Ишемическая оптическая нейропатия (ИОН) — одна из основных причин острой потери зрительных функций, с которой сталкивается офтальмолог. Среди всех ОН неглаукомного генеза на долю ИОН приходится 30—35% случаев.

Основной причиной неартериитной ИОН является транзиторная гипоперфузия или отсутствие перфузии в сосудах, питающих зрительный нерв (ЗН). Известно, что подобное состояние возникает в связи с увеличением периферического сосудистого сопротивления вследствие: 1) нарушения ауторегуляции кровотока (в частности, глазной гемодинамики); 2) сосудистых изменений — спазма сосудов, атеросклероза, индуцированной лекарственными препаратами вазоконстрикции или вазодилатации, нарушения синтеза эндотелием вазоактивных факторов и т. д.; 3) повышения вязкости крови. Изменение артериального давления (АД) также является важным фактором, определяющим перфузионное давление в сосудах, питающих З.Н. Повышение уровня ВГД может также существенно влиять на кровоток, особенно у пациентов с гипотонией и нарушенной ауторегуляцией.

Эмболическое повреждение артерий, питающих ЗН, — основная причина артериитной ИОН, редко встречается при неартериитной форме заболевания [1].

Важное место в современной концепции патогенеза сосудистых нарушений занимает понятие «фактор риска», обозначающее любое состояние, между наличием которого и повышенной его встречаемостью существует либо предполагается причинно-следственная связь. Роль офтальмолога в случаях сосудистой патологии ЗН не ограничивается выявлением заболевания глаза, необходимо устанавливать причины и факторы риска ИОН, чтобы предотвратить развитие ишемического заболевания на другом глазу или в другом органе. У большинства пациентов факторы риска развития ИОН являются модифицируемыми, т. е. на них можно повлиять изменением образа жизни либо назначением лекарственных препаратов.

Цель работы — анализ структуры, факторов риска и причин ИОН.

Проанализированы анамнез и результаты обследования 239 человек (303 глаза) с ИОН (134 женщины и 105 мужчин, медиана возраста 59 лет), а также 98 человек (185 глаз) с друзами диска ЗН (ДЗН) для определения частоты встречаемости ИОН при друзах ДЗН.

У всех пациентов с ИОН выясняли подробный анамнез заболевания и жизни, наследственный анамнез, результаты клинического анализа крови, расширенной коагулограммы крови, биохимического анализа крови, включая липидный профиль, глюкозу, C-реактивный белок, гомоцистеин, фолиевую кислоту, витамин B₁₂. Выполняли дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов, ЭКГ, ЭхоКГ, измеряли АД и пульс, в течение нескольких дней утром/вечером, до и после приема гипотензивных препаратов; осуществляли мониторинг АД и ЭКГ (по показаниям). У пациентов до 50 лет дополнительно определяли маркеры антифосфолипидного синдрома (АФС): антитела к кардиолипину — IgM и IgG и другим фосфолипидам, антитела к β-2-гликопротеину-1, волчаночный антикоагулянт, а также генетические маркеры тромбофилии.

Диагностику наследственной тромбофилии осуществляли с помощью молекулярно-генетического исследования ДНК методом полимеразной цепной реакции в клинико-диагностическом центре ЛИТЕХ (Москва). Исследование включало определение полиморфизмов следующих генов системы свертывания крови: протромбина (коагуляционный фактор II) 20210 G/A, фактора Лейдена (коагуляционный фактор V) 1691 G/A, фактора ХII свертывания крови 46 C/T, FGB beta G>A — 455A/G, ингибитора активатора плазминогена PAI-I — 675 4G/5G, тромбоцитарного рецептора фибриногена ITGB3 (GPIIIA) 1565 T/C, метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 677 C/T, MTR метионин-синтазы 2756 А/G, MTRR метионин-синтазы редуктазы 66 A/G интегрина α-2 ITGA2 (GP1A) 807 C/T, тромбоцитарного гликопротеина 1B — 5T/C, тромбоцитарного гликопротеина 1 В GP1BA c.482 C/T.

Контрольная группа для исследования генетических маркеров тромбофилии включала лиц, не имевших в анамнезе тромботических эпизодов, и была составлена по данным литературы: для исследования протромбина (коагуляционный фактор II) 20210 G/A, фактора Лейдена (коагуляционный фактор V) 1691 G/A, фактора ХII свертывания крови 46 C/T, FGB beta G>A — 455A/G [2], интегрина α-2 ITGA2 (GP1A) 807 C/T, тромбоцитарного рецептора фибриногена ITGB3 (GPIIIA) 1565 T/C, ингибитора активатора плазминогена PAI-I — 675 4G/5G [3], метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 677 C/T — 228 человек [4], MTR метионин-синтазы 2756 А/G — 142 человека, MTRR метионин-синтазы редуктазы 66 A/G — 157 человек [5], тромбоцитарного гликопротеина 1B-5T/C — 89 человек [6], тромбоцитарного гликопротеина 1 В GP1BA c.482 C/T — 136 человек [7].

Спектральная оптическая когерентная томография (ОКТ) сетчатки и ЗН для определения местных факторов риска развития ИОН была выполнена с помощью Cirrus HD-OCT по общепринятой методике пациентам с передней ИОН (ПИОН), а также здоровым добровольцам из группы контроля (25 человек, 50 глаз). Группы пациентов и группы контроля были однородны по возрасту (критерий Колмогорова—Смирнова, p>0,1).

Статистический анализ и оценка достоверности полученных результатов проведены с помощью программы Statistica 6.0.

Характеристика 239 пациентов (303 глаза) в зависимости от формы ИОН представлена в табл. 1.

Артериитная форма ИОН, возникшая вследствие окклюзии сосудов, питающих ЗН, в рамках гигантоклеточного артериита, была обнаружена у 10 пациентов (15 глаз, 5% случаев), в том числе у 2 человек 42 и 47 лет, несмотря на то что эта форма заболевания характерна для лиц более старшего возраста (после 60 лет) [8]. Все пациенты предъявляли системные жалобы на субфебрильную температуру, слабость, снижение массы тела, боль в мышцах и суставах, однако гигантоклеточный артериит был заподозрен впервые только при офтальмологическом осмотре после развития ИОН, в том числе в 5 случаях — после развития двусторонней последовательной ПИОН. До возникновения артериитной ИОН большинство пациентов отмечали неоднократное преходящее нарушение зрения. В результате общеклинического и биохимического исследования крови у всех пациентов с артериитной формой ИОН были отмечены высокие значения СОЭ и C-реактивного белка, в 5 случаях — тромбоцитоз, повышение уровня фибриногена, что также характерно для артериита.

Таким образом, среди всех пациентов с ИОН двустороннее поочередное острое сосудистое поражение глаз было выявлено у 80 (33,5%) человек, что свидетельствует о наличии неуточненных или неразрешенных причин, системных и местных факторах риска развития ишемического заболевания глаза практически у 1/3 больных в период наблюдения.

Как известно, неартериитная ИОН — это мультифакториальное заболевание. Целый перечень системных и местных факторов, с одной стороны, может нарушить кровоток в сосудах, питающих ЗН, с другой — создавать некоторую восприимчивость ЗН к ишемии.

Так, по данным спектральной ОКТ 52 пациентов с ПИОН отсутствие или очень маленькая физиологическая экскавация (соотношение диаметра экскавации и диаметра ДЗН (Э/Д)) на парном глазу — менее 0,15 — была выявлена в 47,1% случаев, при соотношении Э/Д менее 0,25 — в 53% наблюдений (табл. 2, рисунок).

Друзы ДЗН также считаются риском развития ПИОН, так как вызывают компрессию сосудов в ЗН, индуцируя развитие сосудистых осложнений [10]. В нашей выборке из 98 пациентов (185 глаз) с друзами ДЗН в 5,4% случаев (10 глаз) возникла ПИОН, что определено как более распространенное заболевание при друзах ДЗН, чем ПИОН в популяции, — 0,5 на 100 000 (p<0,0001) населения. Однако следует отметить, что у 2 пациентов с друзами ДЗН при обследовании был впервые выявлен первичный АФС, мультигенная форма тромбофилии.

Все пациенты с ИОН проходили вышеописанное клиническое обследование, в результате которого у большинства из них были выявлены сосудистые и гемодинамические факторы риска развития данной патологии. Системную артериальную гипертензию (АГ) обнаружили в 38% случаев, в том числе у 13 пациентов в данном исследовании впервые была выявлена АГ III стадии, клинические проявления которой отсутствовали, в связи с чем гипотензивную терапию не проводили, а первичные жалобы предъявляли на снижение зрения в результате ИОН и выраженных симптомов гипертонической ангиоретинопатии (табл. 3).

Артериальная гипотония, которая часто становится причиной хронической ИОН, была выявлена в 9,2% случаев, ночные снижения АД и резкие перепады его после приема гипотензивных препаратов — у 41,8% пациентов. Известно, что в 4 ч у людей отмечается естественная физиологическая гипотония с последующим восстановлением АД к моменту пробуждения [1]. Гипотензивные средства у пациентов с системной АГ, особенно после приема поздним вечером, могут более значимо снижать АД в эти предутренние часы, способствуя еще большей ночной гипотонии и гипоперфузии ДЗН. Нарушенная сердечно-сосудистая ауторегуляция приводит к развитию ишемических процессов.

Некоторые пациенты в нашем исследовании отмечали ночное апноэ, мигрень, также вызывающие нарушение сердечно-сосудистой ауторегуляции.

Гемодинамически значимый стеноз (более 90% просвета) или окклюзия сонных артерий, которые можно рассматривать как причину ИОН или признак широко распространенного атеросклероза, были выявлены у 7,8% пациентов.

Прогностически неблагоприятные аритмии, такие как нарушения ритма с повышенным риском тромбоэмболических осложнений (фибрилляция предсердий), желудочковые аритмии с повышенным риском внезапной смерти (при ИБС, гипертрофии левого желудочка, хронической сердечной недостаточности, удлиненном интервале Q—T, синдроме WPW и др.), были зафиксированы в 15% случаях ИОН.

У части пациентов (13,4%) в анамнезе были хирургические вмешательства на сердце и сосудах (аортокоронарное шунтирование, операции на клапанах сердца, операции на сонных артериях), с последующим применением антикоагулянтов.

Многие пациенты с ИОН имели обменные нарушения. Так, длительно существующие гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия выявлены у 55% пациентов. Известно, что при этих заболеваниях имеет место дисфункция эндотелия сосудов, особенно выраженная при сочетании с хронической экзогенной интоксикацией, например у курильщиков. Гиперхолестеринемия в 19% случаев, гипергомоцистеинемия в 9% случаев были выявлены впервые после развития ИОН.

Гипергомоцистеинемия, дислипидемия, сахарный диабет, анемия, особенно в возрасте до 50 лет, имеют особое значение. Гомоцистеин — это аминокислота, повышенное содержание которой увеличивает риск раннего атеросклероза и окклюзионных поражений артерий. В настоящее время именно гипергомоцистеинемия рассматривается многими офтальмологами как основной фактор, способствующий развитию ишемического поражения ЗН и сетчатки в молодом и среднем возрасте [11]. Анемия характеризуется уменьшенной способностью гемоглобина связывать кислород и снижением дыхательной функции крови, в связи с чем при выраженных формах анемии возможно развитие ИОН. В нашем исследовании анемия, возникшая в результате острой или хронической кровопотери, а также хронической В₁₂-дефицитной анемии тяжелого течения, явилась причиной развития ИОН в 3% случаев.

Обследование позволило выявить у 2 пациентов хронические миелопролиферативные заболевания, вероятно, послужившие причиной ИОН, — эссенциальную тромбоцитемию у пациента 80 лет и хронический миелолейкоз у пациента 51 года.

По данным коагулограммы у 29% больных наблюдали признаки гиперкоагуляции и нарушения фибринолиза.

Все вышеперечисленные изменения у большинства пациентов старше 51 года сопровождались сопутствующей кардио- и цереброваскулярной патологией.

В части случаев развитию ИОН способствовало употребление некоторых лекарственных препаратов Так, амиодарон-индуцированная ОН, встречающаяся при назначении антиаритмического лекарственного средства «амиодарон», была выявлена у 2 пациентов с двусторонним поражением З.Н. После замены препарата по нашей рекомендации снижение зрительных функций прекратилось, в течение 5 лет наблюдения отмечалась стабилизация зрения. Данную форму ОН некоторые авторы рассматривают как токсическую, так как механизм ее развития при применении данного лекарственного средства окончательно не ясен.

Считается, что прием препаратов, содержащих силденафил и тадалафил, применяемых при эректильной дисфункции, может быть связан с развитием ИОН. Вероятное объяснение такого действия лекарств может быть основано на изменении глазного кровотока в результате их сосудорасширяющего эффекта. В нашем исследовании выявлено 4 случая, когда развитию ИОН предшествовало использование этого класса препаратов. У 1 пациента их применение сочеталось с первичным АФС, мультигенной формой тромбофилии, у 3 пациентов — с АГ, гипергомоцистеинемией, дислипидемией, нарушением ритма сердца. Эстрогенсодержащие препараты, влияющие на свертывающие свойства крови, также могут способствовать развитию ИОН. В нашем исследовании выявлено 6 случаев развития ИОН у пациентов молодого и среднего возраста во время приема контрацептивных препаратов.

У всех пациентов было установлено наличие 2 и более модифицируемых факторов риска.

Таким образом, изучение анамнеза пациента и выявление факторов риска развития ишемии могут способствовать более эффективной дифференциальной диагностике при поражении ЗН, а также профилактике повторных ишемических нарушений.

Среди всех пациентов с ИОН 22% составляли лица моложе 50 лет (56 пациентов, 68 глаз) (см. табл. 1). Медиана возраста составила 40 лет, нижний/верхний квартиль — соответственно 27/45 лет.

У всех пациентов определены причины или общие факторы риска развития заболевания ишемического генеза, что совместно с терапевтами позволило рекомендовать лечебные и профилактические мероприятия. У 18 пациентов (28 глаз) впервые был выявлен первичный АФС, у 2 — вторичный АФС как проявление системной красной волчанки, у 25 обследованных молодых пациентов впервые выявлена мультигенная тромбофилия с наличием значимых полиморфизмов в генах, кодирующих синтез факторов свертывающей системы крови (табл. 4),

У 32,5% пациентов в генотипе были выявлены гомозиготные варианты полиморфизмов ряда генов свертывающей системы крови (присутствуют в каждом из аллелей пары), клинически проявляющиеся более тяжелым течением патологического процесса, в 67,5% случаев — гетерозиготные варианты (присутствуют только в одном аллеле пары). У всех пациентов обнаружены мультигенные изменения, т. е. изменения более чем в одном гене. У большинства (88%) исследуемых выявлены полиморфизмы 4—8 генов. Присутствие полиморфизмов, оказывая влияние на функциональную активность соответствующих генов, может приводить к синтезу измененных белковых продуктов как в рамках вариаций нормальных показателей, так и патогенетически значимых для заболеваний сердечно-сосудистой и других систем.

Наиболее значимые различия между показателями группы больных и группы контроля были выявлены при анализе полиморфизмов в генах ингибитора активатора плазминогена PAI-I, метионинтетрагидрофолатредуктазы MTHFR, тромбоцитарного гликопротеина 1 В GP1BA (-5T/C). Отмечена тенденция к различиям между показателями группы больных и контроля при анализе полиморфизмов в генах фактора ХII свертывания крови, β-цепи фибриногена.

Следует подчеркнуть, что среди пациентов в возрасте до 50 лет двусторонняя ОН была выявлена в 12 случаях именно при наличии мультигенной или комбинированной (приобретенной и наследственной) тромбофилии.

Полиморфизмы гена протромбина (FII) 20210 G>A, а также гена коагуляционного фактора V (FV, Лейденская мутация) установили только у 2 пациентов (4% всех обследованных), что соответствует частоте полиморфизмов в европейской популяции.

Продукт гена ингибитора активатора плазминогена является одним из основных компонентов системы свертывания крови. У лиц с мутациями гена PAI-I отмечается нарушение процесса фибринолиза вследствие высокой концентрации в крови ингибитора активатора плазминогена. В нашей выборке у 22 пациентов присутствовал полиморфизм данного гена, при этом у 13 из них — в сочетании с АФС (так называемая комбинированная тромбофилия), что увеличивает склонность к тромбозам и тенденцию к рецидивированию тромбообразования преимущественно в артериях и сосудах малого калибра.

У 16 пациентов (64% всей выборки) выявлены полиморфизмы гена фибриногена, что проявилось гиперфибриногенемией разной степени выраженности у 8 пациентов.

Выявленные полиморфизмы в генах метионин-синтазы (13 (52%) пациентов), метионин-синтазы редуктазы (17 (68%) пациентов), метионинтетрагидрофолатредуктазы (14 (56%) пациентов) влияют на обмен гомоцистеина и фолиевой кислоты, являясь независимым фактором риска атеросклероза, артериальных и венозных тромбозов. У 15 пациентов было отмечено сочетание 2 или 3 перечисленных полиморфизмов, у 5 — обнаружено повышение содержания гомоцистеина в крови.

Выявленные 2 полиморфизма гена тромбоцитарного гликопротеина 1 В в 40% случаев, а также полиморфизмы гена интегрина α-2 в 56% наблюдений могут повышать скорость адгезии тромбоцитов и предрасположенность к развитию тромбозов.

Наличие полиморфизмов гена ХII фактора свертывания крови (32% случаев) и гена тромбоцитарного рецептора фибриногена (48% случаев) ассоциировано с повышением вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Несмотря на малую выборку пациентов с ИОН, обследованных на наличие наследственной тромбофилии, у них были выявлены полиморфизмы генов свертывающей системы, которые служат факторами риска, повышающими склонность к тромбозам, и описаны ранее при тромбоэмболических заболеваниях. Наряду с классическими приобретенными факторами риска ишемических состояний, рассмотренных нами для всей группы больных с ИОН, наследственные тромбофилии являются следствием генетической предрасположенности человека к тромбообразованию и вносят свой вклад в развитие любой (в том числе офтальмологической) патологии, особенно у пациентов молодого и среднего возраста.

Таким образом, при сравнительном анализе распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров перечисленных генов в исследуемой популяции выявлено преобладание частоты «протромбогенных» генотипов исследуемых генов по сравнению с данными здоровой популяции. Однако, учитывая небольшую выборку пациентов, обследованных на наследственную тромбофилию, статистически значимая разница по сравнению с показателями контрольной группы была получена по полиморфизмам нескольких генов свертывающей системы крови, определяющих генетическую предрасположенность к ИОН: PAI-I − 6754G/4G (p<0,002), MTHFR 677TT (p<0,03), GP1BA -5CC (p<0,008). Выявленные изменения демонстрируют необходимость продолжения генетических исследований у данной группы пациентов.

Многие авторы отмечают, что наследственные тромбофилии обусловлены наличием генетического фактора, предрасполагающего к развитию тромбозов у лиц, имеющих дополнительные факторы риска тромбообразования. Последние весьма многочисленны и включают в себя целый ряд заболеваний (сахарный диабет, ожирение, истинная полицитемия, инфекции, злокачественные новообразования, васкулиты, артериальная гипертония, сердечная недостаточность, болезни почек, особенно протекающие с развитием нефротического синдрома и др.), состояний (иммобилизация, гипогидратация и пр.), в том числе физиологических (возраст старше 40 лет, беременность, роды и послеродовый период), применение некоторых лекарственных средств (оральные контрацептивы, андрогены, препараты интерферона, тромболитики, гепарины), гиперлипидемию, курение [12]. Ряд авторов обращают внимание на значимость артериитных тромбозов при ИОН у пациентов с тромбофилией [13, 14]. Однако S. Hayreh (2011), активно изучающий вопросы ИОН, считает, что тромбофилия не может быть ее единственной причиной в силу ряда обстоятельств [1].

Таким образом, учитывая, что ИОН — многофакторное заболевание. каждый пациент может иметь уникальное сочетание системных и локальных факторов, которые приведут к ишемическому повреждению З.Н. Для уточнения причины и факторов риска каждому пациенту необходимо, помимо офтальмологического исследования, проводить клинический и биохимический анализ крови, расширенной коагулограммы крови, дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов, ЭКГ, ЭхоКГ, измерение АД и пульса в течение нескольких дней утром/вечером, до и после приема гипотензивных препаратов, мониторинг АД и ЭКГ (по показаниям). Пациентам до 50 лет рекомендовано дополнительно исследовать маркеры АФС, а также генетические маркеры тромбофилии.

Ишемическая оптическая нейропатия — заболевание зрительного нерва, которое требует тщательного сбора анамнеза, современного системного обследования пациента для выявления причин и факторов риска развития заболевания, а также сопутствующей патологии. Определение этиологии заболевания глаза важно не только для офтальмологического, но и терапевтического и неврологического прогнозов. У всех пациентов были выявлены 2 и более модифицируемых факторов риска развития ИОН, в том числе различные сосудистые и гемодинамические факторы риска, злокачественные заболевания крови, нарушения обмена веществ и свертывающей системы крови и др. Выявлен анатомический риск развития ПИОН при соотношении диаметра экскавации и диаметра ДЗН (Э/Д) на втором глазу у пациентов с ПИОН менее 0,15 в 47,1% наблюдений и менее 0,25 — в 53% случаев.

Среди пациентов с ИОН 22% составили лица моложе 50 лет, из них у 32% был выявлен первичный АФС, у 3,6% — вторичный АФС на фоне СКВ; во всех случаях выявлены полиморфизмы генов свертывающей системы крови, определяющие генетическую предрасположенность к ИОН, частота которой существенно выше, чем в контрольной группе.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Н.Ш., Н.К., В.Ш.

Сбор и обработка материала: Н.Ш., Н.Х., Т.С., И.Р.

Статистическая обработка данных: Н.Ш., Н.Х.

Написание текста: Н.Ш.

Редактирование: Н.Ш., Т.С., Н.Х., А.М., Н.К., В.Ш.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Шеремет Наталия Леонидовна — д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отделения клинических исследований в офтальмологии

e-mail: sheremet_n@mail.ru