Окклюзия центральной вены сетчатки (ОЦВС) является второй по частоте окклюзивной ретинопатией с общей распространенностью около 2,5 млн случаев [1]. Из двух подтипов ОЦВС — ишемического и неишемического — первый встречается с меньшей частотой (около 22% с возможным переходом неишемических форм в ишемические в течение первых 6—18 мес после манифестации [2]), но именно он заслуживает наибольшего внимания в связи с тяжелыми функциональными потерями и потенциальными осложнениями.
Патогенез экссудативных и неоваскулярных осложнений ОЦВС связан с продукцией фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) ишемизированной сетчаткой. Хотя, по данным многих исследований, панретинальная лазерная коагуляция (ПРЛК) сетчатки показала свою эффективность в терапии пролиферативных осложнений ОЦВС, этот метод лечения не влияет на выраженность макулярного отека и остроту зрения [3, 4].
В последнее время стали накапливаться данные о склонности периферической сетчатки к потере перфузии в глазах с ОЦВС. При этом выраженность периферической ретинальной неперфузии (в том числе определенной как ишемический индекс) коррелирует с ишемическим статусом окклюзии и определяет естественное течение и исход заболевания [5—7]. Эти данные выглядят закономерными, поскольку перфузионное давление в мелких терминальных сосудах ниже, чем в крупных, и, таким образом, их склонность к потере перфузии, вероятно, предопределена анатомически.
Клиническое значение периферической неперфузии подчеркивает большой удельный вклад периферической сетчатки в общую площадь сетчатки глаза. По данным широкопольной визуализации глазного дна, средняя площадь доступной обзору сетчатки составляет около 700 мм2 [8]. Аппроксимация для полусферы диаметром 24 мм показывает, что периферическая зона такой окружности шириной не более 4 мм будет включать не менее 43% площади сетчатки. Таким образом, становится понятно, что периферическая сетчатка может составлять основной объем ишемизированной ткани и играть ведущую роль в продукции VEGF. С этой точки зрения, избирательная коагуляция периферической сетчатки может оказаться полезной не только для лечения пролиферативных осложнений, но и для поддержания анатомического и функционального состояния макулярной зоны.
В связи с этим целью исследования было сравнить эффективность и безопасность ПРЛК сетчатки с селективной обработкой крайней периферии (сПРЛК) и традиционной панретинальной лазерной коагуляции (тПРЛК) у пациентов с ишемической окклюзией центральной вены сетчатки (иОЦВС).
Материал и методы
В данное проспективное интервенционное одноцентровое исследование включали только пациентов с иОЦВС, которая была определена как ОЦВС с начальной максимальной корригированной остротой зрения (МКОЗ) не более 0,2, толщиной сетчатки в центре макулы, или центральной толщиной сетчатки (ЦТС), не менее 500 мкм и с выраженными интраретинальными кровоизлияниями по всей площади глазного дна. Критериями исключения были низкая прозрачность оптических сред, препятствующая проведению оптической когерентной томографии (ОКТ) или обычной ПРЛК, любые виды лечения ОЦВС до выполнения ПРЛК. В случае назначения интравитреальной анти-VEGF-терапии (ранибизумабом) первую инъекцию выполняли после первого сеанса ПРЛК.
ПРЛК выполняли в условиях медикаментозного мидриаза с использованием контактной линзы Wide Field HD (Volk, США) и лазерной системы NAVILAS 532 (OD-OS, Германия). сПРЛК включала коагуляцию крайней периферии сетчатки на 360° (диаметр коагулята — 600 мкм, длительность импульса — 0,1 с, расстояние между коагулятами — 0—0,25 диаметра коагулята в 6—8 рядов) и коагуляцию средней периферии (диаметр коагулята — 450 мкм, длительность импульса — 0,1 с, расстояние между коагулятами — один диаметр коагулята). В ходе первого этапа в группе сПРЛК выполняли только коагуляцию крайней периферии, на втором этапе осуществляли коагуляцию остальных участков до средней периферии и, в случае необходимости, остаточных участков на крайней периферии.
тПРЛК выполняли по стандартному протоколу (диаметр коагулята — 450 мкм, длительность импульса — 0,1 с, расстояние между коагулятами — один диаметр коагулята) по всей площади глазного дна в два или три этапа (рис. 1). Топическая характеристика тПРЛК соответствовала рекомендациям Central Vein Occlusion Study Group (CVOS): «Нанесение умеренно белых коагулятов диаметром 500—1000 мкм с интервалом 0,5—1,0 диаметра коагулята во всех квадрантах до экватора или периферийнее» [3]. Отступления от протокола CVOS: сокращение длительности импульса с 0,2 до 0,1 с и несколько меньший диаметр коагулята (450 мкм вместо 500 мкм) — были продиктованы лучшей переносимостью процедуры. Пациент попадал в группу тПРЛК в случае невозможности выполнить полную коагуляцию крайней периферии. Поскольку CVOS не акцентирует внимание на лечении крайней периферии, этот факт не был отнесен к отступлениям от протокола тПРЛК.
Рис. 1. Схема нанесения лазерных коагулятов в группах тПРЛК (а) и сПРЛК (б).
Первичными критериями исхода были ЦТС и макулярный объем к концу периода наблюдения, но не менее чем через 2 мес после выполнения последней интравитреальной инъекции ингибитора ангиогенеза. Вторичным критерием исхода была МКОЗ в единицах LogMAR.
ОКТ проводили с использованием томографов RTVue-100 или RTVue-XR (Optovue, США). ЦТС и макулярный объем определяли с помощью протокола Macular Map, в случае необходимости применяя ручную сегментацию.
Для статистического анализа использовали программный пакет MedCalc 18.4.1 (MedCalc Software, Бельгия). Все данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Тест Манна—Уитни применяли для сравнения ЦТС, макулярного объема и количества нанесенных лазерных коагулятов между исследуемыми группами. Тест Уилкоксона использовали для оценки статистической значимости изменений ЦТС и макулярного объема после лазерного лечения.
Результаты
В группы сПРЛК и тПРЛК были включены соответственно восемь (пять мужчин и три женщины, средний возраст — 59,4±17,2 года) и семь (шесть мужчин и одна женщина, средний возраст — 75,7±9,1 года) пациентов. Статистически значимые различия групп по возрасту отсутствовали (p=0,08). За период наблюдения пациенты группы сПРЛК получили от 0 до 3 инъекций (медиана — 2), пациенты группы тПРЛК — от 1 до 4 инъекций (медиана — 2). Из семи пациентов группы тПРЛК коагуляция крайней периферии была невозможна в двух случаях — из-за узкого ригидного зрачка, еще в двух случаях — в связи с наличием интраокулярной линзы и в трех случаях — в связи с низкой прозрачностью оптических сред.
Базовая ЦТС (рис. 2) в группах сПРЛК и тПРЛК составила 892,0±149,4 и 761,0±162,1 мкм соответственно (p=0,15). Базовый макулярный объем (рис. 3) в группах сПРЛК и тПРЛК составил 16,6±4,1 и 13,6±3,2 мм3 соответственно (p=0,28). Медиана периода наблюдения составила 9,5 мес (от 1,5 до 19 мес). В группе сПРЛК к концу периода наблюдения ЦТС и макулярный объем статистически значимо уменьшились до 391,8±131,2 мкм и 9,7±1,4 мм3 соответственно (p<0,001 и p=0,008). В группе тПРЛК к концу периода наблюдения ЦТС и макулярный объем изменились статистически незначимо и составили 705,0±181,8 мкм и 11,8±1,7 мм3 соответственно (p=0,46 и p=0,38). Базовая МКОЗ 1,45±0,6 LogMAR (≈0,06) в группе сПРЛК к концу периода наблюдения увеличилась статистически значимо и составила 1,1±0,6 LogMAR (≈0,14; p=0,03). Базовая МКОЗ 1,3±0,4 LogMAR (≈0,06) в группе тПРЛК к концу периода наблюдения не изменилась и составила 1,3±0,4 LogMAR (≈0,08; p=0,62; рис. 4). Среднее количество лазерных коагулятов в группе сПРЛК было статистически значимо больше, чем в группе тПРЛК, и составило 4221±717 и 2788±453 соответственно (p<0,001; рис. 5). За период наблюдения не было зарегистрировано нежелательных реакций или осложнений, связанных с лазерным вмешательством.
Рис. 2. График, отражающий изменение ЦТС в исследуемых группах после проведения ПРЛК.
Рис. 3. График, отражающий изменение макулярного объема в исследуемых группах после проведения ПРЛК.
Рис. 4. График, отражающий изменение остроты зрения (в единицах LogMAR) в исследуемых группах после проведения ПРЛК.
Рис. 5. Репрезентативный пример выполнения сПРЛК крайней периферии у пациента с ишемической окклюзией центральной вены сетчатки.
а — широкопольная цветная фотография глазного дна сразу после выполнения первого этапа сПРЛК в объеме 3718 коагулятов (диаметр коагулята — 600 мкм, энергия импульса — 340 мВт, длительность импульса — 0,1 с), обработана вся крайняя периферия на 360°, кроме участков, соответствующих 3 и 9 часам условного циферблата; б — исходная флюоресцентная ангиограмма демонстрирует выраженную периферическую ретинальную неперфузию, подтверждая ишемический характер окклюзии; в — широкопольная цветная фотография глазного дна сразу после выполнения сПРЛК в полном объеме; г — изменения выраженности макулярного отека. Исходные показатели ОКТ получены в день выполнения сПРЛК. В период с апреля по ноябрь 2018 г. пациенту были выполнены две интравитреальные инъекции афлиберцепта.
Обсуждение
Исследование показало, что ПРЛК с интенсивной коагуляцией периферической сетчатки по сравнению с тПРЛК позволяет достичь существенно лучших анатомических исходов в виде уменьшения выраженности макулярного отека при лечении иОЦВС.
ПРЛК является эффективным методом лечения пролиферативных осложнений ОЦВС [3]. Хотя точный механизм действия ПРЛК остается не до конца понятным, можно предположить, что продукция VEGF снижается после коагуляции ишемизированной сетчатки [9]. Поэтому именно для случаев с выраженной ишемией сетчатки — иОЦВС — ПРЛК имеет наибольшее значение, так как именно эти случаи демонстрируют высокую частоту неоваскуляризации радужки и радужно-роговичного угла [5].
Хотя оценка центральных участков глазного дна является стандартным подходом к оценке степени ишемии, широкопольная флюоресцентная ангиография (ФАГ) показала существенное расхождение между выраженностью неперфузии в центре и на периферии сетчатки. Это выглядит закономерным, поскольку высокое сопротивление в тонких концевых сосудах делает их более предрасположенными к потере перфузии при общем снижении перфузионного давления.
С этой точки зрения целесообразным выглядит не только подбор для ПРЛК-случаев с выраженной ишемией в целом, но и прицельная коагуляция периферической сетчатки, которая чаще демонстрирует неперфузию.
Важно отметить, что периферическая сетчатка вносит достаточно большой удельный вклад в общую массу ретинальной ткани. Если упростить распределение площади сетчатки до полусферы диаметром 24 мм, то площадь сферического пояса на крайней периферии шириной 4 мм может включать до 40% площади всей сетчатки. При этом доля неперфузируемой ткани на периферии будет близка к 100%, в то время как в центральных отделах перфузия может быть относительно сохранной. Таким образом, если не перфузируется 50% всей ретинальной ткани, то с высокой вероятностью 80% и более всей неперфузируемой сетчатки будет сосредоточено именно на периферии, и с этой точки зрения ПРЛК в центральных отделах имеет меньшее значение по сравнению с коагуляцией крайней периферии. Таким образом, становится понятным, что для селективной коагуляции именно неперфузируемой сетчатки основная масса коагулятов должна быть нанесена на периферии. Исходя из указанных соображений, также очевидно, что чем периферийнее будет выполнена коагуляция, тем большая удельная зона неперфузии сможет быть коагулирована.
Прицельная коагуляция зон ретинальной неперфузии была исследована как для окклюзий центральной вены сетчатки, так и для диабетической ретинопатии. H. Nikhhan и соавторы использовали расширенную сПРЛК, включавшую лазерную коагуляцию крайней периферии и зон неперфузии кзади от экватора, которая продемонстрировала не меньшую по сравнению с тПРЛК эффективность при меньшем количестве нанесенных лазерных коагулятов [10]. Такой подход при диабетической ретинопатии требует предварительного выполнения широкопольной ФАГ, так как зоны неперфузии кзади от экватора распределены случайным образом. При ОЦВС широкопольная ФАГ имеет меньшее значение, потому что неперфузия обладает более строгим топическим распределением с концентрацией на крайней периферии. Возможность выполнения и эффективность сПРЛК без предварительной широкопольной ФАГ подтверждаются результатами данного исследования, так как пациенты отбирались на основании остроты зрения и данных ОКТ, а процедура во всех случаях выполнялась по одному протоколу. Такой подход имеет преимущества, когда опции широкопольной ФАГ недоступны. Кроме того, этот подход позволяет сократить трудозатраты на выполнение дополнительного исследования и исключить риски, связанные с инвазивной манипуляцией и потенциальными нежелательными реакциями на введение флюоресцеина [11, 12].
С другой стороны, коагуляция крайней периферии является функционально сберегающим подходом, так эти зоны глазного дна не несут функциональной нагрузки. В таком случае даже интенсивная ПРЛК на крайней периферии не будет иметь негативных последствий для функционального статуса глаза; более того, уменьшая или исключая коагуляцию средней периферии, можно получить преимущества в виде лучшей сохранности поля зрения по сравнению с тПРЛК.
Следует отметить, что интенсивная коагуляция крайней периферии является достаточно трудоемким подходом по нескольким причинам. Во-первых, требуется большое количество коагулятов для полного закрытия всей периферии, что подтверждается результатами проведенного нами исследования: средняя разница в традиционном и селективном подходах составляет до 1500 коагулятов. Во-вторых, коагуляция крайней периферии может быть достаточно болезненна для пациента. В-третьих, визуализация крайней периферии требует соответствующих навыков от оператора. Все эти сложности частично преодолеваются использованием современных лазерных систем и оптики. В частности, в данной работе мы использовали лазерную систему NAVILAS, которая позволяет наносить паттерн из 25 коагулятов менее чем за 1 с, снижая уровень болевых ощущений и уменьшая длительность процедуры, что было продемонстрировано ранее при проведении круговой послеоперационной ретинопексии [13]. В качестве средства доставки лазерного излучения использовали линзу Wide Field HR. Такая комбинация лазерной системы и линзы позволяет визуализировать глазное дно с шириной угла более 180˚.
Хотя в этом исследовании мы не оценивали рабочие характеристики (длительность процедуры и достижение целей), мы предполагаем, что использование паттерн-сканирующей лазерной системы и широкопольной линзы делает сПРЛК рутинной процедурой.
Существенным препятствием для коагуляции крайней периферии являются естественные особенности глаза пациента: аксиальная длина, наличие интраокулярной линзы, ширина зрачка и помутнения оптических сред. В нашем исследовании невозможность визуализировать крайнюю периферию была связана преимущественно с экранированием периферической сетчатки краями оптической части интраокулярной линзы и краем зрачка. Это накладывает существенное ограничение на возможность выполнения сПРЛК среди пожилых пациентов. Поскольку из 13 включенных пациентов, которые исходно рассматривались как кандидаты на сПРЛК, вмешательство в полном объеме удалось выполнить только у 8, представляется вероятным, что с невозможностью выполнить коагуляцию крайней периферии в клинической практике придется столкнуться примерно в половине случаев. Возможно, этот показатель окажется несколько ниже в реальной практике и будет ниже, чем при использовании обычной лазерной системы, так как А.Н. Куликов и соавт. показали в недавней работе [15], что система NAVILAS при узком ригидном зрачке шириной около 3,5 мм позволяет визуализировать до 120˚ глазного дна, таким образом частично преодолевая это ограничение.
В нашем исследовании в группе сПРЛК мы наблюдали существенное снижение выраженности экссудативных проявлений ОЦВС и статистически значимое увеличение остроты зрения, в то время как в группе тПРЛК уменьшение макулярного отека и изменение остроты зрения были статистически незначимы. Это соответствует данным о том, что обычная ПРЛК не влияет на выраженность макулярного отека и остроту зрения при ОЦВС [3]. Увеличение остроты зрения в группе сПРЛК имело ограниченный характер. Это вполне объяснимо, поскольку выраженное ишемическое поражение ограничивает восстановление нормальной функции центральной сетчатки у пациентов с иОЦВС. И хотя это снижает ценность купирования экссудации у этой когорты пациентов, данные проведенного нами исследования потенциально можно экстраполировать на неишемические ОЦВС с лучшим прогнозом на восстановление остроты зрения.
Объяснение эффективности сПРЛК также касается различий в объеме вмешательства по сравнению с тПРЛК: количество нанесенных лазерных коагулятов было больше в группе сПРЛК. С одной стороны, можно предположить, что именно увеличение объема процедуры дает положительный эффект, однако в доступной нам литературе нет данных, которые показали бы, что объем традиционной ПРЛК влияет на ее эффективность в отношении купирования макулярного отека. Таким образом именно обработка специфической зоны глазного дна связана с этим эффектом при выполнении сПРЛК. С другой стороны, площадь обрабатываемой сетчатки увеличивается приблизительно в квадратичной зависимости от эксцентриситета (расстояния от центра макулы). Поэтому увеличение количества коагулятов является прямым следствием использования селективного варианта ПРЛК на крайней периферии и не может рассматриваться отдельно от целенаправленного лечения крайней периферии глазного дна.
Несмотря на то что интравитеральная терапия сегодня играет ведущую роль в лечении сосудистых заболеваний сетчатки, лазерное лечение не теряет своего значения. Патогенез ОЦВС включает два механизма, основанных на продукции VEGF и интерлейкина-6, поэтому один препарат не дает возможности полностью блокировать экссудацию [16]. Вследствие этого комбинация ПРЛК с анти-VEGF-терапией дает лучшие результаты, чем монотерапия, также это позволяет сократить частоту выполнения инъекций [4, 17]. Однако не все исследования показывают положительное влияние периферической ПРЛК на функциональный статус и потребность в анти-VEGF-терапии [18, 19].
Исследуемые группы не имели статистически значимых различий по среднему возрасту, однако в группе сПРЛК средний возраст был существенно меньше, и это можно отнести к ограничениям исследования. Хотя потенциально старший возраст ассоциирован с худшим функциональным прогнозом [19], это не является доказанным именно для иОЦВС. Более того, в ряде работ показана существенная вариабельность финальной остроты зрения у молодых пациентов с ОЦВС [21, 22]. К тому же для глаз с исходно низкой остротой зрения (20/70 и ниже, или менее 0,29 в десятичном эквиваленте), похоже, существует обратная зависимость между более молодым возрастом и функциональным исходом [23].
В заключение следует отметить, что сПРЛК с интенсивной коагуляцией крайней периферии улучшает анатомические исходы ишемической окклюзии центральной вены сетчатки как в отношении профилактики пролиферативных осложнений, так и в отношении выраженности экссудативных изменений макулярной области. Хотя такой подход может быть сложен для применения с использованием стандартных одноточечных лазерных систем, паттерн-сканирующие лазерные системы делают его достаточно простым и позволяют прибегать к нему в качестве профилактической меры в группе пациентов высокого риска, не опасаясь функциональных потерь, связанных с интенсивной коагуляцией.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Д.М., А.К.
Сбор и обработка материала: Д.М, М.Б.
Написание текста: А.К., Д.М
Редактирование: А.К.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.