Остеоартрит (ОА) является наиболее распространенной скелетно-мышечной болезнью и основной причиной хронической боли, снижения мобильности и в конечном итоге автономности у лиц старше 60 лет [1]. Данными обстоятельствами обусловлена растущая социальная нагрузка рассматриваемой патологии в гериатрической практике. Ряд авторитетных научных обществ постоянно публикуют рекомендации по терапии ОА, большинство из которых посвящены ОА крупных суставов нижних конечностей (коленные и тазобедренные суставы), что отражает медицинское и экономическое влияние ОА коленного и тазобедренного сустава на стареющее население [2].

Кроме того, частая коморбидность ОА и наиболее важных социально значимых заболеваний (сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, онкологическая патология, старческая астения) [3] значительно суживает круг рекомендованных средств терапии в связи с высоким риском развития нежелательных явлений (НЯ). В первую очередь речь идет о нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП). Так, в последних рекомендациях Международного общества по изучению остеоартроза (OARSI, 2019) нехирургическое лечение ОА коленного, тазобедренного суставов и полиостеоартрита [4] НПВП не рекомендовано пациентам с риском гастроэнтерологических и сердечно-сосудистых осложнений, а также пациентам со старческой астенией.

Все принципы терапии ОА основаны на комплексных программах, включающих немедикаментозные и медикаментозные методы, однако выбор медикаментозных средств остается достаточно дискутабельным вопросом, отражающимся в разных рекомендациях с существенными отличиями [5].

Общими рекомендациями для купирования боли в суставах при ОА вне зависимости от географии и специализации научных обществ являются местные и системные формы НПВП, местные формы капсаицина, внутрисуставное введение стероидов, внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты [5]. Данный перечень лекарственных средств доказал свою эффективность в отношении купирования боли при ОА и соответствует уровню доказательности и рекомендательности IA.

Широкие обсуждения ведутся в отношении приоритетности назначений симптоматических медленнодействующих средств, имеющиеся расхождения в клинических рекомендациях в основном отражают неоднородность участвующих групп экспертов или географические различия в наличии фармацевтических субстанций указанной группы средств [6].

Хондроитин сульфат (ХС) и глюкозамин сульфат (ГС) проявляют выраженные противовоспалительные свойства, сравнимые с эффектами НПВП. Патогенетическое обоснование использования ХС и ГС при ОА заключается в противовоспалительном эффекте, связанном с подавлением каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции κВ, в том числе экспрессии матричных металлопротеиназ, интерлейкина (ИЛ)-1β и ИЛ-8, циклооксигеназы-2, фактора некроза опухоли (ФНО)-α. Кроме того, являясь гликозаминогликанами, ХС и ГС ингибируют свободные радикалы, способные вызывать разрушение хряща и коллагена, угнетают активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, участвуют в синтезе гликозаминогликанов и увеличивают продукцию внутрисуставной жидкости; к тому же глюкозамин является предшественником гликозаминогликанов и играет важную роль в синтетических процессах. Как показано в целом ряде экспериментальных исследований, данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [7].

Однако доказательства безопасности и эффективности, по-видимому, предоставлены для рецептурных составов ХС и микрокристаллического ГС (мГС), которые не могут быть экстраполированы на дженерики, нутрицевтики или безрецептурные продукты [8].

Это подтверждают данные недавно опубликованного метаанализа исследований, в которых суммарно участвовал 3791 человек в возрасте от 58,2 до 67,3 года с ОА коленных и/или тазобедренных суставов. Из них 1886 человек получали пероральный ХС в суточной дозе от 800 мг и более, 1905 получали плацебо. Большинство пациентов принимали фармацевтический ХС в течение от 13 до 104 нед. Часть пациентов дополнительно принимали НПВП по требованию. Одним из главных выводов метаанализа стало то, что влияние ХС на боль и функциональное состояние различается в зависимости от бренда. Значительное влияние на уменьшение боли было продемонстрировано в исследованиях, проведенных с фармацевтическим ХС (SMD –0,25; 95% ДИ: –0,34, –0,16) в отличие от ХС других производителей (ES: –0,08; 95% ДИ: –0,19, 0,02) [9]. Это объясняет позицию Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартроза (ESCEO) назначать только запатентованные фармацевтические препараты ГС и ХС для достижения клинического эффекта у пациентов с ОА [5, 10].

При этом необходимо отметить, что эффект обезболивания был больше, если пациенты не принимали НПВП (ES: –0,75; 95% ДИ: –1,22, –0,28), по сравнению с сопутствующим приемом НПВП (ES: –0,53; 95% ДИ: –0,91, –0,15). С другой стороны, результаты исследования CONCEPT показали, что прием как ХС 800 мг/сут, так и целекоксиба 200 мг/сут значительно уменьшает боль (по ВАШ) по сравнению с плацебо (p=0,001 для ХС и p=0,009 для целекоксиба), при этом без существенной разницы между собой (p=0,446) [11].

Данные другого метаанализа также продемонстрировали более значимое влияние фармацевтического ХС (ES: –0,82; 95% ДИ: –1,31, –0,33) по сравнению с препаратами других производителей на функциональный статус, оцененный по индексу Леккена [12].

Полученные данные могут быть объяснены тем, что фармацевтический ХС обладает высокой степенью очистки и проходит стандартизацию в отличие от нефармацевтических препаратов [10, 13].

Важно помнить, что эффект ХС сохраняется на протяжении 4—12 мес лечения, но не более. Так, в исследовании, проведенном А. Kahan и соавт., показано, что уменьшение боли (по ВАШ) у лиц, получающих ХС и плацебо, было значимым между исходным уровнем и уровнем, измеренным на 39-й неделе (p<0,001) [14]. Поэтому важно назначать курсовое применение препарата 1—2 раза в год. К тому же регулярная терапия ХС (как минимум в течение 2 лет) обеспечивает замедление уменьшения толщины суставного хряща у пациентов с ОА коленного сустава [15]. Рекомендуемые суточные дозы ХС колеблются от 800 до 2000 мг, однако тенденция к лучшему эффекту наблюдается при использовании дозы от 1000 до 2000 мг [16].

В исследовании B. Zegels и соавт. была показана эквивалентность в отношении уменьшения боли приема однократной суточной дозы (1200 мг) по сравнению с трехразовой дозой (по 400 мг) без различий между этими двумя режимами [17].

Таким образом, результаты исследований подтверждают рекомендацию рассматривать фармацевтический ХС как первую линию в лечении О.А. Однако нет никаких доказательств того, что данные результаты могут быть экстраполированы на препараты, содержащие нутрицевтический ХС [18].

В связи с этим сегодня необходимо учитывать, к какой субстанции (фармацевтического или нутрицевтического уровня) относятся ХС и его бренд [9].

Большая часть ХС выпускается в виде форм для перорального применения, биодоступность которых, по данным клинических исследований, составляет 13—38% из-за разрушения молекул ХС в желудочно-кишечном тракте [19]. Внутримышечное (в/м) введение препарата позволяет увеличить биодоступность ХС, что может не только повышать эффективность терапии, но и приводить к более быстрому развитию симптоматического эффекта. В настоящее время в России применяется препарат Хондрогард, раствор для в/м и внутрисуставного (в/с) введения, содержащий фармацевтическую субстанцию ХС.

В 2017 г. под эгидой Научно-исследовательского института ревматологии (НИИР) им. В.А. Насоновой было проведено открытое рандомизированное многоцентровое (6 центров в Российской Федерации) исследование, в котором оценивали эффективность и безопасность этого препарата у пациентов с ОА коленных суставов при различных способах введения. К моменту окончания лечения более значимое снижение выраженности болевого синдрома отмечено в группе комбинированного лечения (в/с введение + последующее в/м введение). В результате проведенного исследования установлено, что при любом способе введения препарат быстро и эффективно уменьшает боль и скованность, улучшает функциональное состояние суставов и при этом является безопасным. Успешное применение Хондрогарда подтверждено также снижением потребности в использовании НПВП, что является положительным моментом при лечении ОА, поскольку способствует уменьшению риска развития НЯ [20].

Оценка итогов терапии пациентов с ОА коленных суставов в сочетании со спондилоартритами различными формами ХС и ГС, а также лазерным излучением в другом исследовании убедительно продемонстрировала преимущество парентеральных форм ХС и мГС. Это преимущество проявлялось в более быстром и выраженном обезболивающем эффекте, восстановлении функциональных способностей суставов и отсутствии побочных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Комбинация местного воздействия лазерного излучения низкой интенсивности с введением парентеральных форм ХС (Хондрогард) и мГС (Сустагард Артро) значительно потенцировала и ускоряла все перечисленные эффекты испытуемых препаратов. Применение только пероральных форм (комбинации ХС и ГС) характеризовалось очень медленным наступлением клинического улучшения, нередко сопровождалось обострением коморбидной патологии органов пищеварения и у 27% больных было неэффективно [21].

Особый интерес представляет возможность использования мГС в качестве адъювантного средства с НПВП с целью уменьшения доз и сроков назначения последних для сокращения риска НЯ.

Кроме того, результаты исследования указывают на синергизм действия ГС и НПВП при ОА и других заболеваниях суставов [22]. Молекулярные механизмы синергизма ГС и НПВП в терапии патологии суставов являются основой для разработки новых перспективных протоколов лечения с одновременным использованием этих препаратов.

Хемореактомные оценки противовоспалительных эффектов ГС и НПВП на клетках в культуре по отношению к различным цитокинам показали, что ГС и НПВП проявляли сравнимые эффекты в отношении ингибирования α- и β-рецепторов ИЛ-8. НПВП существенно дополняли эффекты ГС при ингибировании экспрессии/секреции ИЛ-5 (ГС — 0%, НПВП — 68—72%; см. рисунок),

Таким образом, результаты дифференциального хемореактомного анализа показывают, что фармакологические эффекты ГС и НПВП могут существенно дополнять друг друга. НПВП в сочетании с ГС продемонстрировали синергичное влияние на основные маркеры воспаления. Этот результат указывает на целесообразность применения ГС в комплексе с изученными НПВП. Перспективным направлением в терапии патологии суставов является совместное использование ГС (Сустагард Артро) и НПВП.

Большое значение имеет реальный клинический результат в соответствии с уровнем безопасности. Поэтому изучение эффективности ХС и ГС с точки зрения безопасности и других фармакологических эффектов на течение коморбидных состояний представляет отдельный исследовательский интерес.

В одной из последних статей P. Melgar-Lesmes и соавт. [23] продемонстрировали, что культуры коронарных эндотелиальных клеток и моноцитов в присутствии ХС секретируют меньше провоспалительных цитокинов (р<0,01), что значимо сокращает атерогенез. Данный результат является значимым положительным эффектом для коморбидных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ингибирование молекулой мГС процессов О-ацетилглюкозаминирования объясняет патогенетическое влияние мГС на подавление воспаления в тканях сустава у больных сахарным диабетом 2-го типа. Инсулинорезистентность приводит к повышенным уровням O-ацетилглюкозаминирования, которое осуществляется ферментом О-глюкозаминтрансферазой. Избыточное O-ацетилглюкозаминирование белков протеома ассоциировано с развитием различных хронических патологий, в том числе сахарного диабета 2-го типа, ОА, кардиомиопатии, нефропатии, ретинопатии и нейропатии. Это связано с тем, что уровни N-ацетилглюкозамина в гликозилированных сывороточных белках являются неспецифической мерой воспаления. Поэтому ингибирование фермента O-GlcNAc transferase — фермента из группы трансферраз (OGT) — молекулой мГС может способствовать профилактике осложнений сахарного диабета 2-го типа. В ряде экспериментальных работ была показана возможность существования у молекулы мГС противодиабетических эффектов. Клинические исследования показали, что мГС не оказывает отрицательного влияния на показатели инсулинорезистентности ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов со сформировавшейся резистентностью к инсулину или с сахарным диабетом 2-го типа [24].

Хемореактомный анализ молекулы показал, что ГС и самостоятельно, и в сочетании с НПВП проявляет следующие биологически активные свойства:

1. Ингибирует белки метаболизма простагландинов и лейкотриенов.

2. Ингибирует провоспалительный эффект транскрипционного фактора NF-kB, участвующего в осуществлении действия ФНО-α.

3. Снижает экспрессию провоспалительных цитокинов в культуре клеток.

4. Ингибирует различные матриксные металлопротеиназы.

5. Обладает вазодинамическими и антидиабетическими эффектами в отношении культуры клеток.

Эти эффекты важны для профилактики и терапии опухолевых заболеваний. Наряду с противоболевым и противовоспалительным у ХС и ГС выявлены иммуномодулирующий, антипролиферативный и другие эффекты. Противоопухолевое действие ХС/ГС распространяется на различные типы опухолей (глиома, рак толстой кишки, легких, молочной железы, яичников, предстательной железы, почек, мочевого пузыря и др.). И ХС, и ГС взаимодействуют с рецептором CD44, способствуя снижению хронического воспаления, торможению пролиферации и стимулированию апоптоза опухолевых клеток.

Кроме того, молекула ГС ингибирует метаболизм тимидина в опухолевых клетках, модулирует процессы гликозилирования белков, тормозит цикл клеточного деления, ингибирует протеасомы, вызывает аутофагическую гибель опухолевых клеток посредством стимуляции стресса в эндоплазматическом ретикулуме, инактивирует рецептор андрогенов, что также способствует специфической противоопухолевой активности.

Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и активность матриксных металлопротеиназ, ингибируют активность каскада Wnt/бета-катенин. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, молекулы ХС тормозят процесс метастазирования. Имеющиеся данные крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [25].

Ингибирование ХС и ГС воспалительного сигнального пути ФНО-α/NF-κB уменьшает дистрофические изменения в хрящах [26] и мышцах (посредством ингибирования NF-kB в миофибриллах). Это замедляет апоптоз клеток хрящевой ткани, способствуя сохранению объема хряща [27], и улучшает дифференцировку миоцитов, способствуя увеличению массы и силы мышц [28]. Влияние сульфатированных полисахаридных молекул на миогенную дифференцировку обсуждается с конца прошлого века. Однако лишь исследования последних лет позволили установить, что молекулы ХС и ГС ускоряют и улучшают качество регенеративных процессов в тканях мышц и связок [29].

В клиническом исследовании пероральный прием ГС в дозе 1500 мг/сут в течение 12 нед вместе с физическими тренировками не только уменьшал болевой синдром у женщин с ОА коленного сустава, но и приводил к увеличению мышечной силы. Отмечено увеличение максимальной работы концентрических мышц на 0,24 Дж/кг по сравнению с плацебо (95% ДИ 0,06—0,42; р=0,01) [30].

В анализе G. Pocobelli и соавт. было показано снижение общей летальности, в том числе и кардиоваскулярной, у лиц, длительно принимающих ГС [31]. Более поздние исследования [32] объяснили этот эффект позитивным действием ГС на эндотелиальную функцию.

Кроме того, установлены антитромботические эффекты мГС. Для профилактики тромбообразования при кардиоваскулярных нарушениях во многих случаях используется ацетилсалициловая кислота. В то же время ГС, назначаемый для лечения ОА, обладает самостоятельной антитромботической активностью, обусловленной, в частности, инактивацией сигнальных путей NF-kB в тромбоцитах.

В одном из исследований представлены результаты количественной оценки антитромботического действия ГС и ряда НПВП (ацетилсалициловая кислота, декскетопрофен, диклофенак, мелоксикам), полученные посредством хемореактомного анализа. Хотя антитромботические эффекты ГС в среднем в 1,5—3 раза слабее, чем эффекты исследованных НПВП, назначение ГС в комбинации с НПВП может способствовать усилению его антитромботического действия. Подбор минимальной достаточной дозы того или иного НПВП позволяет снизить риск возникновения сердечно-сосудистых событий при длительной фармакотерапии сочетанной патологии [33].

Результаты проведенного хемотранскриптомного анализа молекулы ГС (являющейся действующим началом препарата Сустагард Артро из субстанции компании «Биоиберика С.А.У.», Испания) в отношении экспрессии генов в фибробластах человека (линия FIBRNPC) указали на несколько важных особенностей транскриптомного действия изучаемой молекулы. ГС достоверно снижал экспрессию провоспалительных генов, способствовал переходу клетки в состояние энергосбережения за счет снижения экспрессии генов, участвующих в клеточном делении (митозе), что удлиняло жизненный цикл фибробластов. Также Г.С. повышал экспрессию генов, вовлеченных в восстановление хряща и кости, и способствовал преимущественному повышению транскрипции групп генов, вовлеченных в кардиопротекцию (134 гена), нейропротекцию (110 генов), детоксикацию (91 ген) и поддержание антивирусного и антибактериального иммунитета (58 генов) [34].

Это дает дополнительную опцию терапии ГС у коморбидных больных. Длительное применение препарата объясняет полиморфизм эффекта, связанного с анальгетическим потенциалом, болезньмодифицирующим эффектом и снижением кардиоваскулярных и прочих летальных рисков.

Таким образом, полимодальность эффектов ХС и ГС у пациентов с сочетанием ОА и иных социально значимых заболеваний предполагает дополнительные преимущества терапии фармацевтическими субстанциями хондроитина и глюкозамина при болезнях, связанных с атеросклерозом, сахарном диабете 2-го типа, саркопении, онкологических заболеваниях и старении в целом. Это позволяет рекомендовать использование данных средств в комплексной терапии ОА, рассчитывая в долгосрочной перспективе на симптом- и болезньмодифицирующий эффекты в отношении ОА и положительное влияние на течение коморбидных заболеваний пациента.

К настоящему времени накоплен большой исследовательский материал, как клинический, так и фундаментальный, в отношении парентеральных форм фармацевтических субстанций ХС и ГС (Хондрогард и Сустагард Артро соответственно), позволяющий рекомендовать повторные курсы терапии данными препаратами большинству пациентов с ОА, особенно в случаях, при которых применение НПВП противопоказано (наличие гастроинтестинального и/или кардиоваскулярного риска, старческая астения).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Наумов Антон Вячеславович — e-mail: nanton78@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-6253-621Х

Ховасова Наталья Олеговна — https://orcid.org/0000-0002-3066-4866

Мороз Виктория Ивановна — https://orcid.org/0000-0001-6040-1090

Ткачева Ольга Николаевна — https://orcid.org/0000-0002-4193-688X

Как цитировать:

Наумов А.В., Ховасова Н.О., Мороз В.И., Ткачева О.Н. Место хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата в терапии боли при остеоартрите. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9):-117. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119091

Автор, ответственный за переписку: Наумов Антон Вячеславович — e-mail: nanton78@gmail.com