«Приступообразное переедание» или «binge eating disorder» (ВЕD) в DSM-5 было выделено в качестве новой диагностической категории только в 2013 г. [1]. Этому предшествовало длительное обсуждение, инициированное разработчиками DSM-IV, которые в рамках рубрики «неспецифические расстройcтва пищевого поведения» (eating disorders not otherwise specified, EDNOS) выделили данную медицинскую проблему в качестве диагностической категории, требующей дальнейшего изучения для подтверждения клинической валидности. Еще в 1959 г. A. Stunkard [2] предложил основные положения для концептуализации данной патологии, которые можно рассматривать как базисные для разработки современных диагностических критериев. Однако связь ВЕD с ожирением, коморбидность с аффективными нарушениями и феноменологическое сходство с аддиктивной патологией [3] длительное время служили препятствием для рассмотрения приступообразного переедания в качестве самостоятельной нозологической единицы.

ВЕD считается наиболее распространенным по сравнению с прочими расстройствами пищевого поведения (нервная анорексия и нервная булимия) и часто встречается среди пациентов разного возраста, пола и этнической принадлежности [4]. Известна значительная биологическая и клиническая гетерогенность пациентов с избыточной массой тела, возможно, патогенетического характера [5]. Ожирение может быть следствием, а не причиной ВЕD и нельзя исключить, что пациенты с приступообразным перееданием представляют собой отдельную субпопуляцию среди страдающих избыточной массой тела со специфическим фенотипом на основе генетического своеобразия [6]. Вероятно, существуют и генетические, и экзогенные факторы, увеличивающие риск возникновения обоих заболеваний, но они пересекаются только в ограниченном объеме [7] и имеются специфические генетические факторы риска формирования ВЕD. С развитием молекулярно-генетических исследований становится очевидной определенная связь ВЕD и ожирения на генетическом и, возможно, патогенетическом уровнях [8], определяющая высокий риск развития ожирения у пациентов с ВЕD [4], причем набор массы у них происходит, вероятно, благодаря своеобразным психопатологическим, а не метаболическим механизмам, что обусловливает совершенно иные профилактические и терапевтические подходы к таким пациентам.

Отмечается, что наличие диагноза ВЕD увеличивает риск развития как ожирения, так и психиатрической и общемедицинской коморбидности [4]. Пациенты, страдающие ВЕD, имеют значительные психиатрические, соматические и психологические проблемы, сниженные показатели качества жизни, в том числе и среди подростков [9]. Для ВЕD характерен наиболее высокий среди прочих расстройств пищевого поведения уровень коморбидности с психическими заболеваниями, такими как биполярное расстройство (БАР) [10], депрессивное расстройство [11], в частности атипичная депрессия [12], а также булимия, тревожные и пограничные психические нарушения [13] и широкий спектр аддиктивных расстройств [3].

Уровень коморбидности зависит не от степени ожирения, а от тяжести ВЕD, а уровень потребления пищи, измеряемый в калориях, у пациентов с ВЕD зависит от выраженности симптомов депрессии и тревоги [14]. Предполагается, что приступообразное переедание может быть механизмом снятия психического напряжения и негативного аффекта у таких индивидуумов, причем ВЕD, как правило, предшествует развитию аффективной симптоматики [15]. Возможно, ВЕD может быть результатом пищевых ограничений как способа справиться с семейной дисфункциональностью и преодоления заниженной самооценки при наличии депрессивной симптоматики [16], что может способствовать хронизации стресса и дальнейшему поддержанию заболевания.

В группе пациентов с БАР около 10% имеют ВЕD, а 43% - ожирение. Причем как BED, так и ожирение сопряжены с высоким уровнем психиатрических и общемедицинских проблем, но профили заболеваемости отличаются: ВЕD связан с суицидальным поведением, психотическими эпизодами, неустойчивостью настроения, сопутствующими тревожными расстройствами и злоупотреблением психоактивными веществами (ПАВ); ожирение - с большим общим числом сопутствующих соматических заболеваний [17]. Хорошо видна психопатологическая специфика и психиатрическая сложность ВЕD: от неустойчивости настроения до суицидальности и аддиктивного поведения. Возможно, эти черты отражают патогенетическое своеобразие ВЕD как «симбиоза» депрессивного и аддиктивного компонентов на фоне генетических и личностных особенностей вплоть до существования отдельного субфенотипа.

Некоторые авторы считают ВЕD наиболее биологическим вариантом расстройств, приводящих к ожирению, с максимальным генетическим вкладом, опосредованным особенностями функционирования системы подкрепления или «награды» мозга (reward system) [3] в виде гиперчувствительности к гедонистическим свойствам пищи [5], что с учетом характерных клинических проявлений заболевания, соответствующих критериям болезней зависимости, сближает ВЕD с аддикциями и позволяет рассматривать его как особый вид «пищевой аддикции» [5, 18, 19].

Популяционное исследование выявило связь приступообразного переедания с массированным употреблением алкоголя, употреблением алкоголя с вредными последствиями и употреблением кокаина [20]. У пациентов с расстройствами пищевого поведения выявляется значительная коморбидность с болезнями зависимости от ПАВ [3, 20]. При этом пациенты с анорексией чаще злоупотребляют запрещенными наркотическими средствами, а присутствие в структуре заболевания ВЕD в сочетании с булимией связано со злоупотреблением и/или зависимостью от алкоголя, а также со злоупотреблением средствами для снижения массы тела, психостимуляторами и диагнозом полизависимости [21]. При этом у 70% пациентов нарушения пищевого поведения являются первичными, а наличие алкогольных расстройств связано с депрессивной и тревожной симптоматикой, а также выраженностью таких черт личности, как импульсивность и перфекционизм. Таким образом, именно тревога выступает как модулятор развития алкогольных расстройств у пациентов с нарушениями пищевого поведения [22].

Расстройства пищевого поведения в целом представляют собой достаточно отчетливую клиническую категорию, однако нейробиология и патофизиология этих расстройств не ясны [23], механизмы этиопатогенеза [24] и генетического влияния [25] остаются скрытыми, при этом вклад наследственных факторов досточно высок [26, 27]. Несмотря на значительное количество исследований ВЕD, до сих пор остается много нерешенных вопросов в отношении диагностики, этиологии и патогенеза, в том числе генетических механизмов заболевания [25], а также соотношений с депрессией и аддикциями. Анализ роли генетических факторов, а также генетического влияния на риск развития, клинические проявления и эффективность терапии ВЕD представляет существенный научный и клинический интерес.

Генетические исследования показали, что ВЕD накапливается в семьях в виде семейной отягощенности [26, 27]. Уровень его наследуемости составляет 57% при отсутствии влияния пола и возраста [28]. Это позволяет рассматривать ВЕD наряду с большинством психических заболеваний как болезнь наследственного предрасположения, мультифакториального генеза и полигенной природы [24]. В рамках биопсихосоциальной модели формирование таких заболеваний происходит при взаимодействии трех доменов: биологического (генетический), личностного и социального, каждый из которых имеет свой уровень генетического контроля. Все домены важны для возникновения, формирования, развития и поддержания заболевания с учетом их тесного взаимодействия, они не могут рассматриваться отдельно и являются единым этиопатогенетическим комплексом [29].

Генетические факторы в виде особенностей генов, контролирующих нейрохимические системы этиопатогенеза заболевания, непосредственно определяют его биологическую основу и существенно влияют на прочие домены и их эффекты. Личностные факторы (специфические особенности темперамента, характера и черт личности) имеют большое значение как проявление предрасположенности и заметны уже в преморбиде. Личностные факторы непосредственно связаны с биологическими и имеют значительный уровень генетического контроля [30]. Влияние социальных факторов опосредуется биологическими и личностными, через которые осуществляется генетический контроль на уровне типов социального функционирования и адаптации. Имеется опосредованное и сложное, но значительное генетическое влияние на индивидуальный характер реакций на стресс [31] и процессы социализации [32], формирующие интегральный паттерн эффекта воздействия социальных факторов. С учетом многоуровневого генетического контроля всех доменов этиопатогенеза роль генетического влияния еще более возрастает и приобретает критическое значение для конкретного человека.

В генетическом аспекте большой интерес представляет возможный механизм взаимодействия нейроэндокринной системы с нейромедиаторными системами мозга с активным вовлечением системы награды (reward system) [3, 33] в ответ на разнообразные хронические стрессорные воздействия при важной модуляторной роли специфических черт личности. Возможна и определенная роль пептидов (лептин, грелин, меланокортин), связанных с регуляцией пищевого поведения. Все эти системы имеют существенный уровень генетического контроля, касающегося как риска возникновения заболевания, так и факторов, способствующих его поддержанию [25].

Возможности для прямого изучения механизмов этиологии и патогенеза ВЕD дает экспериментальное моделирование некоторых его клинических проявлений [23, 34]. В эксперименте выявлена большая роль нейроэндокринных процессов и взаимного влияния эндокринной и ряда нейромедиаторных систем, прежде всего серотонина (5-НТ) [35], существенное снижение ВЕD-подобного поведения в результате влияния полового гормона эстрогена на серотониновые нейроны мозга [36], а также влияние тестостерона на риск формирования расстройств пищевого поведения [37].

Система подкрепления - патофизиологический субстрат аддиктивных состояний [38] играет существенную, если не определяющую роль и в механизмах формирования ВЕD как варианта «пищевой аддикции» [3, 19, 33]. Показано, что эндогенная опиоидная система вовлечена в формирование удовольствия от приема пищи через взаимодействие с дофаминовой (ДА) нейромедиаторной системой в системе подкрепления [5, 18], что позволяет выделить гены ДА и опиоидной системы как наиболее валидные в отношении ВЕD [3, 39]. В экспериментальной модели ВЕD выявляется изменение уровней мРНК мю-опиоидного рецептора (MOR) в ряде структур мозга [40], что может отражать изменения в функциональной активности (экспрессия) гена MOR. Селективные антагонисты MOR снижают потребление пищи у экспериментальных животных, у человека неселективные антагонисты MOR снижают гедонистическое предпочтение пищи, особенно вкусной и аппетитной, и вызывают кратковременную потерю веса [18]. В экспериментальной модели показан эффект антагонистов сигма-рецепторов, снижающих проявление симптомов ВЕD, причем отмечаются также изменения уровня мРНК и белка рецепторов в мозге крыс [41].

Пептид грелин (регулятор аппетита) связывается с секретстимулирующими рецепторами гормона роста (GHS-R1A) в гипоталамусе и, что важно, покрышке среднего мозга (ventral tegmental area, VTA), важнейшей структуре системы подкрепления, где лежат тела ДА-нейронов этой системы. Грелин способен активировать холинергический-дофаминергический каскад системы подкрепления, через который, возможно, реализуются подкрепляющие свойства алкоголя, что важно с учетом значительной коморбидности алкогольной зависимости с расстройствами пищевого поведения и одинаково повышенного уровня грелина в плазме крови как у больных с алкогольной зависимостью, так и пациентов с ВЕD [42].

Нейротрофический фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor - BDNF) вовлечен как в процессы нейронального роста и дифференциации, пластичности синаптических контактов и нейронального восстановления, так и в систему модулирования пищевого поведения и может играть важную роль в этиологии BED в виде как прямого эффекта на системы контроля потребления пищи в гипоталамусе и переднем мозге, так и непрямого - на ряд моноаминергических нейромедиаторных систем, вовлеченных в патогенез ВЕD и расстройств настроения [43].

Анализ данных экспериментальных моделей показал существенное влияние стресса на формирование пищевых нарушений, в частности BED [23, 34], что важно для понимания генетических различий между индивидуумами в системах регуляции стрессорного ответа. Негативный аффект выступает важным медиатором влияния социальных факторов (проблема развития, взросления и социализации) у детей и подростков на риск развития расстройств пищевого поведения или неконтролируемого переедания, причем эта связь имеется и среди здоровых, не требующих медицинской помощи [44]. Важная роль нейроэндокринных процессов в формировании ВЕD становится критической в период пубертатной гормональной перестройки, когда риск развития заболевания наиболее высок [45]. Определенная роль в нейробиологии ВЕD отводится системе инсулина, в частности инсулиноподобному фактору роста, уровни некоторых вариантов которого изменены у женщин с ВЕD и могут меняться в процессе психотерапевтического вмешательства [46].

Выявление механизмов генетического контроля эффектов влияния перечисленных выше факторов этиологии и патогенеза ВЕD считается в настоящее время важной задачей дальнейших исследований в рамках клинической и молекулярной генетики.

Изучение генетики расстройств пищевого поведения проводится как традиционными методами клинической (методы близнецовый и приемных детей; семейные исследования) [26], так и молекулярной генетики с использованием схем «случай-контроль» и дизайна семейных исследований с анализом семейной отягощенности, а также изучения сцепления в семьях пациентов с большим количеством случаев заболевания [25].

Расстройства пищевого поведения в целом имеют значительный уровень генетического контроля и слабый - средового влияния [28, 47], имеется семейная отягощенность по этим заболеваниям в виде накопления в семьях [27], установлен высокий уровень наследуемости - 50-70% [27, 48], что говорит о серьезном вкладе генетических факторов. Данные, полученные методом изучения приемных детей, не имеющим ограничений близнецового метода, оценивают вклад генетических факторов еще выше - в размере 59-82% [49], а уровень генетической корреляции всех расстройств пищевого поведения между собой очень высок и оценивается в 64% [50].

Предполагается, что все расстройства пищевого поведения имеют сходную генетическую основу, особенно с учетом частого дрейфа пациентов между отдельными заболеваниями этой группы.

Использование генетического подхода и, в частности, близнецового метода, оказалось полезным для верификации диагностических категорий расстройств пищевого поведения по DSM-IV: монозиготные близнецы женского пола оказались наиболее сходными между собой по симптомам, при этом максимальная близость характерна для психологических профилей, но имеется значительное расхождение по проявлению симптомов, позволяющих разделить заболевания на анорексию, булимию и ВЕD, имеющих генетические и клинические различия [51]. Дименсиональный подход при анализе расстройств пищевого поведения оказывается полезным для выявления этиологических и патогенетических механизмов их развития с учетом важных семейных, нейробиологических и генетических факторов и сложного взаимодействия между ними в процессе развития и формирования заболеваний [29].

Одно из близнецовых исследований [52] показало, что женщины с ожирением и ВЕD имеют бо́льшую тяжесть медицинских проблем, чем только с ожирением: среди них значительно распространены депрессии, панические расстройства, фобии и алкогольная зависимость, они имеют более высокие показатели невротизма, депрессивной симптоматики, нарушений тревожного спектра (ажитация, обсессивно-компульсивные проявления), бессонницы и нейровегетативных сипотомов. Это подтверждает возможность выявления субфенотипов ВЕD на генетической основе с привлечением клинических критериев.

Уровень наследуемости для ВЕD оценивается в 49-57% [7, 28], а прямой вклад генетических факторов в его формирование составляет 40-49% [11, 50, 53]. Более широкий диапазон диагностики в близнецовых исследованиях на уровне симптома приступообразного переедания (binge eating, ВЕ), а не ВЕD, показывает сходный уровень наследуемости - 41% при отсутствии гендерных различий, что доказывает валидность выделения ВЕD в отдельную диагностическую категорию [54].

Своеобразие ВЕD как отдельного фенотипа на специфической генетической основе показано в сравнительном близнецовом исследовании [7]: наследуемость ожирения составляет 86%, а ВЕD - 49% при очень небольшой генетической корреляции между двумя расстройствами, что говорит о невысоком уровне общих генетических факторов. ВЕD накапливается в семьях независимо от ожирения и представляет собой отдельный «семейный» фенотип расстройств пищевого поведения, при этом наличие семейного варианта резко увеличивает риск развития ожирения во взрослом возрасте [6].

Семейные исследования показали высокий уровень семейной коагрегации расстройств пищевого поведения в целом с расстройствами аффективного спектра (депрессивное расстройство и БАР), что может быть проявлением общих генетических механизмов [55]. В близнецовом исследовании показано, что аддитивный генетический вклад составляет 44% для депрессивного расстройства и 40% для ВЕD при существенном перекрытии генетического влияния для этих двух заболеваний, но незначительном - средовых факторов и отсутствии межэтнических различий [11], что говорит о значительной генетической близости ВЕD и депрессивных расстройств в отличие от ожирения. Имеются данные о близких генетических механизмах расстройств пищевого поведения и обсессивно-компульсивных [56].

Клиническим проявлением высокой степени наследственного предрасположения считается семейная отягощенность - наличие в роду пациента случаев этого же заболевания, что верно и для ВЕD [37]. В небольшом исследовании [57] семейной отягощенности (32 пациентки с ВЕD и 23 - с ожирением, информация о семейной отягощенности собиралась по телефону) не было выявлено различий между ними по семейной отягощенности расстройствами пищевого поведения и психическими заболеваниями. Возможно, исследования бо́льших выборок на основе доказательного дизайна и системный анализ семейной отягощенности в ходе личного интервью будут более информативными.

В патогенезе ВЕD значительна роль личностных нарушений. Она может быть связана со сложными процессами в системе «гены-среда» с формированием условных моносубфенотипов, например выраженностью такой черты личности, как «поиск новизны» [29]. Получены доказательства генетического контроля личностного домена этиопатогенеза ВЕD в виде ряда черт личности, достоверно связанных с этой патологией: высокие показатели невротизма способствуют увеличению риска ВЕD, а самоконтроля/сознательности - его снижению, при этом аддитивный генетический вклад составил для невротизма - 38%, самоконтроля/сознательности - 45%, а диагноза ВЕD - 44% [58].

Специфический личностный квазифенотип «негативная импульсивность» - беспокойство и психомоторное возбуждение как проявление опрометчивой реакции в ответ на негативный аффект считается важнейшей и критической личностной характеристикой, определяющей межиндивидуальные различия в подверженности нарушениям пищевого поведения (ВЕD и психогенное переедание). Связь между негативной импульсивностью и нарушениями пищевого поведения, согласно данным близнецовых исследований на выборке женского пола [59], на 62-77% определяется генетическим влиянием.

Вклад генетических факторов значителен и хорошо выявляется при анализе вариантов клинических фенотипов расстройств пищевого поведения [26, 60] - отдельных проявлений заболевания с высоким уровнем генетического контроля. Такой подход оказывается более информативным. Уровень генетического влияния на симпотомы ВЕD оценивается в интервале 29-43% (при этом влияние средовых факторов очень мало - 8-14%), а для диагноза в целом он составляет 45% [53].

Фенотипы и субфенотипы булимических расстройств, в том числе ВЕD, могут быть построены с использованием таких черт личности, как импульсивность и аффективная нестабильность. Субфенотипы - варианты фенотипов, основанные на отдельных чертах (признаки) (trait-based), могут быть связаны с определенными эндофенотипами - вариантами фенотипов на основе измеряемых, простых, биологизированных характеристик, например сниженной активности переносчика серотонина, и определенными генотипами, включающими гены, контролирующие нейромедиаторные системы, в частности серотониновую [29].

Отмечается значительная клиническая и, возможно, патогенетическая близость ВЕD к аддиктивным расстройствам с вовлечением общих нейрохимических и генетических механизмов [5, 18], однако анализа связи ВЕD и аддиктивных расстройств на генетическом уровне не проводилось. Сравнительный анализ групп пациентов с булимией, имеющих (37%) и не имеющих среди родственников первой степени наркологических заболеваний, не выявил различий по показателям возраста формирования и тяжести булимии, в том числе ВСД, хотя пациенты с наркологической отягощенностью гораздо чаще имели проблемы с ПАВ и лечились от зависимости до того, как был поставлен диагноз булимии [61]. Возможно, дальнейшие доказательные исследования больших клинически дифференцированных когорт пациентов с ВЕD и аддикциями при условии адекватного количественного анализа семейной отягощенности будут более информативными.

Использование генетического подхода оказалось полезным для верификации диагностических категорий BED при использовании критериев DSM-IV, что доказывает валидность рассмотрения данной патологии в качестве отдельной нозологической категории. Полученные результаты подтвердили генетическое и патогенетическое своебразие BED как отдельного психопатологического образования, а не подтипа ожирения. Таким образом, плодотворным представляется рассмотрение ВЕD как болезни наследственного предрасположения с существенным генетическим влиянием и сложного психопатологического симптомокомплекса, включающего не только нарушения пищевого поведения, но и депрессивный и аддиктивный компонент. Высокий уровень генетического влияния на отдельные клинические проявления ВЕD подтверждает возможность выявления его субфенотипов на генетической основе с привлечением клинических критериев, что может способствовать не только дальнейшим генетическим исследованиям с использованием более гомогенных выборок, но и поискам дифференцированных терапевтических подходов.