На сегодняшний день четко прослежена связь старения с развитием ятрогенных (лекарственно-индуцированных) заболеваний, что обусловлено увеличением распространенности в старших возрастных группах такого фактора риска, как полиморбидность, и, следовательно, увеличения количества одновременно назначаемых лекарственных средств (ЛС) — полипрагмазии [1]. Лекарственно-индуцированные симптомы/синдромы развиваются не только при врачебных ошибках, но и при обоснованном назначении различных Л.С. При этом они часто напоминают те симптомы и синдромы, которые имеются у больных в связи с их заболеванием, могут потребовать дифференциального диагноза и, несомненно, имеют важное значение для практикующего врача, особенно работающего с пациентами пожилого и старческого возраста.

Одной из распространенных проблем в пожилом возрасте является нарушение сна, которое имеет все признаки гериатрического синдрома [2] — высокую распространенность, многофакторный генез, влияние на различные системы организма и значительное ухудшение качества жизни [3]. При эпидемиологическом исследовании среди людей старше 65 лет расстройства сна были отмечены у 43% [4]. Нарушение сна в пожилом возрасте снижает качество жизни и функциональный статус пациентов, приводит к ухудшению когнитивных функций [5] и депрессии [6]. Также отмечена ассоциация нарушений сна с увеличением количества госпитализаций [7] и повышением смертности, связанной прежде всего с сердечно-сосудистыми осложнениями [8]. Нарушения сна в пожилом возрасте имеют множество причин и представляют собой различные психоневрологические и соматические проявления, которые ассоциированы со старением. Среди частых причин, вызывающих инсомнию у людей пожилого и старческого возраста, можно выделить депрессию [9] и хронический болевой синдром [10]. Нарушения сна распространены у пациентов с деменцией [11], особенно при ее самой частой форме — болезни Альцгеймера [12] Среди факторов, провоцирующих и поддерживающих инсомнию, имеются возраст-ассоцированные особенности, такие как полиморбидность, полипразмазия, склонность к частым госпитализациям, а также социальные факторы, например одиночество, утрата близкого человека [2].

Лекарственно-индуцированные расстройства сна являются частым явлением в клинической практике, при этом специальных эпидемиологических исследований по их распространенности не проводили [13], но имеются данные о случаях развития нарушений сна при использовании отдельных ЛС, которые варьируют от 1 до 55% [14]. О значимости данной проблемы также говорит упоминание расстройств сна, связанных с использованием ЛС, в различных разделах Международной классификация расстройств сна 3-го пересмотра [15].

На фоне применения ЛС могут развиваться различные расстройства сна. Согласно классификации расстройств сна, связанных с применением ЛС, различают [13]:

1. Чрезмерная сонливость:

— дневная сонливость.

2. Инсомния, связанная с приемом ЛС.

3. Инсомния, связанная с синдромами отмены и «рикошета».

4. Лекарственно-индуцированные расстройства дыхания во сне:

— храп;

— апноэ сна.

5. Лекарственно-индуцированные расстройства движений, связанных со сном:

— чрезмерное движение конечностей, синдром беспокойных ног;

— миоклонус.

6. Лекарственно-индуцированные парасомнии: расстройства поведения во сне:

— расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз;

— яркие сны и кошмары;

— снохождение;

— синдром приема пищи во сне;

— сонный паралич;

— энурез во сне;

— бруксизм во сне.

При всей многочисленности проблем со сном, связанных с приемом ЛС, в данном обзоре мы не будем рассматривать все лекарственно-индуцированные расстройства сна и касаться проблемы инсомнии, связанной с синдромом «рикошета» или синдромом отмены, а фокус внимания будет сосредоточен на обзоре имеющихся данных литературы, посвященной лекарственно-индуцированной инсомнии.

По современному определению инсомния — это клинический синдром, характеризующийся наличием повторяющихся нарушений инициации, продолжительности, консолидации или качества сна, возникающих несмотря на наличие достаточного количества времени и условий для сна и проявляющихся нарушениями дневной деятельности различного вида [16]. Клинические особенности лекарственно-индуцированной инсомнии, по имеющимся наблюдениям, аналогичны тем, что связаны с другими причинами [13].

Описаны разные механизмы развития инсомнии при применении ЛС, что объясняется их влиянием на различные рецепторы и нейротрансмиттерные системы. Но при этом до конца не ясно, один или несколько нейромедиаторов отвечают за регуляцию состояния сна или бодрствования. Имеются данные, что в регуляции бодрствования принимают участие норадреналин, дофамин, ацетилхолин и серотонин [17]. На сегодняшний день, по данным литературы, можно выделить большое количество различных групп препаратов, индуцирующих инсомнию, среди которых антидепрессанты, антипсихотики, антиконвульсанты, противопаркинсонические средства, препараты, применяющиеся для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, и многие другие (cм. таблицу).

На основании данных литературы можно выделить следующие потенциальные факторы риска лекарственно-индуцированной инсомнии: пожилой возраст, женский пол, прием 2 ЛС и более с влиянием на ЦНС, а также межлекарственное взаимодействие [14]. Пожилой возраст увеличивает риск лекарственно-индуцированной инсомнии в связи с частой ассоциацией с полиморбидностью и наличием большей вероятности назначения препаратов, нарушающих сон. Также известно, что у пожилых людей уровень выработки мелатонина ниже, чем у более молодых, и они более чувствительны к фармакологическому действию таких ЛС, как антидепрессанты, антипсихотики, антигистаминные препараты [21]. Женский пол является фактором риска инсомнии, поэтому также рассматривается и как фактор, потенциально ассоциированный с лекарственно-индуцированной инсомнией [14]. Факторы, связанные с конкретными ЛС, включают химическую структуру препарата, его фармакологические механизмы действия, а также дозу [20]. Показано, что в некоторых случаях инсомния может возникать только при использовании определенной дозировки ЛС, это характерно, например, для определенных препаратов из группы β-блокаторов [14, 21].

Многие препараты потенциально могут вызывать инсомнию посредством их фармакологических эффектов, влияющих на любой из многочисленных рецепторов и нейротрансмиттеров, которые участвуют в регулировании цикла сон—бодрствование. При этом влияние препаратов на расстройства сна может быть как прямым, например посредством стимуляции серотонинергической системы, так и косвенным, путем развития различных состояний, которые нарушают непрерывность ночного сна, например в случае возникновения гастроэзофагеального рефлюкса при приеме теофиллина [21]. Инсомния может носить явный характер и характеризоваться трудностью инициации сна и фрагментацией сна промежутками ночного бодрствования, а может проявляться более мягко — изменением архитектуры сна, представленности различных фаз и стадий, которые регистрируются при помощи полисомнографии [14]. По данным литературы, среди групп препаратов, которые часто вызывают инсомнию и хорошо изучены, отмечены антидепрессанты и антипсихотики [18, 20].

Антидепрессанты относятся к препаратам с высокой частотой развития инсомнии. Чаще всего их назначают при лечении депрессии, но при этом также используют при таких расстройствах, как хронический болевой синдром, генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, мигрень, хроническая головная боль напряжения и т. д. [20]. Нужно также учитывать частую коморбидность депрессии и инсомнии: с одной стороны, более 40% пациентов с депрессией отмечают расстройства сна [22], с другой стороны, около 20% больных инсомнией страдают депрессией [23]. Можно выделить три группы антидепрессантов, которые наиболее часто приводят к инсомнии, — ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и ингибиторы обратного захвата моноаминов, представленные селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН).

По данным литературы, лечение ингибиторами МАО ассоциировано с частыми жалобами на инсомнию [20, 24], однако точные данные развития инсомнии при их использовании отсутствуют [14]. Описана склонность влияния ингибиторов МАО на увеличение времени засыпания, увеличение фрагментации сна, увеличение WASO [20, 25, 26]. Также отмечена редукция REM-сна [19], которая возникает уже в начале лечения МАО [20], при этом имеется тенденция к большему подавлению данной фазы сна при использовании необратимых ингибиторов МАО, например моклобемида [20, 27].

В среднем распространенность инсомнии при использовании СИОЗС составляет 17% по сравнению с 9% в группе плацебо [18]. При этом в литературе среди представителей данной группы более всего изучен флуоксетин, при применении которого распространенность инсомнии в среднем составляет 20% [18]. При применении флуоксетина отмечена определенная закономерность: при назначении дозировки от 5 до 40 мг в сутки имеется стабильный активирующий эффект, при увеличении дозировки свыше 40 мг в сутки имеется тенденция к возрастанию выраженности активации [18, 28]. Самая высокая частота инсомнии среди препаратов группы СИОЗС отмечена при использовании флувоксамина у пациентов с компульсивно-обсессивным расстройством (31%), а самая низкая — при применении циталопрама (менее 2%) [18]. Среди СИОЗСН самая большая частота развития инсомнии описана при применении венлафаксина (24%), тогда как в среднем при применении препаратов этой группы распространенность инсомнии составляет 13% по сравнению с 7% в группе плацебо [18]. При полисомнографии показано, что венлафаксин уже через 1 нед лечения приводит к значительному снижению общего времени REM-сна, а также увеличивает латентный период REM-фазы, а через 1 мес лечения приводит к увеличению WASO [18, 29]. Бупропион, который является единственным представителем ингибиторов обратного захвата норадреналина и дофамина, ассоциирован с инсомнией в 11—20% случаев, но является при этом одним из немногих антидепрессантов, которые положительно влияют на REM-сон [18]. Также имеются данные о жалобах на инсомнию при назначении препаратов из группы трициклических антидепрессантов активирующего действия, в частности при применении дезипрамина и нортриптилина [18].

Основное показание для применения антипсихотиков — это лечение различных психических расстройств. Антипсихотики принято делить на типичные, или первого поколения, и на атипичные, или второго поколения. Среди атипичных антипсихотиков инсомния описана при применении галоперидола и тиоридазина приблизительно у четверти от общего числа пациентов [20, 30]. Наибольший процент развития инсомнии отмечен при применении арипипразола (около 25% случаев) [20, 30], при этом при использовании арипипразола в дозировке 15 мг частота развития инсомнии достигает 42% по сравнению с 18% в группе плацебо [21]. Показано, что при лечении палиперидоном инсомния являлась самой частой жалобой и возникала в 17,9% случаев [20, 31]. При этом полисомнографическое исследование с применением палиперидона с длительным высвобождением выявило совсем другую картину — улучшение архитектуры сна в виде уменьшения SOL и WASO, а также увеличение TST, продолжительности 2-й стадии сна и времени REM-сна, а также улучшение индекса эффективности сна [18,32]. Также инсомния является нежелательной побочной реакцией (НПР) при применении рисперидона с длительным высвобождением (22,6%), оланзапина (18%), азенапина (10%), кветиапина (9%) и зипразидона (9%) [18, 20, 21].

Еще одной группой препаратов, влияющих на архитектуру сна, являются противоэпилептические ЛС, которые могут оказывать на сон как прямое действие, так и опосредованное, через влияние на симптомы эпилепсии [13]. При том что антиконвульсанты часто вызывают дневную сонливость, инсомния описана в литературе при приеме таких препаратов, как ламотриджин (40%) [13], топирамат (9%) и леветирацетам (7,5%) [21].

Имеется наблюдение, что использование малых доз противопаркинсонических ЛС, обладающих дофаминергической активностью, приводит к сонливости, в то время как более высокие дозы имеют тенденцию вызывать инсомнию [33]. Отмечена корреляция между увеличением показателя эквивалентной дозы леводопы и ухудшением субъективных и объективных показателей сна при болезни Паркинсона [34]. Возникновение инсомнии описано при приеме леводопы-карбидопы (75%), селегилина (10−32%), амантадина (14%) [14].

Негативное влияние на сон отмечено как НПР при применении различных групп препаратов, оказывающих воздействие на сердечно-сосудистую систему. Способностью нарушать сон отличаются препараты из группы β-блокаторов, что зависит от степени их липофильности и аффинности к β- и серотониновым рецепторам [35]. При этом β-блокаторы с более высокой селективностью к β1-рецепторам и/или низкой липофильностью были ассоциированы с более низким риском развития инсомнии [36]. В исследованиях показано, что нарушение сна также обусловлено подавлением данной группой препаратов выработки мелатонина [37]. При этом из группы β-блокаторов более высокий риск возникновения инсомнии характерен для лабеталола, метопролола и пропранолола [35]. В другом исследовании показано, что бисопролол и атенолол обладали меньшим риском развития инсомнии по сравнению с пропранололом. Пропранолол индуцировал симптомы инсомнии в 5,3% случаев в течение 30 дней периода наблюдения и у 8,5% пациентов в течение 90 дней [36]. Среди препаратов из группы антагонистов β- и α1-адренорецепторов описан случай инсомнии с ночными кошмарами у пожилого человека без исходной психической патологии при приеме малых доз празозина [38]. Среди агонистов α2-рецепторов инсомнию наблюдали при приеме клонидина и метилдопы [20]. При приеме спираприла (группа ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента — АПФ) в высоких дозах также описано развитие лекарственно-индуцированной инсомнии, тогда как каптоприл оказывает очень малое влияние на ЦНС [20]. По данным одного из исследований, лозартан (блокатор рецепторов к ангиотензину II) чаще вызывал инсомнию по сравнению с ингибиторами АПФ [39]. Инсомния может наблюдаться у пациентов, принимающих петлевые диуретики, за счет учащения ночного мочеиспускания и фрагментации сна [20].

Нарушения сна, возникающие на фоне лечения глюкокортикостероидами, объясняют широкой представленностью в ЦНС глюкокортикоидных рецепторов [20]. Одним из механизмов развития инсомнии предположительно является снижение высвобождения кортикотропин-рилизинг-гормона, который активирует голубое пятно и посредством него норадреналиновую систему, которая увеличивает уровень бодрствования [20]. Давно известна взаимосвязь кортизола с хронической инсомнией. При применении преднизолона расстройства сна описаны в 53% по сравнению с 20% в группе плацебо [20, 40]. В другом исследовании среди 68 пациентов, которые получали преднизолон в связи с аутоимунными заболеваниями, инсомнию наблюдали в 50% случаев. При этом продолжительность инсомнии составляла в среднем 6 дней (от 1 до 88 дней) [21]. Инсомния также описана у 27% пациентов, принимавших преднизон в дозировке 20 мг [21], а также при назначении дексаметазона [20].

Имеются противоречивые данные по поводу развития инсомнии при применении препаратов из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы. У пациентов с болезнью Альцгеймера, которые использовали донепезил и ривастигмин, не обнаружено статистически значимых различий при сравнении групп между собой [41]. В одном из исследований показано, что для снижения риска развития инсомнии предпочтительно применение донепезила в утренние часы [42], что было подтверждено в другом исследовании при применении как донепезила, так и ривастигмина [41]. Имеются данные об ухудшении сна у пациентов при применении галантамина, оцененные по снижению баллов Питтсбургского индекса качества сна. Однако при этом не выявлено статистически значимых отличий в сравнении с контрольной группой, которая включала 23 пожилых человека с нормальным когнитивным статусом, и группами больных, получавших лечение донепезилом и ривастигмином. В сравнении с донепезилом и ривастигмином применение галантамина ассоциировано даже с некоторым улучшением качества сна, поэтому авторы рекомендуют данное ЛС в качестве препарата выбора для лечения пациентов с деменцией с точки зрения улучшения сна [43]. В другом рандомизированном исследовании также было подтверждено улучшение качества сна в группе приема галантамина по сравнению с группой, принимавшей донепезил [44].

Широко известно неблагоприятное влияние на сон кофеинсодержащих препаратов. Также описано развитие инсомнии при использовании метилфенидата за счет стимулирующего эффекта на ЦНС, что наблюдали в 22% случаев по сравнению с 8% в группе плацебо [45]. Развитие лекарственно-индуцированной инсомнии описано при использовании анальгетиков [20, 21]. Среди нестероидных противовоспалительных препаратов возможные механизмы нарушения сна связаны с прямыми и непрямыми последствиями ингибирования синтеза простагландинов, в том числе простагландина D2, снижением секреции мелатонина и изменением температуры тела [20]. В литературе есть описание случаев развития инсомнии при применении целекоксиба и рофекоксиба (в 14,7% случаев, у 21 пациента из 142) [21]. Механизм развития инсомнии при использовании опиоидных анальгетиков связывают с агонизмом m-опиоидных и к-опиоидных рецепторов и косвенное воздействие на ГАМКергических каналы и другие системы нейромедиаторов, такие как аденозин. При применении опиоидов наблюдаются увеличение количества ночных пробуждений, снижение представленности REM-сна и SWS [20]. Описаны случаи инсомнии при назначении декстрометорфана [21]. Антигистаминные Л.С. в основном оказывают седативный эффект через влияние на различные типы гистаминовых рецепторов [20], но в литературе описано развитие инсомнии при применении лоратадина в сочетании с псевдоэфедрином в 30% случаев против 20% плацебо [17].

Таким образом, очевидна широкая представленность различных групп ЛС, которые могут вызывать лекарственно-индуцированную инсомнию, она опосредована различными механизмами и путями влияния ЛС на цикл сон—бодрствование. При этом данных относительно влияния на сон ЛС различных фармакологических групп на сегодняшний день недостаточно, и требуются дальнейшие исследования.

Ведение пациента с лекарственно-индуцированной инсомнией предполагает в первую очередь хорошую информированность врача о механизмах влияния различных ЛС на сон, а также о возможных взаимодействиях ЛС, что позволит выявить препарат, вызвавший/поддерживающий нарушение сна, и отменить его. При отсутствии возможности отменить препарат из-за тяжести основного заболевания можно попробовать перенести время его приема на более ранние часы или уменьшить дозировку [14].

При лечении инсомнии необходимо помнить, что не нужно торопиться назначать снотворные средства, так как первой линией терапии являются такие немедикаментозные подходы с доказанной клинической эффективностью, как гигиена сна и когнитивно-поведенческая психотерапия [46]. ЛС при инсомнии нужно стараться использовать при неэффективности немедикаментозных подходов, при этом снотворные препараты должны использоваться коротким курсом. Следует отдавать предпочтение короткодействующим препаратам, например золпидему и залеплону [46]. При хронической инсомнии, а также при необходимости замены антидепрессанта, индуцировавшего инсомнию, эффективно использование тразодона в дозировке 50 и 100 мг [14]. При индуцированной антидепрессантом инсомнии также эффективен доксепин, который увеличивает продукцию мелатонина в ночные часы. Имеются данные, что положительное влияние на сон оказывает лечение препаратами мелатонина [14].

В случае выявления и отмены ЛС, индуцировавшего инсомнию, прогноз является благоприятным.

В мероприятиях, направленных на профилактику лекарственно-индуцированной инсомнии, можно выделить два ключевых подхода. Первый заключается в соблюдении правил рациональной фармакотерапии, которых необходимо придерживаться не только клиническому фармакологу, но и каждому врачу, в особенности тому, кто работает с гериатрической популяцией. Следует избегать резкой отмены ЛС, необоснованного назначения ЛС, а также превышения допустимой дозировки. Медикаментозное лечение у пожилого человека необходимо начинать с наименьшей дозировки ЛС с ее постепенным повышением до минимальной дозировки, оказывающей клинический эффект. Также нужно по возможности не назначать препараты, индуцирующие инсомнию (см. таблицу), при отсутствии такой возможности необходимо постараться назначить данный препарат в более раннее время или в меньшей дозе, чтобы уменьшить вероятность развития инсомнии [14]. Важно уделить достаточное время и внимание для разъяснения пожилому человеку врачебных предписаний и убедиться, что он все правильно понял. При расстройствах памяти у пациента обязательно привлечь к помощи его родственников/лиц, осуществляющих уход за пациентом.

Второй подход предполагает соблюдение немедикаментозных методов, которые эффективны для профилактики инсомнии. К ним в первую очередь относится соблюдение рекомендаций по гигиене сна. Данный подход эффективен у 70—80% пациентов [14].

Таким образом, пожилым пациентам часто назначают препараты без учета коморбидных заболеваний и возможных взаимодействий с ЛС, которые пациент уже принимает в связи с имеющимися у него заболеваниями, что может приводить к возникновению лекарственно-индуцированных расстройств сна, в частности к инсомнии. Пациентам, которым назначают новые препараты и у которых в связи с этим возникают трудности засыпания, ночные пробуждения или нарушение дневной активности, необходимо посоветовать обратиться к специализированный центр медицины сна к врачу-сомнологу. При назначении ЛС из списка потенциально индуцирующих инсомнию (см. таблицу) и при наличии риска взаимодействия ЛС необходимо направить пациента на консультацию к клиническому фармакологу. Также необходимо проинформировать пациента о том, чтобы он не превышал предписанной дозировки и сроков лечения [14], не занимался самолечением и любой принимаемый препарат согласовывал с лечащим врачом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Остроумова Ольга Дмитриевна — e-mail: ostroumova.olga@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-0795-8225

Исаев Руслан Ибрагимович — e-mail: isaev-doc@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5702-0630

Переверзев Антон Павлович — e-mail: acchirurg@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7168-3636

Как цитировать:

Остроумова О.Д., Исаев Р.И., Переверзев А.П. Лекарственно-индуцированная инсомния у пациентов пожилого и старческого возраста. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8):142-152. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119081142

Автор для корреспонденции: Остроумова Ольга Дмитриевна —
e-mail: ostroumova.olga@mail.ru