ДПП-4 — дипептидилпептидаза-4

ДРА — двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

ИМТ — индекс массы тела

ИРИ — иммунореактивный инсулин

НМГ — непрерывное мониторирование глюкозы

ОТ — окружность талии

ПСМ — препараты сульфонилмочевины

СД-2 — сахарный диабет 2-го типа

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ССТ — сахароснижающая терапия

УГПН — уровень глюкозы в плазме натощак

HbA_1с — гликированный гемоглобин

У большинства больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) вследствие прогрессирующего течения заболевания со временем не удается достичь удовлетворительной компенсации углеводного обмена на фоне монотерапии сахароснижающими препаратами и требуется назначение комбинированного лечения [1]. Повсеместно наиболее часто назначаемым препаратом первого ряда является метформин. В большинстве случаев интенсификация сахароснижающей терапии (ССТ) происходит посредством добавления препаратов сульфонилмочевины (ПСМ). Они обладают мощным сахароснижающим потенциалом, относительно недороги, однако характеризуются такими нежелательными побочными характерными для всего класса эффектами, как повышение риска развития гипогликемии и увеличение массы тела. В отличие от ПСМ новый класс препаратов — ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), относящиеся к препаратам инкретинового ряда, стимулируют секрецию инсулина и подавляют секрецию глюкагона только в условиях гипергликемии, что значительно снижает риск развития гипогликемии. Кроме того, эти препараты не влияют на массу тела [2]. Учет всех возможных негативных последствий антидиабетической терапии (сердечно-сосудистые эффекты, эпизоды гипогликемии, прибавка массы тела) обусловливает необходимость индивидуального подхода к выбору оптимального сахароснижающего средства [3—5].

Ожирение — значимый отягчающий фактор для достижения компенсации углеводного обмена, которое ассоциировано с другими факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [6]. Жировая ткань является мощным эндокринным органом, синтезирующим гормоны и адипокины, в большинстве своем оказывающими негативное влияние на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (повышение артериального давления, активация провоспалительных и протромботических процессов, атерогенные влияния) [7]. Одним из немногих адипокинов, оказывающих, напротив, кардиопротективные эффекты, является адипонектин, но при СД и висцеральном ожирении его концентрация снижена [8].

Стандартная диагностика ожирения основывается на использовании показателя индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии (ОТ), коррелирующей с выраженностью висцерального ожирения. Интерпретация результатов этих методов, к сожалению, имеет ограничения (например, у лиц с развитой мускулатурой). Кроме того, они не позволяют разграничить жировую и тощую массу тела, тогда как принципиально важно достигать снижения только массы жира, сохраняя массу тощей ткани. Для лиц с СД это особенно важно, так как мышечная ткань является местом периферической утилизации глюкозы, и ее уменьшение приводит к нарастанию инсулинорезистентности. Потенциально для диагностики могут быть использованы компьютерная и магнитно-резонансная томография. Однако менее дорогостоящей и более безопасной является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА), позволяющая оценить костную, мышечную и жировую массу при исследовании всего тела [9].

Целью данного исследования явилось сравнение влияния 2 режимов ССТ (метформин + ингибитор ДПП-4 или метформин + ПСМ) на контроль гликемии, массу и количественный состав тела, динамику гормонов поджелудочной железы и жировой ткани.

В исследование включили 50 больных СД-2, не достигавших компенсации углеводного обмена на фоне предшествующей монотерапии метформином 2000 мг/сут (либо в максимально переносимой дозе у лиц с нежелательными реакциями желудочно-кишечного тракта). Критерии включения: возраст ≥45 лет; длительность СД ≤5 лет с момента установления диагноза; уровень гликированного гемоглобина (HbA_1с) >7% и ≤10%; наличие информированного согласия на участие в исследовании.

В исследование не включали пациентов с более чем двукратным повышением уровня печеночных трансаминаз, скоростью клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м², ИМТ ≥40 кг/м², хронической сердечной недостаточностью III—IV функционального класса (NYHA), злоупотребляющих алкоголем, с дыхательной недостаточностью, с панкреатитом в анамнезе, онкологическими заболеваниями, с тяжелыми осложнениями СД. Однако в процессе наблюдения 10 человек не смогли выполнить все условия протокола по причинам, не связанным с безопасностью. Вследствие этого в окончательный анализ включены 40 больных СД-2.

Структура исследования. Все пациенты продолжили прежнюю базовую терапию метформином и получили рекомендации по изменению образа жизни, проведению самоконтроля гликемии, профилактике и купированию эпизодов гипогликемии. После этого пациенты были распределены в 2 группы лечения. Целью являлось достижение уровня HbA_1с менее 7,0%. Наблюдение длилось 6 мес.

В 1-й группе (n=20) к исходной монотерапии метформином был добавлен ингибитор ДПП-4 вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут (50 мг 2 раза в день), во 2-й группе (n=20) — ПСМ гликлазид модифицированного высвобождения как вызывающий относительно низкий риск развития гипогликемии для своей группы. Исходно назначали дозу 30 мг, в дальнейшем ее подбирали при необходимости через 1, 3 и 5 мес от начала исследования в зависимости от уровня глюкозы в плазме натощак и через 2 ч после еды. Через 3 мес подбор дозы осуществляли с учетом уровня HbA_1с и показателей непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ).

Всем больным выполнено идентичное обследование.

Эффективность контроля гликемии оценивали посредством определения HbA_1с в венозной крови методом ионообменной хроматографии на аппарате Dia Stat («Bio-Rad», Германия) исходно, через 3 и 6 мес лечения. Одновременно определяли уровень глюкозы в плазме натощак (УГПН) с помощью биохимического анализатора Spectrum («Abbott», США). До назначения второго сахароснижающего препарата и затем каждые 3 мес всем больным проводилось НМГ длительностью 48 ч с использованием устройства CGM System Gold («Medtronic MiniMed», США). Принцип действия основан на глюкозооксидазном методе, измерение выполняется каждые 5 мин (288 измерений в сутки).

Гормональные исследования проводили каждые 3 мес. Определяли уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида в сыворотке с помощью иммунохемилюминесцентного метода на анализаторе Cobas 6000 («Roche Diagnostics», Швейцария). Функциональную активность β-клеток оценивали с помощью индекса HOMA-β = (20·ИРИ (мкЕд/мл)/(УГПН (ммоль/л) — 3,5). Концентрации адипонектина и глюкагона в сыворотке крови натощак определяли иммуноферментным методом на аппарате ELISA («BioVendor», Чехия).

Антропометрические показатели оценивали исходно и каждые 3 мес: рост, массу тела, ИМТ = масса тела (кг) · рост2 (м); ОТ. Исходно и по завершению исследования всем больным выполняли ДРА для определения количественного состава тела с помощью аппарата Lunar Prodigy GE (США) с использованием технологии модифицированного веерного пучка. Анализировали следующие параметры: общая масса тела, масса жировой ткани, масса тощей ткани, регионарный процент жира с учетом его содержания в костной ткани, процент жира в тканях без учета костной ткани.

Средний возраст пациентов составил 55 лет, длительность СД-2 с момента установления диагноза — 2 года. Исходно группы не различались ни по одному из оцениваемых в исследовании параметров, а также возрасту, полу, длительности СД-2, уровню HbA_1с, глюкозы в плазме натощак (УГПН) (табл. 1, 2)

Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета программ SPSS 17.0 for Windows (SPSS Inс.). В случае негауссовского распределения сравнение осуществляли при помощи непараметрических методов (U-критерия Манна—Уитни между группами и Z-критерия Вилкоксона внутри каждой группы). Статистическую значимость определяли с помощью двустороннего сравнения, статистически значимыми считали различия при р<0,05. При описании групп в случае использования непараметрических методов данные представляли в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (25-й процентиль; 75-й процентиль).

Динамика показателей углеводного обмена при различных вариантах ССТ. Через 6 мес лечения в обеих группах произошло статистически сопоставимое снижение главного показателя адекватности контроля гликемии — уровня HbA_1с. Снижение уровня HbA_1с по сравнению с исходным отмечено как при интенсификации лечения вилдаглиптином на 1,4 (0,9; 1,7)%; р<0,0001, так и при добавлении к базовой терапии ПСМ — на 1,6 (1,3; 2,1)% от исходного (р<0,0001). В группе с постепенным подбором дозы ПСМ по завершению исследования 3 пациента принимали гликлазид модифицированного высвобождения в дозе 120 мг, 10 — в дозе 90 мг, 6 — в дозе 60 мг и 1 — в дозе 30 мг (см. табл. 2).

Динамика УГПН различалась между группами. Лечение вилдаглиптином сопровождалось постепенным уменьшением УГПН: на 1,6 (0,9; 2,4) ммоль/л через 3 мес и 2,2 (1,2; 3,0) ммоль/л через 6 мес по сравнению с исходным (все р<0,05). При этом на фоне добавления СМ сначала отмечалось статистически значимое снижение УГПН на 1,3 (0,9; 2,7) ммоль/л через 3 мес терапии. Однако к 6-му месяцу от начала лечения произошло увеличение показателя до 7,2 (6,5; 7,7) ммоль/л, что было статистически значимо ниже исходного, но выше, чем в группе вилдаглиптина.

Гипогликемия. Эпизоды тяжелой гипогликемии, при которой требуется посторонняя помощь, за весь период не отмечены ни в одной группе лечения. По данным НМГ, через 3 мес лечения у 4 пациентов на фоне приема вилдаглиптина имелись эпизоды снижения уровня глюкозы в крови менее 3,9 ммоль/л, а через 6 мес от начала — у 1 пациента; гипогликемия <2,8 ммоль/л при этом не фиксировалась. В группе СМ снижение уровня глюкозы в крови <3,9 ммоль/л и <2,8 ммоль/л через 3 мес отмечено у 10 и 4 пациентов, а через 6 мес — у 14 и 5 соответственно.

Изменения антропометрических показателей и количественного состава тела на фоне различных вариантов ССТ. Через 6 мес лечения вилдаглиптином достигнуты статистически значимые различия всех основных антропометрических показателей как при сравнении с исходными, так и с группой ПСМ. Масса тела при лечении вилдаглиптином снизилась в среднем на 5,1 (2,9; 8,6) кг, тогда как при лечении ПСМ увеличилась на 2,5 (3,4; 2,0) кг. В группе вилдаглиптина это сопровождалось статистически значимым снижением ИМТ и ОТ на 6,0 (4,3;7,7) см. Напротив, при приеме в составе комбинированной терапии ПСМ через 6 мес произошло статистически значимое увеличение относительно исходных ИМТ и ОТ в среднем на 3,5 (4,7; 3,0) см (см. табл. 3).

Количественный состав тела через 6 мес в группах лечения изменился разнонаправленно. При комбинированном лечении метформин + вилдаглиптин статистически значимо уменьшилась масса жировой ткани в среднем на 4021,5 (2043,2; 5030,0) г, а также статистически значимо снизились регионарный процент жира с учетом его содержания в костной ткани и процент жира в тканях без учета костной ткани. Важно, что масса тощей ткани при этом не изменилась (см. рисунок).

Добавление ПСМ через 6 мес сопровождалось статистически значимым увеличением массы жировой ткани — в среднем на 2377,0 (2974,0; 171,2) г, изменения остальных параметров были статистически незначимыми (см. рисунок).

Динамика гормональных показателей на фоне различного ССТ. При применении вилдаглиптина концентрации ИРИ и С-пептида статистически значимо не менялись на всем протяжении исследования. В группе ПСМ через 3 мес терапии ИРИ и С-пептида были статистически значимо выше, чем в группе вилдаглиптина, однако к 6-му месяцу лечения вновь снижались и более не отличались ни от исходных, ни от значений группы вилдаглиптина. Динамика гормональных показателей на фоне различных вариантов ССТ представлена в табл. 4.

Функциональная активность β-клеток, определенная посредством суррогатного маркера — индекса HOMA-β, статистически значимо увеличивалась через 3 мес лечения в обеих группах, причем при лечении СМ значимо больше. Однако через 6 мес лечения различия между группами нивелировались.

Концентрации глюкагона оценивались исходно и через 6 мес лечения. При применении вилдаглиптина его уровень статистически значимо не менялся на всем протяжении лечения в отличие от группы лечения ПСМ, где концентрация глюкагона статистически значимо увеличилась по сравнению с исходной. При сравнительном анализе между группами различия не достигали статистической значимости (р=0,08), наиболее вероятно, вследствие относительно небольшого объема выборки.

Динамика гормона жировой ткани адипонектина существенно различалась в зависимости от вида лечения. На фоне терапии вилдаглиптином концентрация адипонектина через 3 и 6 мес лечения статистически значимо увеличилась с 5,0 (3,0; 8,8) до 9,1 (6,0; 13,9) и до 10,7 (7,1; 14,9) мкг/мл соответственно по сравнению с исходными значениями, что значимо отличалось от показателей в группе ПСМ. В группе ПСМ через 3 мес отмечалось небольшое статистически значимое увеличение уровня адипонектина, но через 6 мес статистически значимые различия уровня адипонектина по сравнению с исходными отсутствовали.

Обе схемы лечения, сравнение которых проведено в нашем исследовании, воздействуют на два центральных патогенетических звена СД-2: инсулинорезистентность (проводилась коррекция препаратом, улучшающим чувствительность тканей к инсулину, — метформином) и дефицит секреции инсулина. И ингибитор ДПП-4, и ПСМ являются стимуляторами секреции инсулина, но механизм их действия принципиально различен: преимуществом группы ингибиторов ДПП-4 в данном случае является зависимость эффекта от уровня глюкозы в крови, что обеспечивает минимальный риск развития гипогликемии и стимуляцию секреции инсулина «по потребности» [10].

Сахароснижающая эффективность, сопоставимая с отдельными ПСМ, показана к настоящему времени для многих глиптинов и подтверждена в нашем исследовании для вилдаглиптина по сравнению с гликлазидом модифицированного высвобождения. Снижение риска развития гипогликемии подтверждено для вилдаглиптина с помощью НМГ и свидетельствует о кратном уменьшении числа эпизодов снижения уровня глюкозы в крови <3,9 ммоль/л (что является основанием для проведения превентивных мер у пациента, получающего ССТ) по сравнению с ПСМ гликлазидом. При этом уровня глюкозы в крови <2,8 ммоль/л на фоне лечения вилдаглиптином по результатам НМГ не отмечено. Более высокие УГПН через 6 мес терапии препаратом СМ по сравнению с вилдаглиптином предположительно могут быть объяснены вкладом постгипогликемического повышения уровня глюкозы в крови в ответ на гипогликемию, зарегистрированного на фоне лечения СМ.

Следующим аспектом, объясняющим сахароснижающий потенциал ингибиторов ДПП-4, может являться их способность глюкозозависимо подавлять секрецию глюкагона, что приводит к подавлению избыточной продукции глюкозы печенью и снижению гипергликемии натощак [11]. В нашем исследовании отмечено увеличение уровня глюкагона на фоне лечения СМ в отличие от терапии вилдаглиптином, что, возможно, отражает прогрессирующую дисфункцию островковых клеток на фоне традиционнгой терапии и объясняет статистически значимо более высокие показатели УГПН через 6 мес после лечения препаратом СМ.

Значительное повышение функциональной активности β-клеток в начале лечения СМ является известным фактом и объясняется механизмом действия препаратов этой группы, при этом с течением времени секреторные возможности поджелудочной железы постепенно истощаются. Однако небольшая длительность нашего исследования не позволяет интерпретировать результаты относительно перспектив повышения функциональной активности β-клеток сравниваемыми препаратами.

Ожирение и СД-2-го типа часто являются взаимосвязанными и взаимоотягчающими состояниями. Важность снижения массы тела при СД-2 объясняется перспективами улучшения контроля обмена веществ и ассоциацией с контролем других факторов риска развития ССО. Негативным эффектом длительного увеличения концентрации инсулина в крови является повышение массы тела, что характерно для препаратов СМ. Считается, что влияние ингибиторов ДПП-4 на массу тела в большинстве случаев нейтрально [12]. Результаты клинических исследований, изучавших изменения количественного состава тела при использовании глиптинов, к настоящему моменту не доложены. В нашем исследовании лечение вилдаглиптином в течение 6 мес привело к статистически значимому снижению массы тела и положительным изменениям его количественного состава, в том числе значимому снижению жировой массы. Принципиально важным является достижение этих эффектов в отсутствие снижения тощей массы тела, так как это обеспечивает утилизацию глюкозы периферическими тканями, что влияет на снижение уровня глюкозы в крови. Снижение массы тела на фоне лечения вилдаглиптином в исследовании сопровождалось уменьшением ОТ — маркера висцерального ожирения, которое характеризуется наибольшим риском развития ССО [13, 14]. Показанное при этом увеличение концентрации адипонектина на фоне лечения вилдаглиптином можно считать благоприятным прогностическим фактором, так как низкий уровень адипонектина также свидетельствует о повышенном риске развития ССЗ у больных СД-2. Механизм повышения уровня адипонектина на фоне лечения ингибитором ДДП-4 подлежит уточнению. Потенциальное снижение выраженности ожирения в сочетании с увеличением уровня адипонектина могут быть рассмотрены как негликемические благоприятные сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ДПП-4.

Полученные результаты определяют сахароснижающую комбинацию метформин + вилдаглиптин как эффективную и безопасную. Низкий риск развития гипогликемии, реализуемый посредством нескольких механизмов, отсутствие негативного влияния на массу тела, а также благоприятное воздействие на его количественный состав и возможность увеличения антиатерогенного адипокина адипонектина являются важными преимуществами такого лечения.