зависели от потенциально вмешивающихся факторов или от влияния сопутствующих заболеваний; 2) существует прямое воздействие гиполипидемических препаратов на ЭД, так как статины умеренно снижают артериальное давление; 3) побочные действия лекарств; 4) статины ингибируют скорость синтеза холестерина, тем самым снижая синтез стероидных гормонов (ТС), в конечном счете приводят к ЭД.
Вредные привычки. У ЭД, ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний есть общие модифицируемые ФР, включая курение, злоупотребление алкоголем, низкую ФА и неправильное питание.
Ассоциация между курением и нарушением эректильной функции казалась маловероятной. Однако M. Blanker и соавт. [13] в голландском исследовании определили, что ЭД чаще встречается у курильщиков, а С. Bacon и соавт. [14] отметили, что курение ассоциировано с развитием ЭД. Сходные данные у курильщиков получены R. Shiri и соавт. [11]. Однако С. Derby и соавт. [10] и М. Gunduz и соавт. [58] не нашли взаимосвязи курения и ЭД.
Вопрос злоупотребления алкоголем и ЭД остается спорным.
Физическая активность. ЭД и ожирение могут стать следствием низкой ФА. Однако в исследованиях больше внимания уделялось взаимосвязи низкой ФА и ожирения, и только в нескольких исследованиях изучали связь между ФА и ЭД. Предполагается, что ФА усиливает кровообращение и улучшает липидный состав крови, тем самым повышая пенильный кровоток [9, 57]. При изучении у 78 здоровых мужчин влияния интенсивности ФА в течение 9 мес на сексуальные отношения отмечено, что сидячий образ жизни ассоциируется с риском развития ЭД [57]. Аналогичное исследование US Health Professionals Follow-up Study [14] показало, что у физически активных мужчин имелся низкий риск развития ЭД (ОР 0,7) по сравнению с мужчинами, ведущими сидячий образ жизни. Отмечено, что просмотр телевизора более 20 ч в неделю значимо связан с развитием ЭД. И наконец, по данным исследования MMAS, мужчины, ведущие сидячий образ жизни, могут самостоятельно снизить вероятность развития ЭД, начав активную ФА [9].
Подводя итог, следует отметить, что патологические влияния, связанные с ожирением, оказывают непосредственное влияние на эректильную функцию (рис. 2),