Выявление прогрессирования и его скорости (rate of progression, ROP) — наиболее актуальная задача мониторинга глаукомы, особенно в аспекте качества жизни больных и предупреждения необратимого распада зрительных функций и слепоты.

Основные исследования по прогрессированию глаукомы посвящены первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) [1—5], однако долгое время прогрессирование заболевания выявляли только методом периметрии [1, 2] и/или по результатам фундус-исследования диска зрительного нерва (ДЗН) [3—5]. Согласно последним данным, точность выявления прогрессирования существенно повышается благодаря применению оптической когерентной томографии (ОКТ), которая позволяет рано обнаружить истончение ганглиозного слоя сетчатки (ГКС), а также перипапиллярных нервных волокон (СНВС) [6], причем эффективность определения прогрессирования существенно увеличивается при одновременном применении периметрии и ОКТ [7].

Особенно мало изучено прогрессирование первичной закрытоугольной глаукомы (ПЗУГ). В литературе имеется лишь две публикации на эту тему, где прогрессирование глаукомной оптиконейропатии (ГОН) оценивали только методом периметрии [8, 9]. Примечательно, что ОКТ применяется при данной форме глаукомы, как правило, для оценки состояния переднего сегмента глаза [10] с целью выявить анатомические факторы риска развития ПЗУГ. В доступной литературе мы не нашли ни одного исследования, посвященного применению оптической когерентной томографии СНВС и ГКС для оценки прогрессирования ПЗУГ. Между тем ПЗУГ — это та форма глаукомы, которая наиболее часто приводит к слепоте [11].

Исходя из различного патогенеза ПОУГ и ПЗУГ, можно предположить, что факторы, связанные с прогрессированием ГОН при этих двух формах глаукомы, также различны. Однако ранее исследование скорости прогрессирования ГОН при указанных формах глаукомы, а также факторов, ассоциированных с ним, в сравнительном аспекте не проводилось.

Цель настоящего исследования — сравнение факторов, ассоциированных с прогрессированием ГОН при ПОУГ и ПЗУГ.

Материал и методы

В исследование были включены 55 глаз (55 больных) из 73 ПЗУГ и 61 глаз (61 больной) из 73 ПОУГ с начальной стадией глаукомы после исключения глаз с факоэмульсификацией и имплантацией интраокулярной линзы в конце наблюдения 17 (23,29%) глаз при ПЗУГ и 11 (15,07%) при ПОУГ, а также глаз с антиглаукомной операцией.

Исследование проведено в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской Декларацией и отраженными в Правилах качественной клинической практики (GCP) и нормативных требованиях. Протокол исследования утвержден Этическим комитетом ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России.

Набор пациентов для этого исследования осуществляли с апреля 2010 г. по май 2012 г. Больных наблюдали по июнь 2018 г.

Критериями включения являлись: пациенты с ПОУГ и ПЗУГ начальной стадии, аметропия ≤0,5, открытый угол передней камеры по данным ОКТ глаза (не менее 30°), отсутствие сопутствующей патологии органа зрения, кроме катаракты.

Диагноз глаукома устанавливали на основании экскавации ДЗН, истончения нейроретинального ободка, клиновидных дефектов в СНВС, примыкающих к краю ДЗН, вертикальной асимметрии отношения cup/disc >0,2 между глазами (не сопряженной с разными размерами ДЗН), определяемого с помощью стереоскопии Visucam 500 («Zeiss», Германия), и геморрагий по краю ДЗН.

Результаты поля зрения SAP 24-2 принимали как выходящие за пределы нормы, если параметр стандартное отклонение (PSD) имел P<5% или результат глаукомного гемиполярного теста детерминировался как «вне нормальных пределов». Стадию глаукомы определяли по классификации R. Mills [12].

Диагноз закрытоугольная глаукома устанавливали на основе закрытого угла передней камеры глаза (если при гониоскопии задняя пигментированная часть трабекулярной сети не просматривалась, по меньшей мере, на 180^о при взгляде больного прямо), согласно классификации P. Foster [13], ГОН, определяемой как сужение нейроретинального ободка с вертикальным ЭДЗН больше 0,7 и/или с асимметрией вертикальной ЭДЗН больше 0,2 и дефектов поля зрения, указывающих на наличие глаукомы, или же на основе комбинации всех вышеупомянутых признаков.

Начальную стадию глаукомы устанавливали согласно классификации Hodapp-Parrish-Anderson по степени тяжести зрительной дисфункции, выявляемой с помощью протокола исследования поля зрения 24-2 SITA STANDARD: группы пациентов со средним отклонением (MD) больше (–)6 дБ, менее чем 25% точек ниже 5%, менее 10 точек на уровне 1% отклонения паттерна, при условии, что все точки в центральной зоне поля зрения в 5° имели чувствительность 15 дБ.

Критериями исключения являлись: глаукома нормального давления, пигментная глаукома, недостаточно прозрачные оптические среды глаза, отсутствие устойчивой фиксации, медикаментозный миоз, cфероэквивалент ±6,0 дптр, астигматизм ±2,0 дптр, хирургические операции на органе зрения, включая антиглаукомные и факоэмульсификацию катаракты, хронические системные аутоиммунные заболевания, сахарный диабет, болезни Паркинсона, Альцгеймера, деменции, хронические системные заболевания, требующие приема системных глюкокортикоидов, а также другая сопутствующая офтальмопатология.

Тонометрию на всех этапах проводили в одно и то же время: c 10.00 до 12.00 методом тонометрии с помощью анализатора биомеханических свойств глаза ORA (Ocular Response Analyzer) («Reichert», США). Определяли исходный уровень внутриглазного давления (исх. ВГД), а также его максимальное (макс. ВГД) и минимальное (мин. ВГД) значения за весь период наблюдения. При повышенном уровне ВГД или выявлении прогрессирования проводили селективную лазерную трабекулопластику и/или увеличивали гипотензивный режим.

Слой нервных волокон сетчатки (СНВС) и слой ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) анализировали с помощью спектрального томографа FD-OCT RTVue («Optovue», США). При каждом посещении проводили три сканирования слоя ГКС и ДЗН. Для анализа отбирали только сканы ДЗН и сканы ГКС с индексом уровня сигнала (SSI) выше 45 [6]. Сканирование ГКС проводили в области макулы размером 7×7 мм при центрировании скана на 0,75 мм темпорально от фовеа. Под ГКС понимается комбинация СНВС, слоя ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя в указанной области сканирования.

С помощью автоматизированного программного обеспечения Optovue получали карту толщины ГКС диаметром 6 мм с центром в области 0,75 мм темпорально от фовеальной области. Перипапиллярный СНВС измеряли с использованием протоколов ONH и 3D Disc. Сканы центрировали оператором по зоне выхода сосудов из ДЗН. Для построения карты перипапиллярной толщины СНВС использовали набор радиальных и концентрических сканов ДЗН (диаметром 1,3—4,9 мм). Также на карте слоя нервных волокон отображалась толщина сечения слоя нервных волокон по кругу диаметром 3,45 мм с центрированием в соответствии с выявленным центром ДЗН. Программное обеспечение RTVue (версия 6.12) использовали для обеспечения следующих измерений, полученных на основе изображений ОКТ: средней толщины слоя ГКС и средней толщины СНВС. Оба эти параметра использовали для отслеживания структурных изменений, по которым судили о прогрессировании ГОН. Если какой-либо из этих параметров указывал на тенденцию значительного (p<0,05) истончения со временем, то глаз классифицировали как имеющий ОКТ-прогрессию. При каждом посещении выявляли серию параметров толщины ОКТ, начиная от исходной и заканчивая текущим посещением. Прогрессирование отмечали при значительном (p<0,05) отрицательном наклоне толщины СНВС или ГКС (тенденция к истончению).

Исследование толщины хориоидеи проводили с помощью спектрального томографа ОКТ RTVue-100 («Optovue», США) в режиме RetinaCrossLine, как это описано ранее [14]. Сканирование осуществляли в режиме трекинга. Толщину хориоидеи измеряли в 13 точках в зоне 6х6 мм в горизонтальном и вертикальном сечениях. Хориоидея идентифицировалась как расстояние между зоной гиперрефлективной линии от пигментного эпителия до склеры или до lamina fusca sclerae, если она визуализировалась (рис. 1).

а — при начальной ПОУГ у больного 59 лет; б — при начальной ПЗУГ у больного 58 лет.

Исследование ретробульбарного кровотока осуществляли методом цветового допплеровского картирования сосудов глаза и ретробульбарного пространства VOLUSON 730 Pro («Kretz», Австрия) с линейным датчиком частотой от 10 до 16 МГц, согласно ранее описанному методу [14].

Определение скорости прогрессирования ГОН осуществляли на основе программного обеспечения Guided Progression Analysis (GPA) анализатора поля зрения Humphrey II («Zeiss», США) по индексу поля зрения (VFI) или периметрическому индексу MD, а также методом точечного анализа событий [16]. Уровни вероятности считались статистически значимыми, когда значение p было меньше 0,05 для наклона всей области 24-2. Для расчета средних показателей прогрессии отбирали только достоверные значения. Стандартную автоматизированную периметрию (САП) проводили каждые 6 мес. Конечную точку, соответствующую заключению «прогрессирование», определяли, когда либо анализ события, либо анализ тенденции указывал на значительную степень прогрессии. Чтобы исключить влияние катаракты на показатели поля зрения, исключили глаза с достоверным прогрессированием катаракты, когда острота зрения снижалась на две или более строк при двух или более посещениях в результате помутнения хрусталика. Учитывались только посещения, когда были получены данные периметрии и ОКТ.

Статистическая обработка данных

Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали обобщенный критерий ранговых сумм Уилкоксона—Манна—Уитни и критерий χ² Пирсона. Двусторонний критерий суммы рангов Уилкоксона (критерий Уилкоксона—Манна—Уитни) использовали для сравнения глаз с прогрессированием с глазами без прогрессирования. Чтобы определить параметры, связанные с прогрессированием, вычисляли площадь под ROC-кривой (AUC) и рассчитывали z-значение критерия Манна-Уитни. Cut-off определяли с помощью индекса Юдена. Данные представлены в виде средних ± стандартное отклонение. Показатели со значением Р-value меньше 0,05 считали статистически значимыми. Статистический анализ проводили с помощью статистического пакета SPSS версии 16.0 и MedCalc версии 11.5.1 for Windows.

Результаты

Исследуемые группы достоверно различались только по размерам переднезадней оси, сферическому эквиваленту, глубине передней камеры и степени открытия УПК вверху. Клиническая характеристика больных приведена в табл. 1.

Примечание. P — показатель по обобщенному критерию ранговых сумм Уилкоксона—Манна—Уитнии и критерию χ² Пирсона. ГКС — ганглиозный клеточный комплекс; MD — среднее отклонение; PSD — паттерн стандартное отклонение; СНВС — слой нервных волокон сетчатки; ВГД — внутриглазное давление; УПК — угол передней камеры; * — СЛТ (селективная лазерная трабекулопластика) за период наблюдения в некоторых глазах выполнялась несколько раз.

Как показали результаты, за 6 лет наблюдения прогрессирование по САП было выявлено в 14 (23%) глазах с начальной стадией ПОУГ и в 12 (21,8%) при ПЗУГ. По ОКТ прогрессирование выявляли чаще: по СНВС — в 27 (44,26%) глаз при ПОУГ и 23 (41,82%) при ПЗУГ, по анализу ГКС — в 32 (52,46%) глазах при ПОУГ и 26 (47,3%) при ПЗУГ. Несмотря на то что число случаев с прогрессированием ГОН достоверно не отличалось между группами, скорость прогрессирования была выше при ПЗУГ по сравнению с ПОУГ (табл. 2).

Примечание. р — показатель достоверности по Уилкоксону—Манну—Уитни; ROP — скорость прогрессирования, выявленная методом периметрии (1) и методом ОКТ, соответственно по СНВС (2) и ГКС (3).

Из табл. 3 и 4 видно, что значимыми факторами прогрессирования ГОН при обеих формах глаукомы явились макс. уровень ВГД и возраст больных на момент начала наблюдения.

Примечания. AUC — площадь под ROC-кривой; S.E. — стандартная ошибка.

Примечания. AUC — площадь под ROC-кривой; S.E. — стандартная ошибка; ЗКЦА — задние короткие цилиарные артерии.

При ПЗУГ значимым фактором также был размер хрусталика (см. табл. 3), а при ПОУГ — исходная толщина СНВС (см. табл. 4). При ПЗУГ фактором, наиболее связанным с прогрессированием ГОН, явились показатели венозного кровотока (см. табл. 3), в то время как при ПОУГ наибольшую роль играл артериальный ретробульбарный кровоток (см. табл. 4).

Примечательно, что при обеих формах глаукомы прогрессирование было связано с толщиной хориоидеи, однако если при ПЗУГ оно ассоциировалось с более толстой хориоидеей (см. табл. 3, рис. 2, а, б), то при ПОУГ, наоборот, тонкая хориоидея была фактором риска прогрессирования заболевания (см. табл. 4, рис. 2, в, г). При той и другой форме глаукомы одинаково значимы были размеры как субфовеальной, так и перипапиллярной хориоидеи.

Обсуждение

В литературе имеется лишь одна публикация, посвященная сравнению скорости прогрессирования и факторам, связанным с ним при ПОУГ и ПЗУГ. Так, в 5-летнем ретроспективном исследовании Y. Lee и соавторы выявили более быстрое прогрессирование у больных с ПЗУГ, причем только у них, но не при ПОУГ, единственным фактором, ассоциированным с прогрессированием, был максимально высокий уровень ВГД, выявляемый каждый год на протяжении исследования [8]. Эти данные совпадают с нашими. Однако в отличие от Y. Lee фактор максимально высокого значения ВГД играл роль в связи с прогрессированием не только ПЗУГ, но и ПОУГ.

Роль повышенного показателя ВГД как главного фактора прогрессирования ГОН, отмечена во многих работах [1—5, 17]. В то же время в ретроспективном исследовании S. Verma повышенный уровень ВГД не ассоциировался с быстрым прогрессированием ПЗУГ. Последнее было связано только с возрастом больных и размерами ЭДЗН на момент начала мониторинга [9]. Роль возрастного фактора в прогрессировании глаукомы отмечалась многими исследователями [3, 4, 17]. Согласно нашим результатам, риск прогрессирования ГОН возрастал у больных старше 70 лет при ПОУГ и при ПЗУГ.

Исходное состояние СНВС в прогрессировании ГОН было отмечено нами только при ПОУГ. Степень структурных изменений как неблагоприятный фактор прогрессирования ПОУГ описана в ряде других исследований [18, 19].

Наблюдая за пациентами с ПЗУГ более 10 лет, S. Verma и соавторы отметили прогрессирование у 15,8% больных, причем средняя скорость прогрессирования составила (–)0,12 дБ/год [9]. Эти данные отличаются от тех, что мы получили в настоящем исследовании. Так, прогрессирование, согласно GPA-анализу за 6 лет наблюдения, составило 23% при ПОУГ и 21,8% при ПЗУГ. Расхождение данных в работе S.Verma с нашими можно объяснить различными методами измерения прогрессирования в ходе периметрии: точечный линейный регрессионный анализ тенденции (pointwise linear regression (PLR, Progressor software) в работе Verma и программу Guided Progression Analysis (GPA) в настоящем исследовании, поскольку критерии прогрессирования в данных программах различны.

Применяя аналогичную программу (GPA) и наблюдая за пациентами также в течение 6 лет, Х. Zhang и соавторы выявили прогрессирование ПОУГ в 18,7% случаев [6]. Этими же авторами установлено, что прогрессирование ГОН в два раза чаще выявляется методом ОКТ (в 38,9%, p<0,001), особенно при анализе изменений ГКС. Эти данные совпадают с нашими, так как прогрессирование в целом в обеих группах было выявлено методом ОКТ в 36,8% (50 глаз) в сравнении с САП: 19,1% (26 глаз), p=0,000.

Следует подчеркнуть: в настоящем исследовании впервые прогрессирование ПЗУГ измерено не только методом САП, но и путем морфометрической оценки (ОКТ), причем в сравнительном с ПОУГ аспекте. Как показали данные настоящего исследования, скорость прогрессирования при ПЗУГ совпадает с той, что была получена в работе S. Verma [9], и превосходила таковую при ПОУГ в 2,5 раза. Эти данные аналогичны тем, что были получены Y. Lee [8]. В то же время количество больных с быстрым прогрессированием (более 1,0 дБ/год по критериям настоящей работы) было значительно меньше, чем у S. Verma (57%), что можно объяснить более продолжительным периодом наблюдения, а главное, более выраженной стадией ПЗУГ на момент начала наблюдения за пациентами в работе S. Verma [9].

Согласно результатам настоящей работы, при ПЗУГ имеются специфические факторы прогрессирования, в частности, большой объем хрусталика. Данный факт является подтверждением правильности нового подхода в лечении данной формы глаукомы — раннего удаления хрусталика [20].

В представленном исследовании впервые выявлены новые ассоциированные с прогрессированием заболевания факторы, отличающие ПОУГ от ПЗУГ: прогрессирование ПЗУГ связано с толстой хориоидеей, а также нарушением венозного оттока из глаза, напротив, прогрессирование при ПОУГ ассоциировалось с более тонкой хориоидеей и нарушением артериального кровотока. Выявленные связи указывают на принципиально различный патогенез указанных двух форм глаукомы и подчеркивают роль хориоидеи и венозного кровотока в развитии и прогрессировании ПЗУГ (см. рис. 2).

Теория об особой роли хориоидеи в развитии ПЗУГ была сформулирована H. Quigley 10 лет назад [21]. Согласно этой теории, закрытый УПК обусловлен передним положением хрусталика и/или его смещением кпереди в условиях увеличения (расширения, или эффузии) хориоидеи, что может возникать даже при нормальном размере переднезадней оси. Причины, по которым хориоидея увеличивается в размерах, различны и активно изучаются в настоящее время [22]. Одна из них — повышение осмотического давления в экстраваскулярных пространствах хориоидеи. В случае хориоидальной эффузии объем передней камеры уменьшается [23]. При этом уровень ВГД повышается до высоких значений. С другой стороны, эту точку зрения разделяют не все авторы, поскольку как толщина хориоидеи, так и ВГД подвержены флуктуациям, следовательно, речь идет о динамических процессах, и непосредственной связи между ВГД и толщиной хориоидеи может не существовать [24].

Теория изменения размеров хориоидеи как причины развития ПЗУГ, нашла подтверждение в ряде работ [21, 25, 26]. С появлением SD-OCT было проведено немало исследований, в которых отмечено увеличение толщины хориоидеи в центральной зоне при ПЗУГ по сравнению с ПОУГ и здоровыми глазами [25] и показано, что увеличение размеров субфовеальной хориоидеи происходит во время приступа ПЗУГ, причем даже в парном глазу [26], а увеличение ТХф является независимым предиктором ПЗУГ и характеризует именно ее хроническую форму [27].

Согласно результатам нашего исследования, важным фактором прогрессирования при ПЗУГ явилось нарушение кровотока в вортикозных венах. Известно, что этот феномен неразрывно связан с хориоидальной эффузией и проявляется при различной патологии, например, при ретинальных тромбозах. Функционально хориоидальный кровоток определяется кровотоком в вортикозных венах, которые являются основным дренажным путем для хориоидальных сосудов [24]. В настоящее время активно проводятся исследования по фенотипам, характеризующим эндотелиальную дисфункцию вортикозных вен в связи с возможным увеличением хориоидеи при ПЗУГ [28]. Поскольку хориоидальная эффузия приводит к смещению вперед иридо-хрусталиковой диафрагмы и имеет место не только при остром приступе ПЗУГ, но и при хроническом ее течении, то этим можно объяснить, почему прогрессирование ПЗУГ ассоциировано с увеличение толщины хориоидеи и одновременно с нарушением венозного кровотока, включая вортикозные вены.

Согласно полученным результатам, прогрессирование ГОН при ПОУГ, напротив, ассоциировано с более тонкой хориоидеей. Наши предыдущие исследования показали достоверное уменьшение толщины хориоидеи у больных с периметрической ПОУГ по сравнению с препериметрической стадией [15]. Это различие прослеживалось как в субфовеальной зоне, так и в перипапиллярной. Истончение хориоидеи при ПОУГ отмечено и другими авторами [29], хотя не все разделяют это мнение [30]. Недавние исследования Y. Lee и соавторов с применением одновременно ОКТА хориоидеи и индоцианин-зеленовой ангиографии показали, что истончение перипапиллярной хориокапиллярной сети при ПОУГ связано с окклюзией капилляров как первичного фактора, ведущего к ее атрофии [29]. Это — важная находка, позволяющая объяснить снижение кровоснабжения преламинарной порции зрительного нерва и, как следствие, прогрессирование ГОН.

Результаты представленной работы показали, что прогрессирование ПОУГ было также ассоциировано со сниженным кровотоком в ЦАС и ЗКЦА, что совпадает с данными литературы [31, 32]. Это вполне укладывается в концепцию перфузионных расстройств при глаукоме, поскольку кровоснабжение сетчатки обеспечивается ретинальными веточками ЦАС, которая, кроме того, кровоснабжает и ретроламинарную порцию зрительного нерва, тогда как в кровоснабжении всех его остальных отделов, включая ДЗН, играют роль исключительно ЗКЦА.

Вместе с тем исследование как толщины хориоидеи, так и ретробульбарного кровотока имеет свои ограничения, что связано с большой флуктуацией результатов, зависящих от многих факторов, например, уровня АД, ВГД, времени суток и прочего. Мы полагаем, что полученные нами данные более полезны для понимания патогенеза обеих форм глаукомы и могут носить лишь вспомогательный характер в диагностическом процессе. В то же время появление новых методов исследования ретинального и хориокапиллярного кровотока, например ОКТ-ангиографии, в перспективе может занять свою нишу в мониторинге глаукомы.

Заключение

Согласно полученным данным, в прогрессировании ПОУГ и ПЗУГ имеются лишь два общих фактора — возраст и максимальное значение ВГД. В развитии ПЗУГ особую роль играют размер хрусталика, венозная дисфункция и расширение хориоидеи, а при ПОУГ — исходное состояние СНВС, снижение артериального кровотока и истончение хориоидеи.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Н.К.

Сбор и обработка материала: Л.Л.

Статистическая обработка: Л.Л.

Написание текста: Н.К., Л.Л., Е.Ш.

Редактирование: Е.Ш.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.