В последние годы в мире наблюдается увеличение распространенности цереброваскулярных заболеваний, в том числе удельного веса хронических прогрессирующих форм нарушений мозгового кровообращения (НМК) и сосудистой деменции [1].
Причиной развития хронических форм НМК при атеросклерозе и артериальной гипертонии (АГ) является снижение перфузии головного мозга (локальной или диффузной), сопровождающейся гипоксией и уменьшением уровня синтеза высокоэнергетических фосфатов. Ткань мозга в этих условиях переходит в режим анаэробного гликолиза, приводящего к накоплению молочной кислоты и снижению pH ткани головного мозга. Нарушаются регуляция локального мозгового кровотока, функционирование клеточных мембран и работа ферментов, участвующих в цикле Кребса, активируются процессы свободнорадикального окисления [2]. Одновременно возникает усиление тромбогенной активности крови при значительном уменьшении антиагрегационного и антикоагулянтного потенциала эндотелия сосудистой стенки [3].
В последние годы в патогенезе хронических форм НМК большое значение уделяется дисфункции эндотелия и связанного с ней синтеза биологически активных веществ — оксида азота (NO), асимметричного диметиларгинина (АДМА), эндотелина-1, тканевого активатора плазминогена (t-PA) и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) [4].
NO, образующийся в эндотелии из L-аргинина при участии фермента эндотелиальной синтазы NO (eNOS), является высокореактивной сигнальной молекулой, играющей ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса. Реакция сосудов определяется уровнем образования NO. Проникая из эндотелиоцитов в гладкие мышечные клетки сосудистой стенки, NO активирует растворимую гуанилатциклазу, что ведет к повышению уровня цГМФ, активации цГМФ-зависимых протеинкиназ, снижению уровня Ca2+ в тромбоцитах и гладких мышечных клетках [5—7].
Эндотелиальная дисфункция сопровождается снижением секреции NO, обладающего вазодилатирующими, противовоспалительными и антисклеротическими свойствами. Помимо этого, NO ингибирует процесс окисления липопротеинов низкой плотности и экспрессию молекул адгезии. NO предотвращает пролиферацию миоцитов, агрегацию тромбоцитов и синтез эндотелинов [5, 8, 9]. Эндогенным ингибитором NO является АДМА, уровень которого в плазме крови увеличивается у больных с гиперхолестеринемией и в выраженной степени коррелирует с эндотелиальной дисфункцией [10].
Одними из наиболее мощных вазоактивных веществ являются эндотелиальные пептиды — эндотелины. Самый изученный представитель этого класса — эндотелин-1, стимулирующий в высоких концентрациях стойкую вазоконстрикцию и экспрессию клеточных молекул адгезии. Уровень эндотелина-1 в крови повышен при ишемическом инсульте, ишемической болезни сердца, сахарном диабете, легочной и системной гипертензии, атеросклерозе, рестенозе после ангиопластики коронарных артерий и является маркером тяжести состояния больных [11, 12]. Существуют данные о том, что эндотелин-1 тормозит синтез t-PA в культуре гладких мышечных клеток и увеличивает активность PAI-1. Также эндотелины играют существенную роль в процессах окислительного стресса и апоптоза [13].
Результатом окислительного стресса и дисфункции эндотелия становится комплекс циркуляторных, метаболических и нейротрофических нарушений. Нейровизуализационными маркерами хронических форм НМК являются мелкоочаговые и диффузные изменения головного мозга (малые глубинные инфаркты, микрогематомы, лакунарное состояние мозга, гиперинтенсивность белого вещества полушарий большого мозга) [14].
Целесообразность и высокая перспективность применения препаратов, обладающих нейропротективными свойствами, доказана в экспериментальных условиях и не вызывает сомнений. Как известно, под нейропротекцией подразумевается предотвращение окислительных, биохимических и молекулярных процессов, которые имеют место при развитии необратимого ишемического повреждения [15]. Одним из направлений нейропротективной терапии считается применение препаратов с нейротрофическими и антиоксидантными свойствами [16, 17].
Мельдоний (Милдронат, 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат) — конкурентный ингибитор гамма-бутиробетаингидроксилазы, синтезированный в 1972 г. и выпускаемый компанией Гриндекс. Милдронат улучшает метаболизм головного мозга, мозговой кровоток и микроциркуляцию, повышает физическую и умственную работоспособность. Кроме того, получены данные об эффективности препарата при ишемической болезни сердца [18].
Несмотря на более чем 40-летний опыт применения Милдроната в клинике и накопленную за это время доказательную базу, подтверждающую его эффективность, интерес исследователей к изучению этого препарата не снижается. Совершенно новым этапом научных исследований является изучение влияния Милдроната на функциональную активность эндотелия сосудистой стенки.
Цель исследования — оценка эффективности применения Милдроната у пациентов с хроническими формами НМК в аспектах изучения его нейропротективного и антитромботического эффектов.
Материал и методы
Было проведено открытое сравнительное исследование клинической эффективности мельдония (Милдронат) у 50 пациентов с хроническими формами НМК, обусловленными АГ и атеросклерозом.
Критерии включения в исследование: хронические формы НМК, обусловленные АГ и/или атеросклерозом; уровень артериального давления (АД) <180/110 мм рт.ст., возраст от 45 до 75 лет, письменное информированное согласие от пациента на проведение исследования и обработку данных. Критериями исключения были уровень АД >180/110 мм рт.ст., острые или преходящие НМК в течение последнего месяца; другие (несосудистые) заболевания ЦНС, эпилепсия, хронический алкоголизм, лекарственная аллергия, декомпенсированная почечная, печеночная, дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность III—IV функционального класса, онкологические заболевания, ВИЧ-инфекция, прием пациентом препаратов из группы нейропротекторов (ноотропные, нейротрофические и вазоактивные средства), препаратов, угнетающих ЦНС (нейролептики, барбитураты, транквилизаторы), психостимуляторов, а также антиагрегантов и антикоагулянтов в течение курса лечения, беременность, период лактации.
Все пациенты получали стандартное базисное лечение, которое включало антигипертензивную, кардиальную, гипогликемическую терапию, статины. В основную группу вошли 30 пациентов, которым на фоне стандартной базисной терапии был назначен Милдронат. Мельдоний назначался в дозе 10 мл 10% раствора (1000 мг) внутривенно (в/в) капельно 10 дней, затем внутрь 500 мг 2 раза в день в течение 50 дней. Группу сравнения составили 20 пациентов, получавших только стандартную базисную терапию. Общая продолжительность исследования составляла 60 дней.
Оценка основных субъективных клинических проявлений (головная боль, головокружение, шум в голове, нарушение сна, утомляемость, забывчивость, снижение настроения и тревожность, эмоциональная лабильность) проводилась с использованием 5-балльной рейтинговой шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома: 0 баллов — симптом отсутствует, 1 балл — легкие проявления, 2 балла — умеренно выраженные, 3 балла — значительно выраженные, 4 балла — резко выраженные.
Исследование неврологического статуса включало оценку двигательных, вестибуломозжечковых, экстрапирамидных, чувствительных и псевдобульбарных нарушений по 5-балльной рейтинговой шкале со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома: 0 баллов — симптом отсутствует, 1 балл — легкие проявления, 2 балла — умеренно выраженные, 3 балла — значительно выраженные, 4 балла — резко выраженные.
Исследование когнитивных функций и психоэмоционального статуса основывалось на исследовании запоминания 10 слов, оценке серийного счета, шкалы У. Цунга [19], Ч. Спилбергера (State-Trait Anxiety Inventory, STAI) в адаптации Ю.Л. Ханина [20], краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) [21], Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСа) [22], а также когнитивных вызванных потенциалов Р300. Качество жизни оценивалось с помощью опросника SF-36 (The Short Form-36) [23].
Всем пациентам выполнялись МРТ головного мозга и МР-ангиография интракраниальных артерий на аппаратах Magnetom Verio («Siemens»), 3 Тл; Magnetom Symphony («Siemens») и Magnetom Avanto («Siemens»), 1,5 Тл. МРТ головного мозга проводилась в сагиттальной, аксиальной и коронарной плоскостях в стандартных режимах (Т2, Т1, Т2 d-f (FLAIR), T2* и/или SWI). Для оценки состояния интракраниальных артерий проводилась МР-ангиография в режиме 3D-TOF.
Дуплексное исследование артерий головного мозга выполнялось на ультразвуковых аппаратах Philips iU22 и Philips iE33 по стандартным протоколам в В-режиме, цветовом и спектральном допплеровских режимах. Гемодинамически значимых стенозов выявлено не было.
Для оценки влияния Милдроната на состояние эндотелия сосудистой стенки проводились исследования в крови биохимических показателей, отражающих его функцию. АДМА исследовался методом ИФА с использованием набора реагентов фирмы «Immundiagnostik» (Германия).
Определение тканевого активатора плазминогена (t-PA) и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) проводилось по принципу ИФА «сэндвич»-типа с использованием наборов реагентов компании «BioVendor» (Чехия).
Оригинальной задачей явилось исследование связи эндотелина-1 — одного из наиболее мощных вазоактивных пептидов с вышеуказанными параметрами дисфункции эндотелия. Определение эндотелина-1 (пг/мл) в сыворотке крови проводили твердофазным иммуноферментным методом (ELISA) сэндвич-типа с использованием микропланшетного ридера VICTOR2 («Perken Elmer», США) и наборов реагентов Cloud Clone Corparation (США, Китай).
Для оценки клинической эффективности Милдроната при включении пациента в исследование, на 11-е и 60-е сутки от начала лечения проводились:
1) оценка основных субъективных клинических проявлений;
2) исследование неврологического статуса;
3) оценка влияния Милдроната на психоэмоциональное состояние пациентов;
4) оценка влияния Милдроната на когнитивные функции и качество жизни;
5) оценка влияния Милдроната на состояние эндотелия сосудистой стенки.
Научно-исследовательская работа проводилась в ФГБНУ «Научный центр неврологии»; клиническая часть — в 1-м и 2-м неврологических отделениях, исследование лабораторных показателей — в лаборатории гемореологии, гемостаза и фармакокинетики (с клинической лабораторной диагностикой), ультразвуковая диагностика — в лаборатории ультразвуковых методов исследования, нейрофизиологические исследования — в лаборатории нейрофизиологии, нейровизуализационное обследование — в отделении лучевой диагностики.
Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр неврологии». Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия). Все пациенты дали добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета прикладных программ Statistica («Stat Soft, Inc.», США). Количественные признаки, имевшие нормальное распределение, описывались средними (M) и средне-квадратическими (s) отклонениями, не имевшие нормального распределения — медианами, 25% и 75% квартилями (Me (25%—75%)). Качественные признаки описывались абсолютными и относительными частотами их значений. Для количественных признаков сравнение несвязанных групп проводилось с использованием теста Манна—Уитни. Анализ динамики признаков в группах проводился с использованием методов Вилкоксона (W) и дисперсионного анализа Фридмена (ANOVA). Для сравнения частот значений признаков в группах применялись критерий χ2 и точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости p<0,05.
Результаты
Характеристика групп представлена в табл. 1. Обе группы до начала лечения были сопоставимы по основным клиническим признакам.
Таблица 1. Сравнительная характеристика обследованных пациентов до начала лечения
| Показатель | Основная группа (n=30) | Группа сравнения (n=20) |
| Пол, жен/муж | 15/15 | 10/10 |
| Возраст, годы | 63±8 | 58±8 |
| Длительность АГ, годы | 15±10 | 12±10 |
| Длительность НМК, годы | 6±3 | 4±2 |
| Систолическое АД, мм рт.ст., M±SD | 157,6±19,2 | 145,0±20,7 |
| Диастолическое АД, мм рт.ст., M±SD | 91,5±9,2 | 88,6±12,3 |
Наиболее частыми субъективными симптомами у больных с хроническими формами НМК были головная боль, головокружение несистемного характера, шум в ушах, нарушение памяти, утомляемость, нарушение сна, расстройства эмоционально-волевой сферы.
Положительный клинический эффект лечения Милдронатом при субъективной оценке больного и врача в целом был отмечен у 24 больных, т.е. в 80% наблюдений. Это влияние Милдроната проявлялось у большинства больных, начиная с 7-го дня в/в инфузий. В группе сравнения положительный эффект отмечен у 10 пациентов, т.е. в 50% случаев.
При субъективной оценке пациентов улучшение в основной группе заключалось в виде уменьшения выраженности и частоты приступов головной боли, ощущения тяжести в голове, головокружения, утомляемости и общей слабости. При общении врача с пациентами у последних в большинстве случаев выявлялось уменьшение эмоциональной лабильности. Наиболее заметный эффект от лечения Милдронатом относительно группы сравнения наблюдался в отношении таких проявлений хронических НМК, как астенический и цефалгический синдромы. Анализ динамики объективных симптомов показал, что в основной группе отмечалось улучшение статики, походки и координации.
Таким образом, у пациентов с хроническими формами НМК выявлены положительное влияние Милдроната на общее состояние, а также вестибуломозжечковый синдром, нарушения в эмоционально-волевой сфере, цефалгический и астенический синдромы.
Оценку тревоги, депрессии и качества жизни проводили по шкалам тревоги У. Цунга, реактивной и личностной тревожности Ч. Спилбергера, опроснику SF-36. При сравнении 3 связанных групп параметров использовали двухфакторный дисперсионный анализ Фридмана для связанных выборок.
С помощью шкалы Спилбергера определяли уровень реактивной и личностной тревожности. При интерпретации результатов до начала лечения в основной группе был получен умеренный уровень реактивной и высокий — личностной тревожности: 34 (7,0; 92,0) и 49,0 (35,0; 58,0) балла соответственно (табл. 2). К 60-м суткам лечения Милдронатом отмечена положительная динамика в виде снижения уровней реактивной тревожности до низких значений 30 (10,0; 76,0) баллов и личностной тревожности до умеренных значений 44,5 (0; 61,0) балла.
Таблица 2. Динамика психоэмоционального состояния и качества жизни на фоне терапии, баллы
| Сроки обследования, сут | Основная группа (n=30) | Группа сравнения (n=20) |
| Тревожность | ||
| 1-е | 37,0 (4,0:59,0) | 50,0 (29,0;83,0) |
| 11-е | 35,0 (5,0;51,0) | 52,5 (30,0;85,0) |
| 60-е | 25,0 (1,0;50,0) | 52,0 (27,0;91,0) |
| *p=0,000 | p=0,180 | |
| Депрессия | ||
| 1-е | 35,0 (5,0;52,0) | 59,0 (50,0;68,0) |
| 11-е | 36,5 (11,0;48,0) | 54,0 (46,0;59,0) |
| 60-е | 29,0 (16,0;50,0) | 45,0 (40,0;50,0) |
| p=0,569 | p=0,368 | |
| Реактивная тревожность | ||
| 1-е | 34,0 (7,0;92,0) | 80,0 (34,0;107,0) |
| 11-е | 32,0 (13,0;81,0) | 81,0 (39,0;108,0) |
| 60-е | 30,0 (10,0;76,0) | 81,0 (40,0;106,0) |
| *p=0,022 | p=0,484 | |
| Личностная тревожность | ||
| 1-е | 49,0 (35,0;58,0) | 52,0 (47,0;57,0) |
| 11-е | 48,0 (35,0;57,0) | 49,0 (44,0;54,0) |
| 60-е | 44,5(0;61,0) | 46,0 (40,0;51,0) |
| p=0,328 | p=0,368 | |
| Физическое здоровье, сутки | ||
| 1-е | 45,0 (19,9;112,0) | 38,0 (24,8;102,0) |
| 11-е | 46,0 (24,0;109,0) | 37,7 (25,6;99,0) |
| 60-е | 49,0 (23,9;111,0) | 40,7 (23,0;99,0) |
| *p=0,000 | p=0,848 | |
| Психическое здоровье, сутки | ||
| 1-е | 48,4 (31,8;112,0) | 41,3 (29,6;62,6) |
| 11-е | 49,5 (33,0;109,0) | 43,8 (29,6;99,0) |
| 60-е | 52,8 (31,3;111,0) | 45,7 (22,0;99,0) |
| *p=0,032 | p=0,299 | |
Примечание. * — p<0,05 достоверные отличия при сравнении связанных групп в 1—11—60-е сутки лечения.
Для оценки качества жизни пациентов применялась анкета-опросник SF-36, до и через 60 дней лечения Милдронатом. Динамика показателей качества жизни по опроснику SF-36 оценивалась в соответствии с рекомендациями Комитета экспертов по определению клинической значимости изменений состояния здоровья при болезнях сердечно-сосудистой системы. Выявлено, что через 60 дней лечения Милдронатом показатели качества жизни пациентов повышаются в психической и физической сферах (см. табл. 2).
Результаты нейропсихологического обследования представлены в табл. 3. Для исследования различий времени и количества запоминаний в 1, 11 и 60-е сутки использован двухфакторный ранговый дисперсионный анализ Фридмана для связанных выборок.
Таблица 3. Динамика когнитивных функций на фоне лечения
| Показатель | Основная группа (n=30) | Группа сравнения (n=20) |
| Запоминание 10 слов | ||
| Общее время выполнения задания, с | ||
| 1-е сутки | 480,0 (180;1155) | 355,5 (160;645) |
| 11-е сутки | 430,0 (120;1120) | 359,0 (177;622) |
| 60-е сутки | 360,0 (120;1105) | 371,0 (149;648) |
| *p=0,000 | p=0,076 | |
| 1 мин, количество слов | ||
| 1-е сутки | 6,0 (3;10) | 5,0 (1;8) |
| 11-е сутки | 6,0 (3;10) | 5,5 (0;10) |
| 60-е сутки | 6,0 (4;10) | 5,5 (0;8) |
| *p=0,000 | p=0,952 | |
| 2 мин, количество слов | ||
| 1-е сутки | 7,0 (3;10) | 6,0 (2;9) |
| 11-е сутки | 7,0 (4;10) | 6,0 (2;9) |
| 60-е сутки | 7,0 (4;10) | 5,0 (3;8) |
| *p=0,044 | p=0,097 | |
| 3 мин, количество слов | ||
| 1-е сутки | 7,0 (4;10) | 6,0 (3;10) |
| 11-е сутки | 8,0 (4;10) | 6,0 (0;9) |
| 60-е сутки | 8,0 (4;10) | 5,0 (0;9) |
| *p=0,003 | p=0,091 | |
| 4 мин, количество слов | ||
| 1-е сутки | 8,0 (3;10) | 7,0 (2;10) |
| 11-е сутки | 8,0 (3;10) | 7,0 (2;10) |
| 60-е сутки | 9,0 (3;10) | 6,0 (3;10) |
| p=0,051 | p=0,397 | |
| 5 мин, количество слов | ||
| 1-е сутки | 8,0 (3;10) | 7,0 (3;10) |
| 11-е сутки | 9,0 (3;10) | 6,0 (1;9) |
| 60-е сутки | 9,0 (3;10) | 7,0 (2;10) |
| *p=0,002 | p=0,278 | |
| Отсроченное воспроизведение — 1 (количество слов) | ||
| 1-е сутки | 7,0 (3;10) | 6,5 (2;10) |
| 11-е сутки | 7,5 (4;10) | 6,0 (2;9) |
| 60-е сутки | 8,5 (3;10) | 6,5 (3;9) |
| *p=0,002 | p=0,281 | |
| Отсроченное воспроизведение — 2 (количество слов) | ||
| 1-е сутки | 7,0 (3;10) | 6,0 (2;9) |
| 11-е сутки | 8,0 (3;10) | 6,0 (2;10) |
| 60-е сутки | 8,0 (4;10) | 6,0 (2;10) |
| *p=0,000 | p=0,584 | |
| Оценка серийного счета | ||
| Серийный счет, с | ||
| 1-е сутки | 40,0 (15;65) | 29,0 (20;52) |
| 11-е сутки | 18,0 (0;51) | 29,0 (0;55) |
| 60-е сутки | 30,0 (12;90) | 30,0 (19;63) |
| *p=0,000 | p=0,561 | |
| Общий балл по шкале MMSE | ||
| 1-е сутки | 28,0 (20;30) | 29,0 (26;30) |
| 11-е сутки | 29,0 (22;30) | 29,0 (26;30) |
| 60-е сутки | 29,0 (23;30) | 29,0 (26;30) |
| *p=0,022 | p=0,078 | |
| Общий балл по шкале MoCA | ||
| 1-е сутки | 26,0 (19;30) | 27,0 (22;30) |
| 11-е сутки | 28,0 (23;30) | 27,0 (22;30) |
| 60-е сутки | 28,0 (20;30) | 27,0 (23;30) |
| *p=0,000 | p=0,273 | |
Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: параметры, достоверно отличающиеся при сравнении связанных групп в 1—11—60-е сутки лечения (* — p<0,05).
Динамика показателей общего времени работы и запоминания 10 слов демонстрирует статистически значимое улучшение темпа психической деятельности у пациентов после курса лечения Милдронатом. Этот вывод подтверждается также при анализе общего времени выполнения интеллектуальных операций (серийный счет).
При оценке слухоречевой памяти — средних показателей кривой запоминания 10 слов после 5 повторов и 2 отсроченных показателей (после выполнения других заданий), а также воспроизведения цифр в прямом и обратном порядке — после курса лечения Милдронатом достоверно улучшилось воспроизведение слов и цифр.
Результат оценки значений по шкалам MMSE и MoCA в основной группе и группе сравнения до начала лечения соответствовал норме. В группе Милдроната на фоне лечения выявлено статистически значимое улучшение когнитивных функций.
Вызванные потенциалы считаются индикаторами биоэлектрических процессов мозга, связанных с восприятием и обработкой информации. Когнитивные вызванные потенциалы Р300 широко используются для выявления и оценки степени выраженности когнитивных нарушений при сосудистых заболеваниях головного мозга, а также для объективизации эффективности нейропротективной терапии. Для исследования латентных периодов и амплитуд в связанных группах (1—11—60-е сутки) использован двухфакторный ранговый дисперсионный анализ Фридмана.
В группе Милдроната на фоне лечения выявлено достоверное укорочение латентного периода Р300, что соответствует улучшению когнитивных функций и может свидетельствовать об увеличении объема оперативной памяти, улучшении опознания и дифференцировки стимулов (табл. 4).
Таблица 4. Динамика параметров когнитивных вызванных потенциалов P300
| Параметр | Основная группа (n=30) | Группа сравнения (n=20) |
| Амплитуда Р300, мкв | ||
| 1-е сутки | 8,38 (2,76;24,60) | 9,27 (3,05;26,20) |
| 11-е сутки | 6,45 (1,09;20,20) | 9,70 (4,07;25,20) |
| 60-е сутки | 7,05 (0,62;23,60) | 10,90 (3,95;23,60) |
| p=0,0382 | p=0,431 | |
| Латентный период Р300, мс | ||
| 1-е сутки | 382,5 (285,0;683,0) | 405,0 (335,0;510,0) |
| 11-е сутки | 366,5 (272,0;503,0) | 415,0 (330,0;498,0) |
| 60-е сутки | 345,0 (263,0;484,0) | 420,0 (338,0;504,0) |
| *p=0,000 | p=0,087 | |
Учитывая высокую значимость изменений гемореологических параметров в генезе и реализации НМК, в том числе дисфункции эндотелия, особый интерес представляет оценка функциональной активности эндотелия сосудистой стенки у пациентов на фоне лечения Милдронатом. Для сравнения показателей функциональной активности эндотелия в связанных группах (1—11—60-е сутки) был использован двухфакторный ранговый дисперсионный анализ Фридмана (табл. 5).
Таблица 5. Динамика показателей дисфункции эндотелия сосудистой стенки
| Показатель | Основная группа (n=30) | Группа сравнения (n=20) |
| АДМА, мкмоль/л | ||
| 1-е сутки | 0,46 (0,18;0,88) | 0,36 (0,19;0,86) |
| 11-е сутки | 0,51 (0,16;0,99) | 0,45 (0,12;0,96) |
| 60-е сутки | 0,47 (0,17;0,95) | 0,44 (0,22;0,77) |
| Н/д | Н/д | |
| t-PA, нг/мл | ||
| 1-е сутки | 1,91 (0,87;6,60) | 2,1 (0,6;5,1) |
| 11-е сутки | 1,82 (0,75;7,50) | 1,84 (0,62;4,50) |
| 60-е сутки | 2,00 (0,91;7,20) | 1,95 (0,60;4,90) |
| Н/д | Н/д | |
| PAI-1, Ед/мл | ||
| 1-е сутки | 5,71 (2,50;11,30) | 3,90 (2,56;9,21) |
| 11-е сутки | 5,00 (1,55;8,30) | 4,80 (3,20;9,30) |
| 60-е сутки | 3,42 (1,24;6,65) | 4,80 (2,99;10,22) |
| *p=0,000 | p=0,000 | |
| Эндотелин-1, фмоль/мл | ||
| 1-е сутки | 3,05 (0,80;4,30) | 2,60 (0,80;4,20) |
| 11-е сутки | 2,80 (0,80;4,60) | 2,80 (1,00;5,30) |
| 60-е сутки | 1,60 (0,55;3,80) | 2,90 (1,00;5,50) |
| *p=0,000 | Н/д | |
Обсуждение
Увеличение продолжительности жизни больных с АГ и атеросклерозом приводит к постоянному увеличению в общей структуре цереброваскулярной патологии удельного веса хронических форм НМК.
Механизм действия Милдроната обусловлен его антиоксидантным, антигипоксантным и мембранопротекторным действием. Мельдоний ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, уменьшает вязкостные свойства клеточных мембран.
Проведенное исследование подтвердило полученные нами более ранние результаты [24—31]. Лечение Милдронатом в течение 60 дней способствовало существенному улучшению общего состояния, а также уменьшению выраженности вестибуломозжечкового синдрома, нарушений в эмоционально-волевой сфере, цефалгического и астенического синдромов у пациентов с хроническими формами НМК. В процессе лечения Милдронатом нормализовалось эмоциональное состояние у обследованных, уменьшился уровень реактивной и личностной тревожности. Динамика показателей качества жизни в ходе лечения Милдронатом показала повышение уровня психического и физического здоровья.
К концу курса лечения Милдронатом было установлено статистически значимое улучшение состояния когнитивных функций: увеличение темпа психической деятельности, повышение показателей кратковременной и оперативной памяти, а также устойчивости психических процессов и следов памяти к интерферирующим воздействиям. Укорочение латентного периода Р300 также свидетельствует об увеличении объема оперативной памяти, улучшении опознания и дифференцировки стимулов.
Исходя из задач исследования, проведен анализ динамики показателей функциональной активности эндотелия сосудистой стенки у обследованных пациентов. Эндотелий играет фундаментальную роль в регуляции свертывания крови, сосудистого тонуса, иммуновоспалительных реакций. По мере исследования функций эндотелия сформировалось понятие эндотелиальной дисфункции, под которой понимают неадекватное (повышенное или пониженное) образование в эндотелии биологически активных веществ: вазодилататоров, ангиопротекторов и антипролиферативных факторов (NO, простациклин, t-PA) и вазоконстрикторов, протромбогенных и пролиферативных факторов (эндотелин, тромбоксан, PAI-1) [1].
Одним из наиболее изученных маркеров дисфункции эндотелия при НМК является NO. Уменьшение образования или снижение активности NO играет важную роль в возникновении клинических проявлений у больных атеросклерозом и артериальной гипертонией. В связи со снижением образования в эндотелиоцитах NO дилатация сосудов, которая в норме возникает в ответ на воздействие различных стимулов, сменяется вазоконстрикцией [32].
Низкий уровень NO может быть обусловлен повышенным содержанием эндогенного ингибитора эндотелиальной синтазы NO (eNOS) — АДМА [10]. В работах Научного центра неврологии продемонстрировано значимое снижение активности NO, наблюдаемое у пациентов с прогрессирующим течением атеросклероза артерий мозга, которое потенциально может свидетельствовать об истощении антиатерогенного потенциала сосудистой стенки. У этой категории больных также обнаружена отрицательная корреляция уровней NO с плазменной концентрацией АДМА [33].
Связь повышения уровня эндотелина-1 с дисфункцией эндотелия была доказана экспериментальными и клиническими работами [11, 12, 34].
Увеличение уровня PAI-1 и дисбаланс между содержанием PAI-1 и t-PA являются маркерами дисфункции эндотелия и индикаторами нарушения фибринолиза при НМК [35].
Проведенный в данном исследовании сравнительный анализ связанных групп (1—11—60-е сутки) выявил влияние Милдроната на снижение уровней эндотелина-1 и PAI-1. Полученные данные могут свидетельствовать об атромбогенном эффекте Милдроната. В группе контроля, напротив, отмечено статистически значимое повышение уровня PAI к концу периода исследования.
Следует подчеркнуть, что дальнейшее исследование показателей функциональной активности эндотелия сосудистой стенки на более крупной выборке с практической точки зрения является обоснованным и целесообразным.
Заключение
1. Милдронат оказывает положительное терапевтическое воздействие на основные клинические проявления у пациентов с хроническими формами НМК.
2. Милдронат оказывает положительное влияние на когнитивные функции, что выражается в увеличении темпа психической деятельности, улучшении кратковременной и оперативной памяти, повышении устойчивости психических процессов и следов памяти к интерферирующим воздействиям; улучшении когнитивных вызванных потенциалов Р300.
3. Лечение Милдронатом приводит к снижению уровня реактивной и личностной тревожности.
4. Показатели качества жизни пациентов при лечении Милдронатом увеличиваются за счет физического и психического компонентов.
5. Установлено влияние Милдроната на снижение уровней эндотелина-1 и PAI-1, что может свидетельствовать об атромбогенном эффекте препарата.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.