Известно, что для обеспечения высокой активности метаболических процессов в головном мозге необходима постоянная поддержка его адекватного кровоснабжения [1, 2]. При нарушении кровоснабжения возникают патологические процессы, обусловленные ишемизацией мозговой ткани, что чаще всего связано с нарушениями структуры и функции мозговых сосудов.

В 1951 г. Ch. Fisher [3] была отмечена связь окклюзии внутренней сонной артерии (ВСА) с ишемическим инсультом. При этом автор подчеркнул, что окклюзия ВСА обычно развивается на фоне атеросклеротического поражения ее шейного сегмента, а предвещают приближающийся ишемический инсульт транзиторные ишемические атаки (ТИА).

Хотя до сих пор обсуждается патогенез развития ишемического инсульта у больных с окклюзией ВСА [4], она диагностируется приблизительно у 15% пациентов c ТИА или инфарктами в каротидном бассейне [5-8]. При окклюзии крупных артерий церебральное перфузионное давление (ЦПД) снижается, и для его поддержания на требуемом уровне компенсаторно расширяются артерии среднего калибра (приводя к повышению сосудисто-мозгового объема) с одновременным усилением кровотока по существующим коллатералям. При этом показатели объемного мозгового кровотока не меняются. Данный механизм ауторегуляции мозгового кровотока соответствует I стадии гемодинамической декомпенсации. По мере дальнейшего снижения ЦПД, в том числе по причине недостаточно развитой коллатеральной сети, исчерпываются возможности компенсаторной вазодилатации, приводя к «срыву» ауторегуляции и понижению объемного мозгового кровотока. При этом метаболические процессы, обес­печивающие нормальное функционирование головного мозга, поддерживаются за счет повышенного потребления кислорода тканью мозга (II стадия) [9, 10]. Иногда II стадию декомпенсации церебральной гемодинамики называют «нищей» перфузией [11].

На сегодняшний день для исследования церебральной гемодинамики и оценки цереброваскулярного резерва применяются инструментальные методы, позволяющие оценить объем мозгового кровотока, в том числе с использованием внутривенной пробы с ацетазоламидом [12]. «Нищая» перфузия проявляется снижением объема мозгового кровотока на стороне окклюзии ВСА после введения ацетазоламида, тогда как в норме при этом он увеличивается [12-14]. Исследование объема мозгового кровотока возможно с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (КТ), КТ с ингаляцией ксенона, магнитно-резонансной томографии, транскраниальной допплерографии, а также перфузионной КТ (п-КТ) [15]. Преимуществами п-КТ являются ее общедоступность, простота и непродолжительность исследования, а также возможность получения количественных результатов [12, 16, 17]. Помимо объема мозгового кровотока, п-КТ оценивает сосудисто-мозговой объем и среднее время прохождения контрастного вещества по артериям в исследуемой области головного мозга [18].

Для улучшения коллатерального кровоснабжения головного мозга у больных с сосудисто-мозговой недостаточностью M. Yasargil и R. Donaghy в 1967 г. была разработана и внедрена в клиническую практику операция создания анастомоза между поверхностной височной артерией и ветвью средней мозговой артерии (цит. по [19]), получившая название «экстра-интракраниальный микроартериальный анастомоз» (ЭИКМА). Со временем операция ЭИКМА приобрела популярность в нейрохирургическом сообществе, например в 70-е годы в США ежегодно выполнялось несколько тысяч таких вмешательств [20, 21]. Однако проведенное в 1985 г. мультицентровое исследование (EC-IC Bypass Study) [22, 23], продолжавшееся 5 лет и включавшее 1377 больных, не выявило преимуществ операции ЭИКМА по сравнению с медикаментозной профилактикой ТИА и ишемического инсульта аспирином. Следует отметить, что исследование EC-IC Bypass оказалось недостаточно репрезентативным по больным, имеющим повышенный риск прогрессирования ишемии головного мозга, поскольку на момент его проведения отсутствовали диагностические методы, позволяющие выявить пациентов с декомпенсированной церебральной гемодинамикой [24-31].

В последующие 20 лет были разработаны нейровизуализационные методики, позволяющие облегчить отбор больных с окклюзирующими поражениями артерий головного мозга и с ожидаемой пользой от реваскуляризирующих вмешательств. Было проведено несколько исследований оценки риска развития ишемического инсульта в зависимости от выраженности расстройств церебральной гемодинамики. Например, в исследовании Каротидной Окклюзии St. Louis оценивалась возможность ПЭТ в выявлении «нищей» перфузии головного мозга. При повышении экстракции кислорода мозговой тканью было отмечено повышение риска ипсилатерального ишемического инсульта в течение 2 лет до 26,5% по сравнению с 5,3% у пациентов с нормальными показателями [10]. В исследовании из Японии [32] оценивался риск повторного ишемического инсульта методом ПЭТ при проведении нагрузочной пробы с ацетазоламидом. Ежегодный риск ишемического инсульта при наблюдении в сроки до 45,6 мес составил 10,6% для больных с повышенным потреблением кислорода мозговой тканью, тогда как при нормальном потреблении он отсутствовал [32].

В 2011 г. было завершено масштабное исследование хирургического лечения каротидной окклюзии - COSS (Carotid Occlusion Surgery Study) [33], на котором мы остановимся более подробно.

COSS проводилось на территории США и Канады в 49 стационарах и 18 центрах, оснащенных позитронно­эмиссионными томографами. Критериями включения пациентов в исследование было наличие ТИА либо ишемического инсульта (в одноименном полушарии с окклюзированной сонной артерией) в период до 120 дней с момента ишемического эпизода. Больные с асимметрией показателей экстракции кислорода ипсилатеральное/контралатеральное полушарие >1,13 рандомизировались в две группы: лечившиеся консервативным методом («консервативная») и хирургическим (ЭИКМА). Инсульт или летальный исход в течение 30 дней после операции либо ипсилатеральный ишемический инсульт в течение 2 лет стали определяющими критериями (конечная точка) для каждого клинического случая. После предварительного анализа результатов лечения 195 больных COSS было досрочно завершено по причине неубедительности полученных данных. Тем не менее представленные группой COSS наблюдения заслуживают внимания.

По данным COSS, определяющие критерии в течение 2 лет существенно не различались в выделенных группах, составив 21% в хирургической и 22,7% в «консервативной» группе соответственно.

В хирургической группе было зарегистрировано улучшение показателя экстракции кислорода по сравнению с исходным уровнем при проведении ПЭТ в сроки с 30-го по 60-й день после операции.

В «консервативной» группе были получены существенно более низкие показатели развития инсульта, чем предполагалось - 22,7% против 40%. По мнению ряда исследователей [33], показатели лечения в «консервативной» группе улучшились благодаря терапии статинами. Не вызывает сомнения, что совершенствование медикаментозной терапии ведет к снижению заболеваемости инсультом. Так, в завершившемся недавно исследовании SAMMPRIS [34] агрессивная медикаментозная терапия, направленная на достижение уровня липопротеинов низкой плотности менее 70 мг/дл (1,81 ммоль/л), постоянный контроль за цифрами артериального давления и показателями гликемии при сахарном диабете, отказ от курения и малоподвижного образа жизни, снижение избыточной массы тела привели к существенному снижению заболеваемости инсультом у больных со стенозами интракраниальных артерий. Сходные результаты были получены и в широкомасштабном исследовании SPARCL [35], продемонстрировавшем очевидную пользу от назначения аторвастатина в дозе 80 мг/сут, позволившем уменьшить абсолютный риск развития инсульта на 5,5% при поражении артерий крупного диаметра.

Для выяснения причин неэффективности критериев COSS, разработанных с целью выявления лиц с повышенным риском прогрессирования ишемии головного мозга, были оценены другие факторы, способствовавшие снижению заболеваемости инсультом в «консервативной» группе больных [36]. Во-первых, настолько ли специфична ПЭТ, чтобы ее использование было оправдано для отбора пациентов? Были проанализированы методики, использовавшиеся для оценки цереброваскулярного резерва с помощью ПЭТ. В исследовании Каротидной Окклюзии St. Louis, взятом «за основу» исследователями COSS, оценка экстракции кислорода мозговой тканью определялась как межполушарная разница показателей, т.е. полученные результаты имели относительный характер, тогда как в исследовании H. Yamauchi и соавт. [37] суждения о недостаточности кровоснабжения головного мозга принимались на основании абсолютных показателей экстракции кислорода. По мнению авторов, такой способ расчетов достовернее, поскольку: 1) даже при односторонней окклюзии ВСА страдает и контралатеральное полушарие вследствие развития синдрома обкрадывания, поскольку кровоснабжение полушария на ее стороне, как правило, осуществляется через переднюю соединительную артерию из бассейна контралатеральной ВСА; 2) при двусторонних либо множественных окклюзиях магистральных артерий головы судить о состоянии кровоснабжения полушарий головного мозга можно лишь на основании абсолютных показателей. Тем не менее анализ данных, полученных в исследовании Каротидной Окклюзии St. Louis, продемонстрировал, что методика расчета относительных показателей проще и имеет сходную чувствительность с расчетом абсолютных показателей в прогнозировании повышенного риска ишемии мозга [38]. Более того, в подгруппе больных с контралатеральными каротидными стенозами, включенных в исследование COSS, метод относительной (межполушарная) оценки экстракции кислорода вряд ли отражал истинное состояние кровоснабжения головного мозга, как и степень его компенсации. Обобщая сказанное, можно утверждать, что специально разработанные для выявления лиц с повышенным риском прогрессирования ишемии головного мозга критерии оценки результатов ПЭТ, использовавшиеся в исследовании COSS, оказались недостаточно эффективными. Во-вторых, исследователи COSS ориентировались на ретроспективный анализ подгрупп пациентов, вошедших в исследование Каротидной Окклюзии St. Louis, используя наиболее характерные клинические проявления, требовавшиеся для определения критериев, на основании которых в последующем вычленялись пациенты с повышенным риском прогрессирования ишемии мозга [39, 40]. Применение такого метода необоснованно, поскольку для прогнозирования того, что «возможно случится», использовался ретроспективный анализ данных, полученных не от всех больных, а лишь от определенных групп пациентов [41]. Неправомерность использования полученных на основании ретроспективного анализа результатов объясняется тем, что методика определения оптимальных точек пересечения при наслоении рисков предрасполагает к переоценке истинных различий и частоты развития конечного события в сравниваемых группах [42, 43].

Можно утверждать, что попытки «вычленения» пациентов с повышенным риском прогрессирования ишемии мозга и включения их в COSS оказались безуспешными из-за предвзятого отношения к результатам, полученным в предшествующих исследованиях, и неубедительных диагностических критериев, разработанных для подтверждения факта декомпенсации церебральной гемодинамики.

В недавно завершенных исследованиях CREST и SAMMPRIS было продемонстрировано [44, 45], что хирургический опыт - важная составляющая исследований, оценивающих новые методы лечения и технологии, при этом требуется его подтверждение сертификационным экзаменом. На первый взгляд кажется, что организаторы COSS приняли все меры для того, чтобы операции ЭИКМА проводилась хирургами, имеющими достаточный опыт их выполнения. Однако более «пристальное» изучение критериев, необходимых для участия хирурга в исследовании COSS продемонстрировало, что достаточно было прохождения двухдневных обучающих курсов, а хирургам, самостоятельно выполнившим менее 10 таких операций, разрешалось оперировать под контролем более опытного коллеги. Можно предположить, что эти послаб­ления были вызваны желанием организаторов COSS увеличить количество стационаров, участвующих в исследовании, однако зародили сомнения об уровне подготовки нейрохирургов, выполнявших операции. Несмотря на заявления исследователей COSS, что частота периоперационного инсульта не была связана с утвержденным сертификационным процессом, количество хирургических вмешательств, выполненных 93 пациентам 30 хирургами, оказалось ничтожно малым, чтобы выявить значимые различия. На основании анализа крупных национальных баз данных США [46-49] доказано, что эффективность нейрососудистых вмешательств, включая шунтирующие, напрямую зависит от количества выполняемых операций в конкретном учреждении. Анализ 558 операций ЭИКМА (данные Общенационального стационарного реестра США по выписанным больным) продемонстрировал связь между количеством операций и лучшими результатами лечения, при этом отношение шансов составило 0,45 при 10-кратном увеличении объема пролеченных больных [46]. Высокий процент проходимости шунтов (98% в 30-дневный период и 96% в течение 723 дней после операции) в исследовании COSS можно считать показателем успешности выполненной операции и достаточного опыта хирурга. Хотя 15% частоты послеоперационных осложнений, с которыми столкнулись исследователи COSS, не «выходит» за рамки прогнозируемых и рассчитанных на основании результатов исследований EC-IC Bypass, завершенном в 1985 г., она все-таки не является идеалом, к которому нужно стремиться. Появившиеся новые технологии анестезиологического обеспечения, интенсивной терапии и реабилитационных мероприятий не должны провоцировать «рост» послеоперационных осложнений. Нейрохирурги из центров с большим хирургическим опытом также придерживаются мнения [50-53], что 15% - это «не самое лучшее, чего мы смогли достичь», оперируя больных с окклюзирующими поражениями магистральных артерий головы, кровоснабжение головного мозга у которых находится на грани гемодинамической декомпенсации, формально имеющих повышенные хирургические риски. Проще говоря, для того чтобы польза от хирургического лечения стала очевидной, требуется проведение сходного по количеству больных клинического исследования, при этом показатели по периоперационному инсульту должны быть снижены в 2 раза по сравнению с исследованием COSS [36].

Исследование COSS продемонстрировало в хирургической группе больных тенденцию к снижению частоты ишемических эпизодов в отдаленные сроки после операции. Сходные результаты были получены японскими исследователями, предварительно сообщившими о снижении частоты инсульта после операции ЭИКМА. В исследовании JET [54, 55] риск периоперационного инсульта приблизился к нулю, что указывает на превосходство хирургического метода лечения над консервативным. К сожалению, окончательные результаты этого исследования пока не опубликованы. Исследование COSS однозначно продемонстрировало улучшение кровоснабжения головного мозга в послеоперационном периоде (подтверждено проведением ПЭТ в динамике). Полученные результаты согласуются с концепцией эффективности реваскуляризации головного мозга путем наложения экстра-интракраниального микроанастомоза, способного предупредить прогрессирование ишемии головного мозга при условии максимального уменьшения рисков периоперационного инсульта. Кумулятивные кривые Каплан-Мейера, смоделированные на 2-летний период и позволяющие сравнивать хирургический и консервативный методы по риску ишемического инсульта, не имеют достоверных отличий, однако не исключено, что их «продление» все-таки продемонстрирует преимущество оперативного метода. Это означает, что если все пациенты будут прослежены в сроки до 5 лет, исследование COSS сможет доказать эффективность хирургического метода (для этого риск развития инсульта должен оставаться неизменным в обеих группах более 2 лет).

О спонтанном улучшении кровоснабжения головного мозга без хирургического вмешательства (в основном за счет развития коллатералей) было сообщено в небольших обсервационных исследованиях, хотя опубликованные результаты носили противоречивый характер. В одном из них [56] сообщалось об улучшении состояния пациентов в отдаленные сроки наблюдения, тогда как в другом [57] улучшение состояния было зарегистрировано в течение первых месяцев с начала наблюдения и не имело продолжительного эффекта в виде снижения риска инсульта в отдаленные сроки. К сожалению, пациентам «консервативной» группы COSS ПЭТ в динамике не выполнялась, поэтому на сегодняшний день нельзя получить достоверных отдаленных результатов, как и прогнозировать вероятность пересечения кумулятивных кривых Каплан-Мейера при анализе результатов лечения.

Важно понимать, что исследование COSS было остановлено по причине неубедительности полученных результатов, не позволивших подтвердить гипотезу (риск развития инсульта 24% в хирургической и 40% в «консервативной» группе). Тем не менее, чтобы разница в рисках составила 10% в пользу хирургического метода лечения, требуется значительное увеличение (до 986) количества пациентов, включенных в исследование, что потребует привлечения дополнительных ресурсов и значительно удорожит его. Однако проведение такого исследования будет иметь значение для клинической практики и позволит получить ответ, который не дало исследование COSS [36].

Больные с рецидивирующей симптоматикой и грубым атеросклеротическим поражением магистральных артерий головы (у которых ишемия головного мозга провоцируется постуральными реакциями либо колебаниями артериального давления) как раз представляют тех пациентов, которым возможно улучшить кровоснабжение головного мозга путем реваскуляризирующих вмешательств. Такие пациенты не были «выделены» в исследовании COSS в отдельную подгруппу. Критерием включения в исследование был 120-дневный срок после ишемического «события», и одним из требований было стабильное состояние пациента, чтобы направить его для проведения ПЭТ (иногда даже требовался авиаперелет до ПЭТ-центра), чтобы принять окончательное решение о необходимости операции. Установлено, что обусловленная атеросклеротическим поражением магистральных артерий головы ишемия головного мозга наиболее часто рецидивирует в ранние сроки с момента появления первичных симптомов. Как правило, риск повторных ишемических атак у таких больных максимален в первые 2 нед с последующим снижением в дальнейшем [58-60]. Согласно опубликованным результатам исследования COSS, среднее время от клинической манифестации до включения пациента в исследование составило 72 дня, что не исключает стабилизации кровоснабжения головного мозга у части больных. Отсутствие повторных ишемических атак в течение 6 дней с момента «включения» в исследование (до выполнения операции) наводит на мысль, что риски прогрессирования ишемии головного мозга у этих больных не были повышенными.

По протоколу COSS для включения в исследование требовалось наличие у пациента единичного ишемического эпизода. По одной из теорий, ишемия головного мозга при окклюзии ВСА - следствие артериальной эмболии, которая вряд ли будет рецидивировать на фоне начатой антитромботической терапии. С другой стороны, критерии отбора пациентов в исследование COSS выглядят обоснованными, поскольку окончательное решение о рандомизации принималось лишь после определения степени расстройств церебральной гемодинамики с помощью ПЭТ. Можно предположить, что у части больных по мере формирования коллатералей наступала компенсация нарушенной гемодинамики, тогда как остальные пациенты оставались в группе повышенного риска и имели рецидивирующую ишемию головного мозга, наличие которой можно объяснить неэффективной медикаментозной терапией. Данные о прогрессировании ишемии головного мозга у включенных в исследование пациентов на сегодняшний день не опубликованы. Вероятно, в COSS было включено недостаточно больных с рецидивирующей ишемией головного мозга, обусловленной прогрессирующей сосудисто-мозговой недостаточностью, которые как раз и являются кандидатами на реваскуляризирующие вмешательства [36].

Хотя COSS прекращено, продолжается вспомогательное исследование, оценивающее когнитивные расстройства у больных с окклюзией ВСА «Рандомизированная оценка каротидной окклюзии и когнитивной функции» (RECON) [61]. Учитывая малое количество пациентов, перенесших реваскуляризацию головного мозга, исследование вряд ли сможет достоверно оценить влияние операции на когнитивные функции, но, вероятно, предоставит подтверждающие гипотезу доказательства, что прирост мозгового кровотока, помимо предупреждения повторного инсульта, также способствует ощутимому клиническому улучшению. Имеются сообщения [62-65] об уменьшении выраженности когнитивных расстройств как после операции ЭИКМА, так и после каротидной эндартерэктомии при стенозах сонных артерий. D. Jussen и соавт. [66], изучающие эффективность операций шунтирования артерий головного мозга у больных с неврологическими «выпадениями» после завершенного инсульта, сообщили об улучшении не только электрофизиологических показателей, но и клинического состояния после операций. Опубликованы результаты исследований [67, 68], предоставивших данные об увеличении мозгового кровотока в ишемизированных участках головного мозга после ревас­куляризирующих вмешательств.

Приведенные в настоящем обзоре данные свидетельствуют, что на данный момент еще нет достаточных доказательств, способных подтвердить эффективность хирургического метода лечения. Это произошло, в основном, по причине переоценки ожидаемой заболеваемости инсультом в выбранной популяции больных. С момента завершения исследования EC-IC Bypass (1985) количество выполненных реваскуляризирующих вмешательств при окклюзии сонной артерии ограничилось ничтожно малой популяцией больных, прогрессирование ишемии головного мозга у которых не удавалось приостановить, используя даже максимально доступную антитромботическую терапию [52, 69]. Хотя COSS не предоставило доказательств в поддержку расширения показаний к хирургическому лечению, вероятно, у определенной категории пациентов можно добиться улучшения состояния в виде снижения риска инсульта при условии проведения операций в специализированных центрах и низких периоперационных осложнениях. Если посмотреть шире на проблему реваскуляризации головного мозга при окклюзии ВСА, то помимо предупреждения прогрессирования ишемии, шунтирование артерий головного мозга способно не только уменьшить выраженность когнитивных расстройств, но и улучшить функциональное состояние пациента уменьшением его зависимости либо полным избавлением от посторонней помощи, что должно стать предметом будущих научных исследований.