Нейродегенеративные заболевания являются одной из ведущих причин инвалидности и смертности во всем мире. Ожидается, что социально-экономическое бремя, связанное с болезнями, будет нарастать по мере увеличения продолжительности жизни. Несмотря на десятилетия клинических и фундаментальных исследований, большинство стратегий, разработанных для лечения дегенеративных заболеваний головного мозга, являются симптоматическими. Это неудивительно, поскольку нейродегенеративные заболевания прогрессируют исподволь в течение десятилетий, прежде чем симптомы станут очевидными [1]. Они вызывают прогрессирующую потерю функций мозга и нередко «перекрестную» клиническую картину. Например, снижение когнитивного функционирования проявляется не только при болезни Альцгеймера (БА), но и при деменции с тельцами Леви, сосудистой и смешанной деменции, болезни Паркинсона (БП) [1, 2]. БА клинически характеризуется прогрессирующей потерей памяти, нейропатологически — наличием амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, а биохимически — накоплением бета-амилоидных пептидов (Aβ) и гиперфосфорилированных тау-белков. Было выдвинуто множество гипотез для описания молекулярных механизмов, ведущих к БА. Наиболее распространенные гипотезы БА характеризуются генным полиморфизмом, окислительным стрессом, повреждением митохондрий, измененным гомеостазом, накоплением атипичных белков, стойкими воспалительными процессами и/или повреждением нейронов в определенной области мозга [3, 4]. Они по существу являются звеньями в патогенетическом механизме, лежащем в основе возникновения и прогрессирования БА. Понимание их взаимосвязи важно с точки зрения целевых направлений в разработке подходов к терапевтическому вмешательству, которое потенциально может задержать начало и/или предотвратить прогрессирование нейродегенерации [2, 5].

Как показывают фундаментальные исследования, большую роль в этих процессах играют иммунная и эндогенная системы зашиты и восстановления мозга, реализуемые через нейротрофины. Многочисленные исследования показали, что воспалительные и иммунорегуляторные процессы являются неотъемлемой частью патогенеза БА и важны как для появления основных нейропатологических признаков БА, так и для манифестации ее клинических симптомов [6, 7]. В настоящее время возобновился интерес к исследованиям, направленным на изучение воспалительных процессов на ранних, доклинических стадиях БА [8, 9]. Несмотря на доказательства участия нейровоспаления в патогенезе БА, до сих пор мало что известно о связи между системным воспалением и доклиническими патофизиологическими признаками БА. Всестороннее понимание того, как конкретные воспалительные процессы связаны с патогенезом БА, включая управляющие ими молекулярные механизмы, имеет решающее значение для предотвращения БА.

Мозг не только сам по себе иммунологически активен, но также имеет сложные периферические иммунные взаимодействия. Учитывая центральную роль цитокинов в нейроиммуноэндокринных процессах, предполагается, что эти молекулы влияют на когнитивные функции посредством различных механизмов. Существует множество доказательств того, что воспалительные механизмы в центральной нервной системе (ЦНС) способствуют когнитивным нарушениям через цитокин-опосредованные взаимодействия между нейронами и глиальными клетками. Цитокины через клеточные механизмы, поддерживающие познавательные функции (например, холинергические и дофаминергические пути), могут модулировать функцию нейрональных и глиальных клеток для облегчения регенерации нейронов или нейродегенерации. Таким образом, растет понимание роли цитокин-опосредованных воспалительных процессов в нейродегенеративных заболеваниях, в частности БА [10]. И хотя патофизиологический их механизм до конца не ясен, показано, что воспаление играет критическую роль в патогенезе БА. Воспаление в ЦНС характеризуется активацией глиальных клеток и высвобождением провоспалительных цитокинов и хемокинов. Накопленные данные показывают, что инфламмасомы, которые расщепляют предшественников интерлейкина-1β (IL-1β) и IL-18 с образованием их активных форм, играют важную роль в воспалительном ответе в ЦНС и патогенезе БА [11].

Активированная микроглия повышает уровень провоспалительных цитокинов, в том числе IL-1, IL-6, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), белков острой фазы, таких как С-реактивный белок (СРБ) и α1-антихимотрипсин (ACT) [12, 13]), а также ингибиторов протеаз — α1-протеазного ингибитора (α1-ПИ), α1-макроглобулина [14, 15]. Существуют как экспериментальные, так и клинические данные, подтверждающие гипотезу, что воспалительные процессы присутствуют на самой ранней стадии БА, т.е. еще до накопления амилоида или появления клинических симптомов [16—18]. Однако исследования по определению маркеров воспаления в периферической крови у пациентов с БА и синдромом мягкого когнитивного снижения (mild cognitive impairment, MCI) показали противоречивые результаты. Несколько лонгитудинальных исследований выявили, что воспалительные маркеры в сыворотке или плазме крови связаны с когнитивным снижением. Так, высокий уровень сывороточного ACT был связан с повышенным риском когнитивного снижения [19], а высокочувствительный СРБ значительно повышал риск смешанной и сосудистой деменции [20]. Повышение сывороточных уровней IL-6 и СРБ связано с последующим когнитивным снижением у нормативно функционирующих пожилых людей [21], а высокие уровни ACT, IL-6 и СРБ в плазме крови оказались связаны с повышенным риском развития БА [16].

Выявлено большое количество воспалительных цитокинов, участвующих в нарушениях ЦНС, при этом в ряде исследований идентифицированы цитокины, способные предсказать клинический диагноз БА с высокой точностью [22, 23].

Одно из исследований использовало иммуноферментный анализ (ИФА) для измерения 120 известных сигнальных белков, участвующих в центральных и периферических иммунных и воспалительных механизмах, в плазме крови пациентов с БА и лиц контрольной группы, не имеющих когнитивных нарушений [24]. Две группы испытуемых были разделены поровну на обучающий и на тестовый наборы. При анализе лиц из группы обучающего набора с помощью прогностического анализа микрочипов, панель из 18 сигнальных белков была сертифицирована как эффективный прогностический маркер при MCI и БА. Разработанная панель эффективно предсказывала прогрессирование от MCI до БА с 91%-ным подтвержденным клиническим диагнозом. Биологические функции этих маркеров связаны с кроветворением, воспалением, нейропротекцией, апоптозом и энергетическим гомеостазом при БА [24].

В последние годы в области ранней додементной диагностики БА был выделен ряд новых клинико-биологических периферических биомаркеров, отражающих связь между клиническими показателями прогрессирования когнитивного дефицита и развития деменции, обусловленной БА, и биохимическими показателями, отражающими участие иммунных процессов в развитии заболевания [25], а также с показателями, отражающими состояние эндогенной системы защиты и восстановления мозга [26, 27]. Ряд белков острой фазы обладает антипротеазной активностью, их важная функция состоит в ингибировании активности протеаз, поступающих из гранулоцитов в воспалительные экссудаты. Эти протеазы, в частности лейкоцитарная эластаза (ЛЭ), могут быть отнесены к группе молекул, принимающих участие в воспалении. Их роль заключается в увеличении проницаемости сосудистой стенки (в случае заболеваний мозга — сосудов гематоэнцефалического барьера) для проникновения фагоцитов в очаг воспаления. В настоящее время причина снижения активности ЛЭ у пациентов с БА остается неизвестной. Однако эта особенность маркеров воспаления может быть одним из основных показателей иммунобиохимической тест-системы для ранней диагностики БА и использоваться в мониторинге пациентов с когнитивным снижением [28].

Недавние исследования вновь подчеркнули роль холинергической системы в симптоматике и прогрессировании БА. При БА происходит нарушение трофической поддержки фактора роста нервов (NGF), приводящее к потере холинергических нейронов в структурах базального переднего мозга [29]. Исходя из этого, нейротрофины, такие как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и NGF, имеют решающее значение для широкого спектра клеточных процессов, включая подавление апоптоза, дифференцировку нейронов, пластичность, зависящую от активности и поддержания синаптических связей [30]. Из-за отсутствия эффективных методов лечения нейродегенеративных заболеваний в последние годы появился значительный интерес к использованию препаратов, демонстрирующих нейропротективный потенциал, комплексно воздействующих на церебральное повреждение, защищая не только нейроны, но и астроциты, олигодендроциты и микроглию. Предполагается, что новые фармакологические подходы к БА должны основываться на одновременном воздействии на несколько патогенетических механизмов на ранних стадиях заболевания. Было высказано предположение, что метаболизм сфинголипидов может быть многообещающей мишенью при БА [31]. Применение препаратов, способных повысить степень адаптации мозга к повреждению, увеличить жизнеспособность в неблагоприятных условиях и тем самым улучшить когнитивные функции и задержать начало деменции, признано перспективным [32]. Среди них, например, холина альфосцерат (L-альфа-глицерофосфохолин, α-ГФХ), уменьшающий нарушения когнитивных способностей [33]. Среди холинергических предшественников полусинтетическое соединение α-ГФХ стало эффективным терапевтическим подходом для лечения когнитивных нарушений у пожилых пациентов. Исследования показали, что α-ГФХ способен увеличивать синтез и высвобождение ацетилхолина у пациентов с деменцией, связанной с БА, цереброваскулярными повреждениями и старением. Данные литературы свидетельствуют, что в этих условиях α-ГФХ проявляет лучшую эффективность, чем другие холинергические предшественники (холин, лецитин, фосфатидилсерин и цитоколин), а также обладает хорошей переносимостью и профилем безопасности [34]. Исследования эффективности α-ГФХ, при различных формах деменции, по сравнению с плацебо включали 1570 пациентов, 854 из которых участвовали в контролируемых исследованиях. Как при БА, так и при смешанной деменции введение α-ГФХ значительно улучшало клиническое состояние пациентов. Результаты, полученные при терапии α-ГФХ, были лучше или эквивалентны тем, которые наблюдались в группах сравнения при активном лечении, и значимо превосходили результаты, наблюдаемые в группах плацебо. Препарат особенно эффективен в отношении когнитивных симптомов (память, внимание), характеризующих клиническую картину деменции в позднем возрасте [35]. При этом основные механизмы α-ГФХ, способствующие улучшению когнитивных функций, все еще в значительной степени неизвестны.

Цель исследования — определить динамику ряда параметров клинико-иммунологической оценки состояния больных с синдромом мягкого когнитивного снижения амнестического типа (aMCI) в процессе проведения курсовой терапии α-ГФХ для разработки системы мониторинга и прогнозирования ее эффективности у лиц из группы риска по БА.

Материал и методы

В исследование были включены 30 пациентов (5 мужчин и 25 женщин) в возрасте от 56 до 82 лет (средний возраст 68,8±9,4 года) с aMCI, которые получали в течение 3 мес курсовую терапию α-ГФХ в капсулах по 400 мг 3 раза в день (1200 мг/сут). Оценка эффективности терапии проводилась трижды (0, 45 и 90-й дни).

Критерии включения: женщины (в постменопаузальном периоде) и мужчины в возрасте от 55 до 85 лет; оценка по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) >26 баллов; жалобы на снижение памяти, подтверждаемые обычно членом семьи, и объективно выявляемые признаки легких когнитивных дисфункций; признаки когнитивного дефицита, соответствующие оценке 0,5 по шкале Clinical Dementia Rating (CDR); сохранность повседневной активности пациентов, хотя возможно легкое ухудшение в сложных и инструментальных видах повседневной и/или профессиональной деятельности; оценка по модифицированной шкале Хачински <4; получение письменного информированного согласия от пациента.

Критерии невключения: диагноз деменции (по МКБ-10); наличие неврологических заболеваний (врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, БП, мультиинфарктная деменция, инсульт, эпилепсия, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания ЦНС); неопластические и/или травматические повреждения головного мозга; системные заболевания; психические болезни; тяжелая органная патология; злокачественные экстрацеребральные опухоли; ВИЧ-инфекции; сахарный диабет в стадии декомпенсации или другие эндокринные заболевания; алкоголизм и/или лекарственная зависимость; медикаментозная или иная интоксикация: наличие депрессии >17 баллов по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HDRS); уровень систолического давления >180 мм рт.ст., диастолического — >95 мм рт.ст.; дефицит фолиевой кислоты и/или витамина B₁₂.

Исследование соответствовало Хельсинкской декларации, было одобрено локальным Этическим комитетом. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Все пациенты проходили исследование когнитивных функций с использованием следующих тестов и шкал: MMSE — минитест оценки когнитивных функций; FAB (Frontal Assessment Battery: Motor series, Selective attention — батарея лобной дисфункции); звуковые и категориальные ассоциации по шкале MDRS (Mattis Dementia Rating Scale); тест рисования часов; BNT (Boston naming test — Бостонский тест называния); тест запоминания 10 слов; отсроченное воспроизведение 10 слов.

Для определения иммунобиохимических показателей была использована плазма крови, которую получали стандартным методом, используя вакутейнеры с напылением ЭДТА. Энзиматическую активность ЛЭ определяли ферментативным спектрофотометрическим методом с использованием специфического субстрата N-терт-бутокси-карбонил-аланин-β-нитрофенилового эфира (BOC-Ala-ONp) и оценивали в нмоль/мин·мл (чувствительность метода 40 нмоль/мин·мл). Функциональную активность α1-ПИ определяли спектрофотометрическим методом и оценивали в ИЕ/мл (ингибиторные единицы/мл) (чувствительность метода 5 ИЕ/мл). Определение иммунобиохимических показателей проводилось дважды: до начала и после завершения терапии (соответственно 0 и 90-й дни).

Статистический анализ данных проводился с применением пакета прикладных программ Statistica 6 («StatSoft Inc.», США). Для описания выборочного распределения количественных признаков использовались медиана (Me) и верхний (Q₁) и нижний квартили (Q₃) (интерквартильный размах). Группы сравнивали с использованием непараметрических критериев: U-критерия Манна—Уитни для сравнения показателей между двумя независимыми группами и критерия Вилкоксона для связанных групп. Различия считали достоверными при p<0,05. Для статистического изучения связи между различными явлениями использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Результаты

Статистически значимое улучшение когнитивного функционирования больных было установлено по всем использовавшимся психометрическим шкалам, кроме FAB и теста рисования часов, которые были исходно представлены максимальными оценками, что свидетельствует о сохранности соответствующих функций у этого контингента больных (табл. 1).

Таблица 1. Динамика показателей когнитивного функционирования у пациентов с синдромом aMCI на терапии α-ГФХ, Me [Q₁; Q₃]

Примечание. Здесь и в табл. 3—5: * — p<0,05.

Медиана оценок по шкале MMSE значимо возросла с 27 до 29 баллов к 45-му дню лечения и достигла максимального показателя в 30 баллов к моменту завершения терапии.

Среднегрупповая терапевтическая динамика (изменение медианы оценок) по BNT продемонстрировала статистически значимое увеличение по сравнению с исходной оценкой как к 45-му, так и к 90-му дню лечения: увеличение показателей с 50 до 52 и 54 баллов соответственно. По данным оценки теста вербальные ассоциации было выявлено значимое увеличение показателей к 45-му и 90-му дням (с 14 до 17 и 19 баллов соответственно). Динамика показателей теста категориальные ассоциации также выявила значимое повышение медианы оценок на 45 и 90-й дни терапии по сравнению с исходными показателями.

Анализ динамики по тесту воспроизведения 10 слов показал статистическое значимое увеличение показателей непосредственного и отсроченного воспроизведения уже к 45-му дню терапии (на 1 балл). К моменту завершения курса лечения медиана оценки прямого воспроизведения 10 слов незначительно уменьшилась, но ее показатели остались на статически значимо более высоком уровне по сравнению с оценкой до начала терапии. Показатели отсроченного воспроизведения 10 слов к 90-му дню лечения улучшились на 2 балла (по сравнению с исходной оценкой) и стали еще более значимыми.

Результаты определения иммунобиохимическими показателями в плазме крови в группе пациентов с aMCI до и после завершения курсовой терапии α-ГФХ приведены в табл. 2. После курса терапии α-ГФХ отмечалось статистически незначимое повышение энзиматической активности ЛЭ. Уровень острофазного белка α1-ПИ существенно не изменился.

Таблица 2. Динамика показателей маркеров системного воспаления у пациентов с aMCI (n=30) до и после терапии α-ГФХ, Me [Q₁; Q₃]

Анализ с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (табл. 3) выявил значимые клинико-иммунологические корреляции между улучшением по шкале MMSE и BNT и повышением энзиматической активности ЛЭ (r=0,403207, p<0,05; r=0,563637, p<0,001), по другим когнитивным тестам значимых корреляций получено не было. Показано, что чем более выражено улучшение когнитивных функций, тем выше активность ЛЭ.

Таблица 3. Корреляция между изменениями суммарных значений по когнитивным тестам и иммунобиохимическими показателями в процессе терапии α-ГФХ

Примечание. Ранговые корреляции Спирмена; ПД попарно удалены; ** — p<0,001.

Для дальнейшего анализа пациенты были разделены на две группы в зависимости от выраженности терапевтического эффекта. В 1-ю группу (n=16) включены пациенты, у которых было значимое улучшение минимум по 2 психометрическим тестам. Вторую группу (n=14) составили пациенты, у которых когнитивное функционирование не изменилось или изменения были минимальными. Сравнение показателей когнитивных тестов и шкал до начала и после окончания курсовой терапии α-ГФХ в двух группах пациентов с синдромом aMCI выявило значимые различия между группами только по шкалам MMSE и BNT, причем уровень улучшения оценок по этим параметрам был значимо выше в 1-й группе (табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей когнитивного функционирования (по разнице показателей между начальной и конечной оценками) у пациентов с aMCI на терапии α-ГФХ, Me [Q₁; Q₃]

Анализ маркеров системного воспаления показал, что у пациентов с более выраженным улучшением когнитивных показателей (1-я группа) в процессе лечения отмечается статистически значимое повышение уровня ЛЭ и статистически незначимое изменение α1-ПИ (табл. 5). В группе пациентов с отсутствием значительных изменений когнитивного функционирования (2-я группа) выявлены статистически незначимые снижение ЛЭ и повышение α1-ПИ.

Таблица 5. Динамика показателей маркеров системного воспаления у пациентов с aMCI до и после лечения α-ГФХ

Анализ разницы между начальным и конечным значениями у пациентов aMCI между двумя группами пациентов показал, что в 1-й группе больных, имевших к моменту окончания терапии выраженное улучшение когнитивных функций, отмечено значимое повышение активности ЛЭ и значимое снижение активности α1-ПИ, по сравнению со 2-й группой, где изменение когнитивных показателей отсутствовало или было минимальным (см. рисунок).

Сравнение динамики иммунологических показателей (по разнице показателей между начальным и конечным значениями) в 1-й и 2-й группах пациентов с aMCI в процессе терапии α-ГФХ.

* — p<0,05.

Обсуждение

Первые попытки лечения БА холинергическими предшественниками не выявили клиническую полезность этого класса соединений в хорошо контролируемых клинических исследованиях. Однако наиболее часто используемые холинергические предшественники, такие как холин и фосфатидилхолин (лецитин), вероятно, не подходили на роль препаратов, повышающих уровень ацетилхолина в головном мозге. Тем не менее другие фосфолипиды, участвующие в путях биосинтеза холина, такие как ЦДФ-холин, α-ГФХ и фосфатидилсерин, значимо повышали доступность или высвобождение ацетилхолина и обеспечивали умеренное улучшение когнитивной дисфункции при БА, причем эти эффекты были наиболее выражены при использовании α-ГФХ [35].

Лечение MCI представляется достаточно сложной задачей, поскольку сформулировать определенные рекомендации в этой области невозможно в связи с недостатком накопленных данных. К настоящему времени выполнено небольшое количество клинических исследований по изучению холинергических препаратов при MCI. Результаты исследования показали, что курсовое лечение α-ГФХ позволяет получить хороший терапевтический эффект в отношении как когнитивных функций, так и ряда иммунологических показателей у пациентов с амнестическим типом MCI. Выявленные значимые клинико-иммунологические корреляции между выраженностью улучшения когнитивных функций (шкалы MMSE и BNT) и активностью ЛЭ после завершения курсовой терапии α-ГФХ позволяют предположить, что повышение активности ЛЭ может рассматриваться в качестве потенциального маркера позитивного терапевтического ответа на лечение α-ГФХ у пациентов с aMCI [28].

Интересен сам факт, что терапия препаратом, направленным на повышение холинергической активности мозга пациентов с aMCI, привела к изменению уровня иммунологических показателей, определяемых в периферической крови части пациентов с aMCI. Можно предположить, что воспалительные процессы могут регулироваться за счет сфингомиелинов, содержание которых меняется на фоне терапии α-ГФХ. Имеются убедительные доказательства, что некоторые воспалительные механизмы, например действие TNF-α, активируют рецепторы, связанные с несколькими эффекторными системами, включая сфингомиелиновый путь и перекисное окисление липидов [36].

Нарушение липидного гомеостаза в головном мозге может быть фактором риска многих нейродегенеративных заболеваний, включая БА, также как и изменения уровней концентрации липидов/холестерола в плазме крови [37]. Полученные ранее результаты применения α-ГФХ у пациентов с aMCI выявили значительные изменения в содержании липидов плазмы крови, а именно повышение содержания фосфатидилхолина в плазме крови, что влияет на повышение пластичности мембран, в том числе клеток мозга, при обогащении их этими липидами. Изменения содержания сфингомиелина в плазме пациентов после лечения не столь однозначны, как при анализе динамики фосфатидилхолина, у части пациентов изменения уровня сфингомиелина практически не наблюдалось или немного снижалось, тогда как у других пациентов отмечался заметный рост уровня сфингомиелина [38, 39]. Эти различия, возможно, отражают степень эффективности терапии для каждого пациента. Изменение баланса метаболитов сфингомиелина чрезвычайно важно как для развития заболевания, так и для его лечения. Возможно, что при MCI на ранних стадиях БА организм еще способен регулировать биосинтез сфингомиелина, сохраняя его на контрольном уровне, в то время как на дементной стадии БА наблюдается его снижение [36]. При лечении α-ГФХ экспрессия гена, определяющего ферментативную деградацию сфингомиелина, снижается, а через 3 мес после окончания курса терапии вновь возвращается к уровню, зафиксированному до начала лечения, т.е. данный процесс очень чувствителен к действию α-ГФХ. Возможно, это свойство позволяет контролировать уровень сфингомиелина при aMCI, и именно оно принимает участие в защите клеток мозга от гибели при БА.

Рассматривается тесная связь клеточного метаболизма липидов и белков, связанных с БА, и обсуждаются потенциальные механизмы, которые могут способствовать возникновению и прогрессированию БА [40]. Активация иммунного ответа в головном мозге является классической чертой БА. Доказано, что хроническое нейровоспаление сопровождается постоянной активацией микроглии с продолжительным высвобождением медиаторов воспаления и вызванным ими окислительным и нитрозативным стрессом [40]. Вслед за активацией микроглии высвобождаются многочисленные нейротоксические молекулы, включая цитокины, хемокины, эксайтотоксические молекулы, реактивный кислород и азот, что пагубно сказывается на выживании нейронов. Например, показано, что Aβ индуцировал экспрессию провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β и IL-6 в первичной микроглии мышей [41]. Некоторые медиаторы воспаления, вероятно, вызывают выработку церамидов посредством гидролиза сфингомиелина после активации нейтральной сфингомиелиназы. Церамиды в свою очередь могут стимулировать образование активных форм кислорода и инициировать апоптотический каскад [42, 43]. Ряд исследований свидетельствует о том, что сдвиг в метаболизме церамидов в сочетании с окислительным стрессом усугубляет дегенерацию нейронов при БА и других патологиях ЦНС, протекающих с участием воспаления [44]. Полученные ранее данные о динамике содержания сфингомиелина в плазме крови пациентов с aMCI в процессе лечения α-ГФХ [38, 39] не столь однозначны, предположительно они могут отражать индивидуальные различия в терапевтическом эффекте α-ГФХ.

Заключение

Проведенное исследование оценило эффекты 3-месячной курсовой терапии препаратом α-ГФХ в дозе 1200 мг/сут в группе из 30 пациентов с aMCI. Статистически значимое улучшение когнитивных показателей в результате однократного курса лечения установлено по большинству психометрических параметров. Повышение активности ЛЭ после завершения курса терапии свидетельствует об улучшении терапевтического ответа на лечение α-ГФХ. Проведенное исследование показывает перспективность и высокую значимость дальнейших исследований, направленных на изучение роли иммунных механизмов в терапевтическом эффекте α-ГФХ при aMCI, и возможности использования иммунологических показателей в качестве прогностических маркеров терапевтического эффекта.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.