В последнее десятилетие в клинической медицине появился и исследуется клинико-радиологический феномен, получивший название «болезнь мелких сосудов» — small vessel disease. Болезнь мелких сосудов является системным заболеванием, которое проявляется поражением различных органов, но чаще всего основной мишенью этой патологии является головной мозг, из-за чего болезнь церебральных мелких сосудов (БЦМС) выделена в отдельное понятие. Данный термин объединяет клинические, радиологические, биохимические признаки поражения перфорантных артерий, артериол, венул и капилляров, которые являются элементами кровоснабжения глубоких структур головного мозга [1].

БЦМС является причиной 45% деменций, около 20% всех инсультов (из них 25% — лакунарные), а 20% всех ишемических инсультов являются инвалидизирующими [2]. К БЦМС в настоящее время относят недавний мелкий субкортикальный инфаркт (НМСИ), лакуны, гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ), лакуны предположительно сосудистого происхождения, расширенные периваскулярные пространства (РПВП), церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) и атрофию вещества мозга [3]. Для унификации заключений магнитно-резонансной томографии (МРТ) рекомендуется описывать изменения при БЦМС по стандарту STRIVE (STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging) [3].

Обычно НМСИ вызывает острый неврологический дефицит, а другие перечисленные варианты БЦМС клинически протекают незаметно, поэтому называются «немыми» (бессимптомными) поражениями. Все подвиды БЦМС характеризуются диффузной патологией мелких сосудов и являются более динамичными, чем считалось ранее (рис. 1).

Клинически диагностируемый лакунарный синдром может быть следствием как ишемии, так и небольшого кровоизлияния. Нередко причиной геморрагических инсультов у взрослых является БЦМС [2]. Лакунарный синдром может быть обусловлен недавним мелким инфарктом белого вещества, базальных ганглиев, моста или ствола мозга меньше 1,5—2 см в диаметре [3], что обычно объясняется изменениями в одной тонкой глубокой артерии. Около 20% НМСИ могут вызывать кортикальные симптомы, и наоборот, корковые инфаркты могут проявляться лакунарными синдромами, что, вероятно, возникает при близком расположении лакунарных инфарктов к коре [4]. Необходимо отметить, что даже при чувствительной визуализации МРТ, такой как DWI, около 30% пациентов с клиническими симптомами инсульта не имеют каких-либо свежих ишемических очагов [5], однако при наблюдении в течение 1 года у пациентов с DWI-отрицательным результатом развивается повторный инсульт и, как следствие, инвалидизация и когнитивные нарушения, как и у пациентов с НМСИ на первичном DWI. Таким образом, отрицательный DWI-результат МРТ не может исключать диагноз инсульта [6]. Следует отметить, что DWI-положительные очаги могут быть клинически бессимптомными («немыми»), например как второй бессимптомный острый инфаркт у пациентов с другим острым симптомным инфарктом или у пациентов с острым геморрагическим инсультом, а также у пациентов с выраженной ГИБВ, не имевших явных симптомов инсульта.

Не обнаружена связь между лакунарным инсультом и стенозом средней мозговой артерии [7, 8]. Более крупные и трубчатые лакунарные инфаркты могут быть вызваны заболеваниями проксимальных артерий. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о невозможности определения этиологии конкретного недавнего лакунарного ишемического инсульта на основе его размера, формы или местоположения [9, 10]. Доказательства эмболии как причины лакунарного ишемического инсульта являются неубедительными [11]. Собственная патология мелких сосудов остается самой вероятной причиной НМСИ, хотя основной механизм ее неясен. Современные эпидемиологические данные показывают, что артериальная гипертензия одинаково часто встречается как при нелакунарном, так и при лакунарном ишемическом инсульте, а многие пациенты с лакунарным инсультом являются нормотензивными [11]. Аналогичным образом другие традиционные выделяемые факторы риска (сахарный диабет, гиперхолестеринемия и курение) встречаются с одинаковой частотой как при лакунарном, так и при других ишемических инсультах [12].

Американская кардиологическая ассоциация и Американская ассоциация инсульта (AHA/ASA) выделяют группу так называемых бессимптомных цереброваскулярных болезней — Silent Cerebrovascular Diseases, к которым относят бессимптомный церебральный инфаркт (БЦИ), ГИБВ предположительно сосудистой этиологии, ЦМК. БЦИ, также называемый бессимптомным инсультом, представляет собой субкортикальные полости или кортикальные зоны атрофии и глиоза, которые предположительно обусловлены предшествовавшим инфарктом. Примерно 25% лиц старше 80 лет имеют один БЦИ. На один симптомный инсульт приходится примерно десять БЦИ. Таким образом, мы видим отличия в дефинициях НМСИ и БЦИ [13].

ГИБВ сосудистого происхождения часто встречается у пожилых людей и рассматривается как типичный признак БЦМС с клиническими коррелятами в виде когнитивных нарушений и депрессии. ГИБВ развивается субклинически, но почти утраивает риск развития инсульта, удваивает риск деменции и увеличивает риск смерти [2, 14]. AHA/ASA определяют ГИБВ как области демиелинизации, глиоза, артериосклероза и микроинфарктов, предположительно обусловленных ишемией [13] (рис. 2).

ГИБВ обычно симметрично распределяется в белом веществе, включая мост, ствол мозга, глубокое серое вещество. ГИБВ гиперинтенсивна на T2- или FLAIR-сканах, может быть неоднородной в зависимости от стадии развития и тяжести. ГИБВ является довольно гетерогенным феноменом, возможно, отражая разные стадии заболевания [15].

В исследованиях МРТ и при аутопсии обнаружен отек вещества мозга в области ГИБВ, который, вероятно, развивается из-за утечки протеинов плазмы через поврежденный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [16, 17]. Хотя эти «белые» области до сих пор рассматривались как однородные, разные степени «белизны» могут указывать на разные стадии заболевания: некоторые очень белые области ГИБВ, вероятно, находятся на конечной стадии и необратимы, другие, менее белые поражения могут быть обратимы, если являются результатом дисбаланса интерстициальной жидкости, который произошел до того, как развилось стойкое повреждение ткани. Описанные микроструктурные изменения происходят не только в гиперинтенсивном белом веществе, но и в кажущемся нормальным белом веществе [18], интактность которого снижается по мере приближения к области ГИБВ [19].

Предполагают, что причиной ГИБВ могут быть неполный инфаркт, хроническая гипоперфузия, но доказательств этому мало. Нарушение ГЭБ обнаружено в областях ГИБВ при аутопсии [15, 16], что подтверждается МРТ-исследованиями с определением альбумина в цереброспинальной жидкости и плазме крови [20]. Предполагается, что нарушение ГЭБ приводит к проникновению плазмы и клеток крови в периваскулярные пространства, активации аутоиммунного периваскулярного воспаления, демиелинизации и глиозу. Таким образом, формирование ГИБВ является многофакторным процессом. Гипоперфузия, венозные нарушения и нарушения ГЭБ с последующим аутоиммунным воспалением могут играть решающую роль в инициации или прогрессировании ГИБВ.

Другим вариантом БЦМС являются лакуны предположительно сосудистого происхождения, которые на МРТ выглядят как круглые или овоидные подкорковые полости диаметром 3—15 мм, заполненные жидкостью. Они могут как возникать без каких-либо предварительных симптомов, так и быть последствием предшествовавшего острого НМСИ или кровоизлияния [3]. РПВП, если их диаметр превышает 3 мм, могут имитировать лакуны. Лакуны обычно окружены гиперинтенсивным ободком, который помогает дифференцировать их от РПВП, но в некоторых случаях ободок может отсутствовать. Важно дифференцировать лакуны и РПВП, так как они отражают различные патологические состояния, отличаются клиническими ассоциациями и последствиями. Лакуны обычно не вызывают острых симптомов, но увеличение числа лакун ассоциировано с деменцией, когнитивными нарушениями, нарушениями походки и повышением риска инсульта. Среди пожилого населения (средний возраст 50—75 лет) распространенность лакун колеблется от 8 до 28% [21] (рис. 3).

Расширенные периваскулярные пространства, окружающие мозговые сосуды, представляют собой заполненные жидкостью пространства, которые следуют по ходу сосуда через паренхиму мозга [22]. Периваскулярные пространства обычно являются микроскопическими и не обнаруживаются на обычной нейровизуализации. При расширении они чаще всего гиперинтенсивны на T2-сканах и выглядят либо как точечный сигнал с диаметром менее 3 мм, если плоскость сканирования перпендикулярна ходу сосуда, либо как линейный, если плоскость сканирования параллельна ходу сосуда [23]. РПВП наиболее часто встречаются в нижних отделах базальных ганглиев и полуовальном центре, но также могут обнаруживаться и в стволе головного мозга. Хотя диаметр 3 мм обычно рассматривался как симптом отличия РПВП от лакун, иногда периваскулярные пространства могут быть больше и даже вызывать масс-эффект [3, 24]. РПВП обычно не имеют гиперинтенсивного ободка на T2-сканах или FLAIR (рис. 4).

Клиническое значение РПВП остается неясным. В некоторых исследованиях РПВП коррелировало с повышенным риском когнитивного снижения или гипертонией [24]. Механизмы, лежащие в основе увеличенных периваскулярных пространств, до конца не изучены. При нормальном старении и других неврологических заболеваниях (к примеру, при рассеянном склерозе) РПВП коррелирует с маркерами воспаления [25], а при БЦМС это может быть признаком нарушения ГЭБ [20].

Еще одним вариантом БЦМС являются ЦМК, которые выглядят как небольшие округлыe и гомогенныe фокусы гипоинтенсивности в Т2*- или SWI-режимах МРТ. Было установлено, что ЦМК — это главным образом макрофаги, находящиеся в первиваскулярных пространствах, содержащие гемосидерин. Другие возможные варианты — старые гематомы, интактные эритроциты и (очень редко) сосудистая псевдокальцификация, микроаневризмы и диссекция сосудов [26]. AHA/ASA определяют ЦМК как малые области отложения гемосидерина после предшествовавшего бессимптомного кровоизлияния, которые обнаруживаются в специальных МРТ-режимах, оптимальных для их детекции [13] (рис. 5).

Липофиброгиалиноз и амилоидная ангиопатия являются наиболее частыми сосудистыми факторами, ассоциированными с ЦМК. Считается, что эти две васкулопатии имеют разные закономерности распределения: ЦМК в базальных ганглиях, таламусе, мозговом стволе и мозжечке обычно относятся к липофиброгиалинозу, а для амилоидной ангиопатии более характерны лобарные ЦМК [27]. Большинство ЦМК бессимптомны, они могут обнаруживаться у здоровых взрослых, но чаще являются маркером сосудистого риска или накопления амилоида. ЦМК также коррелируют с когнитивными нарушениями, деменцией и транзиторным неврологическим дефицитом [28]. У пациентов с ишемическим инсультом и нетравматическим внутримозговым кровоизлиянием частота ЦМК может достигать 33,5—67,5% [29].

Среди маркеров БЦМС выделяют церебральную атрофию, которая характеризуется уменьшением объема вещества мозга, не связанного с такими фокальными поражениями, как травма и инфаркт. Атрофированная ткань замещается цереброспинальной жидкостью, в результате чего возникает заместительная гидроцефалия [3].

Для профилактики БЦМС следует учитывать и контролировать васкулярные факторы риска. К модифицируемым факторам риска относятся гипертония, гиперхолестеринемия, курение и сахарный диабет. Липогиалиноз, типичные сосудистые изменения при БЦМС уже давно считаются результатом гипертонии. Теория подтверждается клиническими данными о том, что гипертензия чаще встречается у пациентов с ГИБВ и более высокое артериальное давление связано с более тяжелым течением БЦМС [30]. Высокое потребление соли ассоциировано с более тяжелым течением заболевания, вызывая повышение артериального давления и прямо воздействуя на эндотелий [31]. Курение является независимым предиктором прогрессирования ГИБВ и ассоциировано с большим бременем ассоциации разных типов БЦМС [32, 33]. Гиподинамия — фактор риска большего количества очагов ГИБВ в пожилом возрасте [34].

При диагностике БЦМС необходимо учитывать следующие рекомендации: 1) МРТ более чувствительна, чем компьютерная томография (КТ) в диагностике бессимптомных цереброваскулярных болезней; 2) описание МРТ должно проводиться в соответствии со стандартом STRIVE; 3) ГИБВ должна описываться по валидизированным рейтинговым шакалам, таким как шкала Fazekas для МРТ [13].

При обследовании пациентов с БЦМС необходимо учитывать следующие рекомендации: 1) оценить факторы сосудистого риска и пульс в отношении фибрилляции предсердий; 2) рассмотреть визуализацию сонных артерий при БЦИ в каротидном бассейне; 3) рассмотреть эхокардиографию при подозрении на кардиоэмболический генез БЦИ; 4) рассмотреть неинвазивную КТ или МРТ-ангиографию при наличии крупной (более 1 см) бессимптомной церебральной геморрагии [13].

Профилактика инсульта при БЦИ: 1) следует оценить анамнез, чтобы убедиться в том, что инфаркт был бессимптомным; 2) рекомендуется выполнять превентивные мероприятия согласно руководствам по первичной профилактике ишемического инсульта; 3) необходимо иметь в виду, что эффективность аспирина не изучена для этих ситуаций; 4) клиницисты должны понимать, что существует повышенный риск следующего инсульта, и помнить об этом, когда принимается решение об антикоагулянтах при фибрилляции предсердий, реваскуляризации при каротидном стенозе, лечении гипертензии, инициации назначения статинов. Однако клиницисты должны также понимать, что БЦИ не изучены в рандомизированных клинических исследованиях [13].

Профилактика инсульта при ГИБВ: 1) выполнять превентивные мероприятия согласно руководствам по первичной профилактике ишемического инсульта; 2) неясно, является ли ГИБВ без других факторов риска основанием для назначения аспирина; 3) клиницисты должны понимать, что существует повышенный риск следующего инсульта в дальнейшем и помнить об этом, когда принимается решение об антикоагулянтах при фибрилляции предсердий, реваскуляризации при каротидном стенозе, лечении гипертензии, инициации назначения статинов. Однако клиницисты должны также понимать, что роль бремени ГИБВ не изучена в рандомизированных клинических исследованиях [13].

Антикоагулянты и другое лечение при бессимптомных ЦМК: 1) целесообразно проводить антикоагулянтную терапию пациентам с ЦМК, если она показана (например, при фибрилляции предсердий); 2) новые оральные антикоагулянты предпочтительнее варфарина; 3) чрескожное закрытие ушка левого предсердия может быть рассмотрено как альтернатива антикоагулянтам; 4) целесообразна антиагрегантная терапия пациентам с ЦМК, если она показана; 5) МРТ-скрининг на ЦМК нецелесообразен перед началом антитромботической терапии; 6) лица с бессимптомными ЦМК имеют повышенный риск ишемического и геморрагического инсульта [13].

Безопасность лечения острого ишемического инсульта у пациентов с бессимптомными ЦМК: 1) целесообразно внутривенное введение альтеплазы пациентам с острым ишемическим инсультом и доказанными ЦМК при наличии показаний; 2) целесообразно проведение эндоваскулярной тромбэктомии пациентам с острым ишемическим инсультом и доказанными ЦМК; 3) пациентам с острым ишемическим инсультом и ЦМК внутривенное назначение альтеплазы с переходом на эндоваскулярную тромбэктомию не является одобренной стратегией [13].

С учетом гетерогенности, сложности и малой изученности патогенеза БЦМС вопросы терапии этих состояний имеют скудное количество ответов. Весьма вероятно, что профилактические меры, разработанные для предупреждения патологии крупных артерий и кардиоэмболий (в том числе антитромбоцитарные, гипотензивные препараты и статины), могут оказаться неэффективными при БЦМС, а интенсивная антитромбоцитарная терапия может быть опасна при ЦМК из-за риска больших кровоизлияний [35].

Патогенетические механизмы БЦМС включают повреждение артерий, артериол (фибриноидный некроз и липогиалиноз), капилляров и мелких вен (коллагеноз) головного мозга, что, кроме нарушения перфузии головного мозга, обусловливает нарушение ГЭБ с миграцией протеинов плазмы крови, нарушение циркуляции межклеточной жидкости в периваскулярных пространствах (заболачивание) и активацию макрофагов с развитием местного воспаления [36]. В свете этих данных небезопасным может быть использование нейропротекторов пептидной природы ввиду возможного потенцирования тканевого иммуноопосредованного воспаления.

Одной из перспективных групп препаратов при БЦМС могут оказаться средства, активирующие эндогенную систему атипичного мессенджера оксида азота (NO) через ингибирование фосфодиэстеразы. В организме человека обнаружено 11 типов фосфодиэстеразы [37]. Фосфодиэстераза 1-го типа экспрессируется в миокарде, гладких мышцах артерий и нейронах. Самым известным и изученным представителем ингибиторов фосфодиэстеразы 1-го типа является винпоцетин (кавинтон) [38]. Кроме вазоактивного эффекта, опосредуемого через NO-систему, винпоцетин оказывает вазодилатирующий эффект, подавляя кальций-зависимую ангиоспастическую реакцию. В дополнение к церебральному вазодилатирующему эффекту у винпоцетина обнаружена способность восстанавливать структуру измененной сосудистой стенки (антиремоделирующий эффект) [39], что является патогенетически обоснованным показанием при БЦМС.

В настоящее время разными медицинскими школами поддерживается мнение и о других механизмах действия винпоцетина. Винпоцетин ингибирует киназный путь клеточной воспалительной реакции, что позволяет позиционировать его как новый противовоспалительный агент, что, несомненно, важно с учетом роли нейровоспаления при БЦМС и других острых и хронических энцефалопатиях (например, при травматической болезни головного мозга). В эксперименте винопцетин продемонстрировал противовоспалительный эффект на культурах клеток эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов, моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, микроглии и дендритных клеток [40]. В клинических условиях мультицентрового исследования пациентов с инсультом в каротидном бассейне винпоцетин (30 мг в сутки внутривенно в течение 14 дней) показал способность подавлять нейровоспаление с улучшением клинических показателей по сравнению с контрольной группой через 3 мес после инсульта [41]. Авторы отмечают, что исследование было проведено с оригинальным препаратом «Гедеон Рихтер».

Важным свойством винпоцетина является способность блокировать пресинаптические Na-каналы, что подавляет секрецию глутамата и снижает глутаматную эксайтотоксичность. Этот эффект винпоцетина превосходит подобную активность некоторых антиконвульсантов [42] и обусловливает высокую клиническую эффективность препарата не только при васкулярной патологии, но и при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, а также при травматическом повреждении головного мозга (посттравматическая энцефалопатия, или травматическая болезнь головного мозга). Эффективность винпоцетина как антиконвульсанта в данных клинических ситуациях объясняется тем, что растормаживание в центральной нервной системе с формированием сообщества эпилептизированных нейронов (генератора патологически усиленного возбуждения) является типовым патологическим процессом при различных по этиологическому фактору острых и хронических заболеваниях центральной нервной системы [43].

Российскими исследователями показано улучшение когнитивных функций при 3-месячном лечении кавинтоном комфорте у пациентов с хронической ишемией головного мозга 1—2-й степени [44] и дисциркуляторной энцефалопатией [45].

В заключение следует отметить, что в настоящее время имеются убедительные доказательства мультимодального действия винпоцетина, включающего вазодилатацию, антиоксидантное, противовоспалительное, антиагрегантное, антиремоделирующее действия. Эти синергично работающие механизмы объясняют эффективность винпоцетина при многих васкулярных заболеваниях головного мозга (в том числе БЦМС). Винпоцетин также может рассматриваться как потенциально эффективный агент при других патологических состояниях за счет его противовоспалительного действия, способности давать цитопротективный эффект при ишемическом повреждении и активировать вазодилатацию с увеличением кровотока не только в нервной ткани [40]. Учитывая тот факт, что БЦМС является хроническим мультифакторным процессом, лечение ее должно соответствовать принципам лечения хронических заболеваний — целевая длительная (пожизненная) фармакотерапия. Наличие признаков БЦМС свидетельствует о давнем страдании головного мозга, которое потенциально обратимо в некоторых регионах, следовательно, винпоцетин (кавинтон комфорте как инновационная форма) в такой ситуации следует рекомендовать для постоянного приема по 30 мг в сутки в течение нескольких лет или пожизненно. Отсутствие лекарственного взаимодействия винпоцетина с кардиопрепаратами делает его особенно привлекательным у пациентов, получающих кардиологические препараты.

Таким образом, БЦМС — это динамическая болезнь всего мозга. Все подтипы заболевания могут иметь общие, свойственные БЦМС признаки. Некоторые патологические изменения на ранней стадии заболевания обратимы, но они могут постепенно прогрессировать и становиться необратимыми. Модификация традиционных факторов риска и поддержание здорового образа жизни в настоящее время являются наиболее важными профилактическими и терапевтическими подходами для БЦМС. Будущие исследования БЦМС следует стратифицировать по подтипам инсульта и тщательно исследовать факторы риска. Следует проводить клинические испытания и экспериментальные исследования, направленные на целостность эндотелия и ГЭБ.

Работа выполнена за счет средств субсидии, выделенной Казанскому федеральному университету для выполнения государственного задания в сфере научной деятельности. Задание № 17.9783.2017/8.9.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Есин Радий Германович — д.м.н., проф. кафедры неврологии Казанской медицинской академии — филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», проф. кафедры русского языка и прикладной лингвистики, кафедры фундаментальных основ клинической медицины Казанского федерального университета; https://orcid.org/0000-0001-6762-8845

Хайруллин Ильшат Хамзович — к.м.н., старший научный сотрудник НИЛ «Клиническая лингвистика» Казанского федерального университета; https://orcid.org/0000-0003-0919-035x

Абрарова Гульшат Фагимовна — студентка Казанского федерального университета; https://orcid.org/0000-0001-5971-2211

Есин Олег Радиевич — к.м.н., доцент кафедры русского языка и прикладной лингвистики, старший научный сотрудник НИЛ «Клиническая лингвистика» Казанского федерального университета, врач-невролог клиники Казанского университета; https://orcid.org/0000-0003-4244-4446

*e-mail: radyesin@gmail.com