Нарушения мозгового кровообращения (НМК) по распространенности занимают лидирующее положение в списке наиболее значимых социальных проблем. Ежегодно в мире регистрируется 15 млн случаев инсульта, в России этот показатель превышает 450 тыс. Инсульт — одна из основных причин инвалидизации больных, независимо от возраста, пола, этнической принадлежности и страны проживания [1, 2].

Следует подчеркнуть, что большая распространенность артериальной гипертензии (АГ) и основных сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз (АС) и ишемическая болезнь сердца (ИБС), наряду с уменьшением продолжительности жизни больных, приводят к постоянному увеличению в общей структуре цереброваскулярной патологии удельного веса острых форм НМК, в первую очередь ишемического инсульта [1].

Инсульт в 1,25 раза чаще развивается у мужчин, чем у женщин [3—5]. Однако в связи с большей продолжительностью жизни женщин суммарное число женщин, умерших от инсульта, оказывается большим [6—10]. Ишемический инсульт развивается в 4 раза чаще у женщин и в 5 раз чаще у мужчин, чем геморрагический инсульт, причем заболеваемость мужчин в возрасте 75—80 лет превышает заболеваемость женщин соответствующего возраста на 500 случаев на 100 тыс. населения [11].

Инсульт — вторая ведущая причина смертности населения старше 65 лет, причем 60% всех случаев смерти от инсульта приходится на женщин (3,2 млн смертей в год). В Европе и США смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в 1,5 раза выше, чем от онкологических заболеваний. От сердечно-сосудистых заболеваний в США ежегодно умирают более 500 тыс. женщин, что примерно соответствует 1 смерти в минуту [12].

К 2015 г. социально-экономическое бремя инсульта увеличилось на 22% по показателю летальности и на 31% по показателю потенциальных лет жизни, утраченных из-за преждевременной смерти и нетрудоспособности (Disability-adjusted life year — DALY). Согласно последним данным, 58% всех случаев инсульта развивается у пациентов, не достигших 70 лет [12].

В настоящее время имеется большое количество исследований, посвященных изучению особенностей факторов риска развития инсульта у мужчин и женщин. Однако противоречивые данные литературы, отсутствие единого взгляда на проблему гендерно-ориентированного подхода к профилактике инсульта определяет актуальность поставленной проблемы.

Пол является некорригируемым фактором риска развития инсульта. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), пол — это совокупность признаков, по которым производится специфическое разделение особей или клеток, основанное на их морфологических и физиологических особенностях и позволяющее осуществлять в процессе полового размножения комбинирование в потомках наследственных задатков родителей. В литературе существует терминологическое разграничение понятий «биологический пол» и «гендер», под которым понимается кроме биологической принадлежности совокупность социальных и поведенческих факторов [13].

Наиболее значимыми неспецифичными для пола факторами риска развития инсульта являются: АГ, заболевания сердца, в том числе фибрилляция предсердий, курение, нарушения углеводного и липидного обмена, чрезмерное потребление алкоголя, избыточная масса тела, низкая физическая активность и малоподвижный образ жизни, эмоциональный стресс [14, 15]. Однако у женщин, учитывая их репродуктивный статус, отмечается иная, чем у мужчин, частота и значимость факторов риска. К факторам риска развития НМК, чаще встречающимся у женщин, чем у мужчин, относятся: АГ, фибрилляция предсердий, сахарный диабет, абдоминальное ожирение, мигрень с аурой, эмоциональный стресс и депрессия. Исключительно для женщин характерны такие факторы, как возраст наступления менархе, беременность, гестационный сахарный диабет, преэклампсия, изменение гормонального статуса, применение комбинированных оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии [16, 17].

Артериальная гипертензия. С развитием инсульта тесно связан уровень как систолического, так и диастолического артериального давления (АД) [18]. Риск развития НМК у больных с АД более 160/95 мм рт.ст. возрастает приблизительно в 4 раза по сравнению с имеющими нормальное АД (ниже 140/90 мм рт.ст.), а при АД более 200/115 мм рт.ст. — в 10 раз.

АГ является важнейшим и поддающимся коррекции фактором риска развития НМК как у мужчин, так и у женщин. Однако распространенность АГ различается в зависимости от возраста и пола. Так, АГ чаще встречается у мужчин, чем у женщин, в возрасте до 60 лет, в то время, как после 60 лет распространенность АГ у женщин выше, чем у мужчин (66,5 и 63,1% соответственно).

Наиболее частой формой АГ у женщин является изолированная систолическая А.Г. Высокий уровень систолического АД и повышенная выриабельность АД после наступления менопаузы являются основными причинами гипертрофии левого желудочка, сердечной недостаточности и инсульта [19]. По данным исследования NHANES III [20], частота АГ у женщин в возрасте 55—56 лет составляет 46—53%, в возрасте старше 65 лет — 68%.

Согласно результатам обследования российской национальной представительной выборки, стандартизованной по возрасту, распространенность АГ у мужчин составляет 39,2%, у женщин — 41,1% [21]. Проведенное скрининговое исследование среди мужчин 40—59 лет показало, что АД 160/95 мм рт.ст. и выше выявляется у 30% мужчин 40—49 лет и у 38% мужчин 50—59 лет. При этом у 65% мужчин с АГ АД не превышало 180/105 мм рт.ст. и лишь у 12% было 200/115 мм рт.ст. и выше [22].

Фибрилляция предсердий выявляется у значительной части населения и с ней связывают около ½ всех случаев инсульта, обусловленного тромбоэмболией из различных отделов сердца.

Риск развития фибрилляции предсердий в возрасте старше 55 лет составляет 23,8% у мужчин и 22,2% у женщин [23]. Однако в связи с большей продолжительностью жизни женщин и ростом количества случаев фибрилляции предсердий с возрастом, абсолютное число женщин с фибрилляцией предсердий больше, чем мужчин [24].

Шкала CHA₂DS₂-VASc учитывает «большие» и «клинически значимые» факторы риска развития инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. К «большим» факторам относят ишемический инсульт, транзиторные ишемические атаки, эмболию в анамнезе и возраст старше 75 лет. Каждый «большой» фактор оценивается в 2 балла. Все остальные факторы риска (сердечно-сосудистое заболевание, возраст от 65 до 74 лет и женский пол) относят к «клинически значимым», и каждый из них оценивается в 1 балл [25].

Курение увеличивает риск развития инсульта в 1,5 раза, а отказ от него сопровождается снижением этого риска. После прекращения курения в течение 2—4 лет риск развития сердечно-сосудистых заболеваний снижается в 2 раза, тем не менее он остается повышенным еще в течение 10 лет (по некоторым данным — в течение 20 лет) [26].

Распространенность курения выше среди мужчин. Однако при одинаковом количестве сигарет курение оказывает больший негативный эффект на здоровье женщин [27].

Нарушения углеводного обмена. При сахарном диабете, который является фактором риска НМК, вероятность развития НМК увеличивается в 5 раз у женщин и в 2—3 раза у мужчин [28, 29]. Кроме того, показана неблагоприятная роль инсулинорезистентности, которая наблюдается при снижении реакции чувствительных к инсулину органов и тканей (печень, мышечная, жировая ткань) на действие инсулина при его достаточной концентрации. Инсулинорезистентность приводит к снижению усвоения глюкозы тканями, в результате чего развивается гипергликемия [30].

Среди пациентов с инсультом распространенность сахарного диабета составляет 32,5% у женщин и 32,7% у мужчин [31].

При нарушениях углеводного обмена нередко формируется так называемый метаболический синдром (МС), для которого характерно наряду с гиперинсулинемией повышение уровня триглицеридов плазмы, снижение содержания антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), АГ и ожирение центрального типа. В целом синдром множественных метаболических нарушений ведет к ускорению развития атеросклероза [32].

Заболеваемость МС прогрессивно нарастает за 6 лет до начала менопаузы и в течение 6 лет после ее наступления. Темпы этого роста не зависят от возраста и других факторов риска. Менопаузальное повышение активности тестостерона является основным гормональным фактором, связанным с развитием М.С. Снижение уровня эстрогенов является незначимым фактором риска развития М.С. Более вероятно, что прямое негативное воздействие на риск развития сердечно-сосудистых осложнений оказывает тестостерон [33, 34].

Нарушения липидного обмена. Известно, что АС является существенным фактором, приводящим к развитию как инфаркта миокарда, так и ишемического инсульта. В настоящее время большое значение придается оценке соотношения отдельных фракций липопротеинов: липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ЛПВП, липопротеина (а) и триглицеридов.

Нарушения липидного обмена различаются у мужчин и женщин. У первых основное значение в атерогенезе имеет повышенный уровень ЛПНП, у вторых более важным является снижение ЛПВП. Уровень холестерина (ХС) у женщин в молодом возрасте ниже, чем у мужчин того же возраста. Во время менопаузы уровень ХС и ЛПНП повышается на 10 и 14% соответственно [35].

Алкоголь. Чрезмерное употребление алкоголя (более 60 г этанола в сутки) повышает риск развития инсульта [36]. Неблагоприятное действие больших доз алкоголя связывают с развитием и тяжелым течением АГ, кардиомиопатии, нарушений ритма сердца. У женщин риск развития НМК увеличивается при дозе алкоголя в 2 раза меньшей, чем у мужчин.

Избыточная масса тела (индекс массы тела более 25 кг/м²) ассоциируется с повышением АД, нарушениями углеводного и липидного обмена. В отношении прогноза развития сердечно-сосудистых заболеваний особенно неблагоприятно центральное ожирение с отложением жира в брюшной полости.

Центральное ожирение определяется по отношению окружности талии к окружности бедер. О центральном ожирении говорят, когда это отношение оказывается более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин. Наилучшим методом оценки жировой ткани в организме является проведение рентгеновской или магнитно-резонансной компьютерной томографии брюшной полости.

За последние 25 лет в странах Европейского Союза число лиц с избыточной массой тела увеличилось в 3 раза. По данным ВОЗ, распространенность ожирения в России составляет 46,5% у мужчин и 51,7% у женщин. При центральном (абдоминальное) ожирении частота случаев инсульта повышена у женщин [37].

Гормональный статус. Изменение гормонального статуса является важнейшим фактором, влияющим на риск развития инсульта у мужчин и женщин.

Гормональный статус у женщин. Раннее появление первой менструации (менархе) у девочек в возрасте младше 12 лет увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта [38]. По данным британского исследования «Миллион женщин» была выявлена U-образная связь между возрастом менархе и риском развития НМК. Риск развития инсульта у женщин с менархе в возрасте до 10 лет был выше по сравнению с женщинами с менархе в возрасте 13 лет. Однако женщины, у которых менархе возникло в возрасте 17 лет и старше также имели более высокий риск развития инсульта по сравнению с женщинами, у которых менархе появилось в возрасте 13 лет [39].

Женщины детородного периода, в отличие от мужчин, имеют низкий риск развития НМК. Однако после наступления менопаузы вероятность развития НМК значительно увеличивается [40, 41]. Результаты клинических исследований позволили установить, что позитивное влияние эстрогенов у женщин заключается в увеличении сердечного выброса, ХС ЛПВП, фибринолитического потенциала крови, снижении общего периферического сопротивления сосудов, уменьшении образования тромбоксана А2, активности компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы крови, окисления ЛПНП [42].

Беременность является своеобразным фактором, повышающим риск развития НМК. По данным разных авторов, заболеваемость инсультом составляет 30 на 100 тыс. беременных женщин [43]. Увеличение уровня эстрогена в период беременности приводит к адаптационному увеличению тромбоцитарной активности, повышению содержания факторов свертывания крови, снижению фибринолиза и усилению прокоагулянтной активности эндотелия [44].

Развитие осложнений беременности (АГ, сахарный диабет, искусственное прерывание беременности, привычное невынашивание беременности, преэклампсия, преждевременные роды и низкая, не соответствующая гестационному возрасту масса плода при рождении) свидетельствует о наличии у женщины сердечно-сосудистого заболевания, метаболических нарушений, активации гемостаза и дисфункции эндотелия [45]. Наиболее значимыми факторами риска как ишемического, так и геморрагического инсульта считают преэклампсию и эклампсию, которые возникают у 24—48% женщин на поздних сроках беременности [46]. В последние годы обоснована необходимость и безопасность проведения адекватной антигипертензивной терапии при АГ в период беременности [47].

При ожирении, позднем возрасте первородящих женщин, многоплодных беременностях в результате экстракорпорального оплодотворения НМК развиваются в 40% случаев, при этом через 10—20 лет риск появления АГ повышается в 3—4 раза, риск развития инсульта, ИБС, тромбоза вен и тромбоэмболии легочного ствола и легочных артерий— в 2 раза [48]. Высокий риск развития ишемического инсульта в период беременности и родов отмечается за 2 дня до родов, в 1-й день и в течение 6 нед после родов [49].

Оральные контрацептивы, использовавшиеся в 1970-е годы, содержали более 50 мкг эстрогена, и их применение было связано с повышенным риском возникновения инсульта, особенно у женщин с АГ и курящих. Комбинированные контрацептивы, содержащие низкие дозы эстрогена (менее 30 мкг), применяемые в настоящее время, не являются факторами риска инсульта, однако это относится только к здоровым женщинам в возрасте младше 35 лет, которые не курят и имеют нормальный уровень АД [50]. Мигрень с аурой в любом возрасте и мигрень без ауры в возрасте старше 35 лет увеличивают риск развития инсульта при использовании гормональной контрацепции в 7—10 раз [51]. Получены данные, что эти препараты могут повышать предрасположенность к появлению венозного тромбоза. Возможно, это происходит преимущественно у женщин с наследственной тромбофилией.

Климактерический период у женщин охватывает промежуток времени от 45 до 60 лет и характеризуется постепенным прекращением менструальной функции, а затем и гормональной функции яичников на фоне общих возрастных изменений организма. К преждевременному развитию климактерического периода относят наступление его до 40—42 лет, к позднему — после 55 лет. Имеются данные, что ранняя менопауза (до 40 лет), поздняя менопауза (после 55 лет) и хирургическая менопауза (двусторонняя овариэктомия, произведенная в молодом возрасте) увеличивают риск развития НМК [52—54].

Одним из основных защитных факторов у женщин в репродуктивном возрасте является 17β-эстрадиол [55]. Эстрадиол стимулирует образование ангиотензиногена в печени, что ведет к повышению синтеза альдостерона и задержке натрия и воды. Эти неблагоприятные эффекты альдостерона предупреждаются прогестероном, который конкурентно связывается с минералкортикоидными рецепторами в почках [56]. Эстрогены повышают уровень оксида азота и простациклина, уменьшают синтез эндотелина и тем самым способствуют сосудорасширяющему эффекту. Они также обладают антиоксидантным действием и снижают функциональную активность тромбоцитов [55]. С наступлением менопаузы снижение прогестерона и эстрадиола происходит резко, уровень тестостерона снижается медленно и плавно [56]. Низкий уровень эстрогенов является пусковым фактором целого ряда метаболических нарушений (ожирение, дислипидемия, инсулинорезистентность и др.), объединяемых понятием «постменопаузальный МС».

Дисбаланс гормонального статуса вызывает развитие ожирения с перераспределением жира в верхнюю половину туловища [57]. Прогрессированию ожирения способствует также снижение уровня соматотропного гормона. Дефицит соматотропного гормона вызывает инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. При инсулинорезистентности происходит дисфункция эндотелия — повышается синтез эндотелина 1, тромбоксана и катехоламинов, снижается уровень оксида азота и простациклина, что обусловливает развитие А.Г. Гиперинсулинемия приводит к повышению активности симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [56].

Установлено, что низкий уровень дегидроэпиандростерона, гормона надпочечников, который участвует в синтезе эстрогенов и тестостерона, связан с высоким риском ишемического инсульта [58].

При проведении ряда эпидемиологических исследований было обнаружено, что гормональная терапия с высоким содержанием эстрогенов у здоровых женщин в период менопаузы повышает риск развития ишемического инсульта, инфаркта миокарда и А.Г. Ее применение приводит к активации гемостаза и гиперкоагуляции крови. Эстрадиол увеличивает содержание фибриногена, факторов свертывания крови VII, VIII и Х, а также уменьшает уровень антикоагулянтов (антитромбина III, протеина S). При использовании заместительной гормональной терапии повышается риск возникновения инсульта. По данным исследования Womens Health Initiative, риск развития инсульта увеличивается на 31% при применении комбинированной гормональной терапии и на 37% при применении эстрогена [59].

Таким образом, к факторам, повышающим риск развития НМК у женщин относятся: ранний (≤10 лет) или поздний (≥17 лет) возраст менархе; АГ и гестационный сахарный диабет при беременности; преэклампсия и эклампсия; привычное невынашивание беременности; преждевременные роды и не соответствующая гестационному возрасту масса плода при рождении; позднее наступление беременности; искусственное прерывание беременности; многоплодная беременность; ранний (<45 лет) и поздний (>55 лет) возраст наступления менопаузы; низкий уровень дигидроэпиандростерона; применение комбинированных контрацептивов или гормональной заместительной терапии (оральных и трансдермальных форм эстрогенов). Наступление ранней менопаузы, естественной или связанной с хирургическим вмешательством, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 2 раза.

Гормональный статус у мужчин. Несколько ретроспективных исследований, изучающих гендерные различия в заболеваемости инсультом, продемонстрировали, что у мужчин, по сравнению с женщинами, отмечается более высокий риск развития инсульта на протяжении большей части жизни. У мужчин молодого и среднего возраста наблюдается более высокая частота инсульта. В возрасте более 54 лет частота инсульта у мужчин и женщин является сходной [60]. Гендерные различия, которые наблюдаются в молодом возрасте, объясняются различиями гормонального статуса и защитной ролью эстрогенов у женщин, уровень которых резко снижается после менопаузы.

Процесс возрастных изменений андрогенного статуса у мужчин сопровождается снижением уровня тестостерона. По данным Массачусетского исследования, проведенного у мужчин пожилого возраста, уровень общего тестостерона начинает снижаться с 50—55 лет на 0,8—1,6% в год. Известно, что физиологические эффекты тестостерона в значительной степени определяются его биологически активной свободной фракцией, и, следовательно, развитие клинических проявлений андрогенного дефицита связано со снижением именно свободного тестостерона. Существенный вклад в уменьшение уровня биологически активной фракции тестостерона вносит глобулин, связывающий половые стероиды, уровень которого увеличивается с возрастом [61]. В 2005 г. Международным обществом по изучению пожилых мужчин (The International Society for The Study of the Aging Male — ISSAM) был предложен термин «возрастной гипогонадизм» [62]. Гипогонадизм диагностируется при уровне общего тестостерона менее 12 нмоль/л или свободного тестостерона менее 225 пмоль/л. Частота гипогонадизма среди мужчин в возрасте 40—49 лет составляет 8%, 50—59 лет — 29%, 60—69 лет— 44%, старше 70 лет — 70% и более [63].

По данным 29-летнего проспективного наблюдения Copenhagen City Heart Study [64], в группе мужчин с низким уровнем тестостерона (менее 10 нмоль/л) относительный риск развития ишемического инсульта составляет 1,34, который в 21% случаев ассоциируется с повышенным индексом массы тела и в 14% — с АГ.

Сочетание факторов риска. Часто как мужчины, так и женщины имеют одновременно несколько факторов риска развития острых НМК, каждый из которых может быть выражен умеренно. В связи с этим риск развития острых НМК, который может оказаться высоким вследствие взаимного влияния факторов, определяется по специальным шкалам, составленным на основании результатов многолетнего наблюдения за большими когортами. По данным ВОЗ, при возникновении 1—2 факторов риск развития инсульта составляет 6%, 3 факторов и более — 19%. Фремингемская шкала позволяет оценить индивидуальный риск развития инсульта (%) в течение ближайших 10 лет.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Максимова М.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-7682-6672

Айрапетова А.С. — https://orcid.org/0000-0002-9397-3746

Автор, ответственный за переписку: Максимова Марина Юрьевна — e-mail: ncnmaximova@mail.ru