Ввиду большого числа пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), по всему миру не угасает интерес к изучению данного заболевания. Многие механизмы патогенеза и возникновения клинической симптоматики COVID-19 на данный момент уже изучены и логично объяснены, но некоторые процессы, происходящие в организме человека в этой ситуации, остаются малоизученными. Нарушения вкусоощущения зачастую не считались серьезным диагностическим признаком респираторных заболеваний до начала пандемии COVID-19. В настоящее время сохраняется интерес и все более привлекается внимание к изучению нарушений вкуса как диагностическому признаку COVID-19.

Анализируя методики диагностики COVID-19, возникла необходимость в более точном исследовании нарушений вкусоощущения с целью повышения приоритетности данного симптомокомплекса других проявлений при коронавирусной инфекции. Несмотря на то что нарушения вкусоощущения отмечаются при ряде заболеваний (сахарный диабет 2-го типа, эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны), они характерны и для коронавирусной инфекции и проявляются достаточно часто. Соответственно дополнительный анализ информации о расстройствах вкусовой чувствительности в рамках диагностического алгоритма COVID-19, а также более глубокое изучение хемосенсорных нарушений и их выраженности в зависимости от степени тяжести COVID-19 являются актуальными и своевременными.

Нами были проанализированы данные литературы, посвященные нарушениям вкусоощущения при COVID-19. В задачи входило изучить особенности нарушения вкусоощущения при COVID-19 в разных регионах мира в зависимости от возраста и пола на основе анализа имеющихся сведений всемирных текстовых баз данных медицинских публикаций, показать значимость ранней диагностики нарушений вкусовой чувствительности как потенциального предиктора тяжелых и опасных витальных симптомов COVID-19 и проанализировать связь между нарушением вкусовых ощущений и тяжестью течения COVID-19.

В ходе исследования были использованы данные баз PubMed и eLibrary, Google Scholar, medRxiv, bioRxiv. Большая часть статей была опубликована с начала 2020 г., более ранние статьи использовались для расширения имеющихся данных и сравнительного анализа. Статей с результатами обобщающего характера типа «разные неврологические расстройства» при COVID-19 было гораздо больше, но в рамках представленной статьи приводятся источники с конкретными фактами по нарушению вкусоощущения. Поиск литературы велся по ключевым словам «dysgeusia», «taste loss», «ageusia», «hypogeusia», «gustatory disfunction», «taste disorders», «COVID-19», «SARS-CoV-2».

Общая характеристика нарушений вкусовой чувствительности

Анализируя общую характеристику нарушений вкусоощущения, было выяснено, что не все виды расстройств вкуса возникают у пациентов с COVID-19. Из всего многообразия нарушений вкусовой чувствительности следует выделить 3 формы: гипогевзия (снижение вкусовой чувствительности), агевзия (полное отсутствие вкусоощущения) и дисгевзия (извращение или искажение вкуса), что, согласно МКБ-10, соответствует разделу «Нарушения обоняния и вкусовой чувствительности» с кодом R43. По субъективным ощущениям различают легкую, умеренную, тяжелую и критическую степени выраженности нарушений вкусоощущения [1]. Определение степени тяжести во всех рассмотренных исследованиях проводилось по результатам применения ВАШ, где >0—3 баллов — легкая степень, >3—7 баллов — умеренная, >7—10 баллов — тяжелая [2]. Встречалась 4-балльная шкала, где 1 балл — легкая форма нарушений вкусоощущения, 2 балла — умеренная, 3 балла — тяжелая, 4 балла — критическая [3].

В различных источниках представлена разного рода информация относительно превалирования какого-либо нарушения вкусоощущения или его определенной степени выраженности. Так, бразильские ученые отметили доминирование дисгевзии и гипогевзии над агевзией (38,0, 35,0 и 24,0% случаев соответственно) [4]. Аналогичные показатели превалирования дисгевзии над агевзией выявили в своих наблюдениях французские ученые (47,3 против 36,4% случаев соответственно) [5]. В исследованиях итальянских специалистов также прослеживается превалирование случаев дисгевзии над агевзией (8,5 против 1,7% случаев соответственно) [6] и гипогевзии над агевзией (47,2 против 1,4% случаев соответственно) [7]. Кроме того, они отмечали преобладание легкой степени гипогевзии (22,2%) над умеренной (15,3%) и тяжелой (9,7%) [7].

Ученые из Греции приводят сведения о доминировании критических и умеренных форм нарушений вкусоощущения (60,4 и 20,8% случаев соответственно) [3]. Аналогичные данные приводят испанские ученые, указывающие на преобладание тяжелых форм нарушений вкусовой чувствительности (65,6% случаев с тяжелыми проявлениями нарушений вкусоощущения против 28,1% — с умеренными и 6,3% — с легкими) [2]. Данные, полученные из Турции, также говорят о преобладании тяжелых форм нарушений вкусоощущения (30,2% случаев с тяжелой дисфункцией против 6,4% — с легкой и 10,5% — с умеренной) [8].

Проведенный анализ данных литературы о разной степени клинических проявлений нарушений вкусоощущения в остром периоде у пациентов с COVID-19 показал, что, несмотря на разноречивые результаты исследований из различных регионов, можно отметить несколько общих тенденций: дис- и гипогевзия преобладают над агевзией; тяжелые и критические формы нарушений вкусовой чувствительности являются доминирующими в остром периоде болезни.

Частота нарушений вкусовой чувствительности, связь с регионом проживания, возрастом и полом пациентов

Согласно проведенному анализу встречаемости нарушений вкусоощущения в зависимости от географического положения, оказалось, что имеются существенные отличия по результатам исследований не только ученых из разных стран, но даже в различных группах одной популяции.

Так, достаточно крупное исследование проводилось с 27.03.2020 по 01.04.2020 в Италии [9]: 508 пациентов (56% мужчин и 44% женщин, средний возраст 55±15 лет). В последующем всех разделили на 2 примерно равные группы случайным образом (A — 295 лиц и B — 213). Оказалось, что в группе A нарушения вкусоощущения регистрировали у 52% пациентов, в группе B — у 79%. Итальянские исследователи отмечают, что нарушения вкусоощущения чаще выявлялись у лиц молодого возраста и женщин (51,7%) [9].

Группа специалистов из Университетской клиники Сассари (Италия) провели исследование, в котором участвовали 72 пациента, из которых 53 (73,6%) заявили о нарушениях обоняния и/или вкусовой чувствительности. При этом 9 (12,5%) пациентов сообщили об изолированном нарушении вкусоощущения, 30 (41,7%) — о сочетании нарушения обоняния и вкусовой чувствительности. При оценке вкусовой чувствительности была выявлена гипогевзия в 34 (47,2%) случаях и полная агевзия — в 1 (1,4%). Исследователи отметили, что нарушения вкусоощущения были более тяжелыми у лиц старших возрастных групп (50 лет и старше) и результаты оценки их вкусоощущения оказались ниже (2,7±1,2 балла при норме 4 балла), чем у лиц младше 50 лет (3,5±0,9 балла). Зависимости частоты проявлений нарушений вкусовой чувствительности от пола выявить не удалось [7].

Поперечное исследование было проведено под руководством Испанской национальной системы здравоохранения, в рамках которого было представлено эпидемиологическое обследование 1038 пациентов с положительным анализом ПЦР-теста на SARS-CoV-2 [10]. Из них в 20,1% (209 пациентов) случаев был выявлен COVID-19, нарушения вкусовой чувствительности встречались в 56,2% случаев. Частота нарушений вкусовой чувствительности в этой популяции была больше у молодых пациентов (43,3%) и несколько меньше у возрастных (40,1%) [10].

Похожее исследование проводили специалисты Европейского центра профилактики и контроля заболеваний [11]. Были проанализированы данные о 417 пациентах с COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести из 12 европейских больниц с лабораторно подтвержденной коронавирусной инфекцией в зависимости от пола, этнической принадлежности, сопутствующих заболеваний, общих и оториноларингологических симптомов. В группе превалировали (63,1%) женщины. Самыми распространенными симптомами были кашель, миалгия, потеря аппетита, болезненность в лице и заложенность носа. Большая часть (88,0%) пациентов сообщили о нарушениях вкусоощущения, причем продолжительнее и интенсивнее они отмечались у женщин [11].

Изучение частоты нарушений вкусоощущения также проводила Медицинская ассоциация Дэгу (Южная Корея) [12]. Были собраны данные о случаях аносмии и агевзии, начиная с 08.03.2020 посредством телефонного интервью 3191 пациента. Острая аносмия или агевзия наблюдались у 15,3% (488 из 3191 случая) пациентов на ранней стадии COVID-19. Из них у 254 (52,0%) больных присутствовали оба симптома и у 99 (20,3%) — только агевзия. В итоге агевзия проявлялась у 353 (11,1%) пациентов. При этом оказалось, что среди пациентов с аносмией или агевзией превалировали женщины (68,9 против 31,1%). Из 488 пациентов с нарушениями обоняния и вкусоощущения преобладали (85,9%) больные моложе 60 лет [12].

Следует упомянуть данные E. Chary и соавт. [13], в исследование которых были включены 115 пациентов. Надо отметить, что 81 (70,4%) пациент сообщил о нарушении обонятельной и вкусовой чувствительности. Из них 33% лиц были с гипогевзией в сочетании с аносмией, 32% — с аносмией в сочетании с агевзией, 6% — с гипогевзией в сочетании с гипоосмией, 2% — с изолированной агевзией, 5% — с изолированной гипоосмией, 5% — с изолированной гипогевзией, 1% — с гипоосмией в сочетании с агевзией. Нарушения вкусоощущения в сочетании с нарушениями обоняния выявлены в 72% случаев. Кроме того, авторы отметили, что эти нарушения чаще регистрировали у лиц женского пола (77%), молодых (средний возраст 42 года) и пациентов, находившихся на самостоятельном лечении дома с легкой степенью тяжести заболевания [13].

Отдельно стоит указать на обзор, сделанный A. Agyeman и соавт. [14]. Авторы проанализировали результаты 24 исследований с данными 8438 пациентов, перенесших COVID-19, из 13 стран. Доли пациентов с нарушениями обоняния и вкусоощущения составили 41,0 и 38,2% случаев соответственно. Авторами не отмечено отсутствие значительного расхождения данных по распространенности в зависимости от пола, но было указано, что повышение среднего возраста пациентов отрицательно коррелирует с частотой проявления хеморецепторных нарушений [14].

Вместе с тем D. Brandão Neto и соавт. [15] в своем крупном исследовании отмечают, что более высокий показатель полного восстановления после нарушений обоняния и вкусоощущения демонстрируют мужчины.

Таким образом, проведенный анализ полученной зарубежными авторами информации о частоте нарушений вкусоощущения в зависимости от места проживания, возраста и пола пациентов с COVID-19 позволяет нам сделать ряд выводов:

1) нарушения вкусоощущения регистрируются у 20,3—88,0% пациентов с COVID-19 [7, 9, 10, 12—14];

2) частота нарушений вкусоощущения выше у пациентов медицинских учреждений Европы (Италия, Испания, Франция) и Австралии, по сравнению с азиатским регионом. Так, по данным итальянских исследований, частота нарушений вкусоощущения колеблется от 48,6 [7] до 63,3% [9], испанских — составляет 56,2% [10], французских — 79,0% [13], южнокорейских — 11,1% [12];

3) частота нарушений вкусоощущения выше у лиц женского пола. Так, исследователи из Южной Кореи сообщают, что нарушения вкусоощущения были зарегистрированы у 448 пациентов, из которых 336 (68,9%) были женщины [12]. Сведения из Франции также говорят о преобладании (77%) лиц женского пола среди пациентов с хеморецепторными нарушениями [13]. Более того, у женщин отмечаются более медленное и неполное восстановление вкусоощущения и более низкий показатель полного восстановления, чем у мужчин [15, 16];

4) имеется зависимость между возрастом пациентов и частотой нарушения вкусоощущения, а также степенями тяжести нарушений вкуса. У пожилых пациентов наблюдаются более тяжелые формы нарушений вкусоощущения [7]. При этом частота нарушений вкусоощущения выше у молодых пациентов (разница в частоте проявлений варьирует от 3,2 [10] до 71,8% [12]) [7, 10, 12, 14].

Дебют нарушения вкусоощущения

В контексте обсуждения нарушений вкусовой чувствительности при COVID-19 важно отметить время начала появления этого симптома. Иметь представление о данном временном промежутке или его примерных средних значениях важно для клинициста и его последующих выводов. Зачастую нарушения вкусоощущения проявляются в одно и то же время с начальными респираторными симптомами COVID-19 (насморк, чиханье, заложенность носа и пазух, боль в горле, охриплость, кашель) или незадолго до них [8]. Зная это и среднее время начала нарушений вкусоощущения, можно предположить интервал, когда пациент заболел, и тем самым сузить круг поиска контактных лиц.

Перед представлением сведений и их анализом стоит сделать важную ремарку: определение момента дебюта нарушений вкусовой чувствительности проводится с момента установления первых симптомов или субъективного ощущения их пациентом (в ряде исследований также учитывались данные, полученные от пациентов в ходе онлайн консультации или приема по телефону).

Лидирующие позиции по изучению нарушений вкусоощущения занимают ученые из Италии и Австралии, откуда и были получены наиболее точные и структурированные данные [7, 8, 13, 14]. Так, исследователи из разных регионов Италии отмечают манифестацию нарушения вкусоощущения за 4—7 дней с момента проявления респираторного синдрома COVID-19 (Милан) [17] или на 6-й день с того же момента (Триест) [18]. Исследователи из Триеста указывают, что нарушения вкусоощущения проявляются в 68,4% случаев на 6-й день с момента начала инфекции, в 18,4% — одномоментно и только в 13,2% — как первый симптом коронавирусной инфекции [18]. Вместе с тем именно на последнем варианте ученые сделали акцент и показали, что нарушения вкусоощущения отмечались за 5 дней до дебюта других симптомов COVID-19. Данный факт вместе с результатами ученых из Милана [17] указывает на необходимость ранней диагностики нарушений вкусоощущения у пациентов с подозрением на коронавирусную инфекцию.

Специалисты из Бразилии сообщают о развитии нарушений вкусоощущения в сроки от 7 до 24 дней с момента первых симптомов болезни [4]. В более масштабном исследовании из Сан-Паулу говорится о меньшем среднем сроке появления симптома — 3 дня [15].

Интересная информация была получена в исследовании J. Abalo-Lojo и соавт. [19]. Авторы не только описали 3 варианта дебюта нарушений вкусоощущения, но и указали их количественные соотношения. Так, по их мнению, наиболее типичной (до 70,9% случаев) была манифестация нарушения вкусоощущения в первые 3 дня инфекции, значительно реже (до 15,2%) — после 4 дней с момента первых клинических симптомов COVID-19 и еще реже (до 13,9%) — с 1-го дня болезни.

Исходя из имеющихся сведений, можно указать временной интервал дебюта нарушений вкусоощущения. Границы данного интервала составляют 3—7 дней с момента появления первых респираторных симптомов COVID-19. Имеются отдельные данные о дебюте в пределах 7—24 дней [4]. Кроме того, нарушения вкусоощущения могут проявляться как первый симптом COVID-19 в 11,0—18,1% случаев [7, 9, 18].

Длительность сохранения нарушений вкусовой чувствительности и время их восстановления

В рамках обсуждения нарушения вкусоощущения необходимо упомянуть о длительности сохранения изучаемых проявлений. Нужно иметь представление о данном временном промежутке либо же установить среднестатистические показатели длительности течения этого симптома. Имеет смысл изучить статистические данные исследований из разных стран, соотнести их и установить возможную зависимость длительности симптомов от тяжести течения заболевания.

Так, интересные данные получили коллеги из Франции [13]. Из 81 пациента с COVID-19 64 имели нарушения вкусовой чувствительности. Восстановление вкусовой чувствительности, оцененное на 15-й день, было полным у 64% пациентов, неполным у 33%, отсутствие улучшения — у 2% [13]. Среднее время восстановления вкусовой чувствительности пациентов составило 15 (4—27) дней после появления обонятельных или вкусовых симптомов.

Необходимо обратить внимание на результаты специалистов из Гонконга [16], которые зарегистрировали у 39 (47,0%) пациентов с COVID-19 обонятельную дисфункцию и у 36 (43,4%) — нарушение вкусоощущения, при этом у большинства переболевших было полное выздоровление: в 71,8 и 83,3% случаях соответственно. Среднее время восстановления составило 10,3±8,1 дня для обонятельной дисфункции и 9,5±6,8 дня для нарушения вкусоощущения [16].

Определенный интерес представляют данные D. Wong и соавт. [20], которые отобрали 16 исследований, проанализировали время дебюта нарушений вкусоощущения и длительность их сохранения. Авторы показали, что нарушения вкусовой чувствительности были зарегистрированы в первые 3—4 дня (от 3,3 до 4,4 дней) инфекции, одновременно с начальными респираторными проявлениями, и сохранялись от 7 до 14 дней.

Имеет смысл еще раз упомянуть об исследовании специалистов Медицинской ассоциации Дэгу (Южная Корея) [12]. Исследователи отмечают, что среднее время восстановления вкусоощущения составляет 7 дней. Вместе с тем указывают, что только к 3-му месяцу с момента появления агевзии вкусовая чувствительность полностью восстанавливается у большинства пациентов.

Необходимо уделить внимание результатам, представленным S. Meini и соавт. [21], согласно которым осуществлен сбор данных 100 пациентов европеоидной расы со средним возрастом 65 лет. В анализируемой группе превалировали (60%) мужчины. Нарушения вкусовой чувствительности отметили 41,0% пациентов с выздоровлением (полным или почти полным) в 83,0% случаев. Нарушения вкусовой чувствительности сохранялись около 16 дней. Время восстановления вкусовой чувствительности было значительно больше у женщин, чем у мужчин (26 дней против 14 дней) [21].

D. Brandão Neto и соавт. [15] провели исследование нарушений вкусоощущения при COVID-19 и установили, что спустя 76 дней с момента появления первых симптомов инфекции 68,3% пациентов с нарушениями вкусоощущения сообщили о полном выздоровлении; 27,6% — о частичном восстановлении и 4,1% — об отсутствии улучшения.

Испанские исследователи описали период восстановления от 2 до 7 дней в зависимости от степени выраженности нарушений вкусовой чувствительности [2]. В данном исследовании превалировали тяжелые нарушения вкусоощущения. Среднее время восстановления вкусовых ощущений после легкой формы нарушения составило 2 дня, после умеренной и тяжелой — 7 дней [2].

По данным J. Amorim Dos Santos и соавт. [4], длительность нарушений вкусоощущения составила около 15 дней.

В Греции проводилось длительное исследование нарушений вкусоощущения при COVID-19. Авторы отмечают, что среднее время восстановления вкусовой чувствительности 10 дней, а к 61-му дню вкусоощущение восстановилось у 79,1% пациентов [3]. При этом стоит отметить, что значительных различий частоты встречаемости и продолжительности потери обоняния и вкусоощущения тяжести COVID-19 и пола пациентов не наблюдалось [3].

Проанализировав вышеупомянутые источники [3, 8, 22], японские ученые провели собственное исследование, в ходе которого описали патогенез нарушений вкусовой чувствительности, а также объединили сведения из различных работ на данную тему [23]. Авторы данного масштабного научного труда выделяют короткий (от 4 до 17 дней) и длительный периоды восстановления вкусоощущения. Длительный период четко конкретизировать не удалось, но в разных исследованиях установлено, что 10% [3] и 11% [24] пациентов не демонстрируют восстановления вкусоощущения на протяжении 2 и 6 мес соответственно, 30% — имеют лишь частичное восстановление [24].

E. Sakalli и соавт. [8] отмечают среднее время полного восстановления 8,20±7,07 дней, у 77,8% пациентов улучшение вкусоощущения наступает в пределах 20 дней; 21,0% пациентов имели незначительное, 33,3% — умеренное, 23,4% — полное восстановление [8].

Восстановительный период вкусоощущения, исходя из приведенных выше данных, составляет от 8 до 13 дней. Данная точка зрения подкреплена кратким пояснением патогенеза нарушений вкусовой чувствительности. Известно, что носовая и ротовая полости первыми сталкиваются с вирусом. Ввиду этого рецепторные клетки обеих полостей прямо или косвенно повреждаются вирусом. Данные клетки у млекопитающих имеют жизненный цикл около 5—20 дней. Исходя из этого, можно сказать, что стволовые клетки не могут быть полностью уничтожены и имеют высокий темп регенерации. Длительное течение нарушений вкусоощущения патогенетически описывают, опираясь на деление чувствительных клеток на 4 типа [25]: 1) поддерживающие; 2) чувствительные к сладкому, горькому и умами («приятный вкус»); 3) чувствительные к соленому; 4) стволовые клетки. Клетки 3-го типа экспрессируют ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2), клетки 2-го типа экспрессируют АПФ2 в меньшей степени, при этом оба типа клеток почти не экспрессируют белок transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2). Попутно отмечают роль катепсинов клеток 2-го и 3-го типов, которые способны разрушать шипиковые протеины SARS-CoV-2 [25]. Данная точка зрения подтверждается исследованием, по результатам которого выявлено, что 33,3% пациентов потеряли чувствительность к кислому, 17,9% — к соленому, а 10,3% — к сладкому и горькому [26]. Вместе с тем отмечается способность вируса внедряться в афферентные нейроны, тем самым нарушать чувствительность на достаточно длительный срок [1].

Исходя из проведенного анализа представленных данных зарубежных авторов о продолжительности нарушений вкуса у больных с COVID-19, нами был определен временной интервал длительности течения нарушений вкусовой чувствительности — 2—16 дней. Отдельно следует отметить, что приблизительно 1/3 (от 11 до 36%) пациентов не успевают восстановиться в указанный период. Следовательно, стоит учитывать, что нарушения вкусоощущения могут сохраняться достаточно долго: от 1 до 6 мес и более (в разных исследованиях продолжительность анализа и, как следствие, результаты разные). Кроме того, срок восстановления вкусоощущения отчасти определяется степенью повреждения тех или иных типов клеток рецепторного аппарата. Более того, стоит отметить, что встречаются сведения о разных сроках восстановления вкусовой чувствительности в зависимости от степени тяжести нарушений вкусоощущения. Примером тому является исследование группы ученых из Испании [2], которое показало, что пациенты с легкой формой нарушений вкусоощущения восстанавливаются через 2 дня, а с тяжелой и умеренной формами — через 7 дней.

Патогенез нарушений вкусоощущения

Развитие нарушений вкусовой чувствительности — сложный и многофакторный процесс. В данной статье будут указаны основные концепции, а также факторы, вносящие существенный вклад в развитие этого симптомокомплекса.

Основные концепции развития нарушений вкусовой чувствительности: экспрессия АПФ2 на клетках полости рта и языка; экспрессия TMPRSS2 на клетках полости рта и языка; экспрессия катепсинов B и L на клетках полости рта и языка; экспрессия фурина на клетках полости рта и языка; недостаток цинка; воспалительный процесс; вирусная нейроинвазия; ксеростомия.

Экспрессия АПФ2 на клетках полости рта и языка

АПФ2 играет важную роль в развитии не только нарушений вкусовой чувствительности, но и большинства других симптомов коронавирусной инфекции.

Процесс входа возбудителя COVID-19 в клетку может идти через поверхность клетки или эндосомально.

Путь через клеточную поверхность

Путь через поверхность клетки реализуется благодаря участию мембраносвязанных пептидаз, АПФ2 и TMPRSS2. Шипиковые протеины вируса представляют гликопротеины, содержащие S1 и S2 субъединицы. Субъединица S1 содержит АПФ2 распознающий участок в рецептор-связывающем домене. После прикрепления вируса к АПФ2 S1 субъединица протеолитически расщепляется между S1 и S2 (S1/S2 сайт) доменами и диссоциирует благодаря фурину, а также пропротеин-конвертазе, локализованной в мембране клетки-хозяина. Дальше TMPRSS2 расщепляет S2′ сайт S2 субъединицы. Данные расщепления обусловливают серию конформационных изменений шипикового протеина и структурные изменения в S2 субъединице, которая играет важную роль в связывании с мембраной. В результате происходит перенос вирусной РНК в цитоплазму клетки-хозяина [23].

Эндосомальный путь

В данном пути не требуется расщепление S1/S2 сайта шипикового протеина перед входом в клетку. Этот путь, клатрин- и неклатринопосредованный эндоцитоз, происходит без мембраносвязанных протеаз, таких как TMPRSS2. После развития тяжелого острого респираторного синдрома вирус связывается с АПФ2 и включается в эндосому. Катепсин L важен для слияния оболочки вируса и мембраны эндосомы.

Обобщив данные, можно сказать, что АПФ2 и TMPRSS2 играют большую, если не ключевую роль во взаимодействии вируса и клеток организма хозяина. Соответственно, тяжесть инфицирования организма, характер заболевания и, как следствие, нарушения вкусовой чувствительности зависят от экспрессии АПФ2.

АПФ2 в большом количестве представлен на многих клетках различных органов человека, не только в полости рта. Это могут быть легкие, тонкий кишечник, печень, дорсальная часть языка, ткани щек и десен, слюнные железы, кожа и др. H. Xu и соавт. [27] сообщают о высокой степени экспрессии АПФ2 в тканях ротовой полости, используя базу данных РНК-секвенирования.

Так, сообщается, что экспрессия АПФ2 на клетках слюнных желез и их протоков играет значимую роль в развитии симптомов коронавирусной инфекции [28]. Это обусловлено высокой экспрессией АПФ2 в большинстве серозных клеток и низкой — в клетках слизистых оболочек [23].

Установлено разделение чувствительных клеток языка на несколько типов и степени экпрессии на них АПФ2 [25, 29]. Ученые из Китая установили, что степень экпрессии АПФ2 на вкусочувствительных клетках языка существенно выше, чем на любых других клетках языка (4,37 и 1,78% соответственно) [29]. На клетках разных типов имеются генные маркеры TAS1R3, TAS2R4, TAS2R14, NCAM1, SNAP25. Следует уточнить, что определенные маркеры находятся на клетках, чувствительных к конкретному вкусу. TAS1R3 и TAS1R2 — для сладкого вкуса, TAS1R1 и TAS1R3 — для вкуса умами, TAS2R — для горького вкуса (маркеры клеток 2-го типа). SNAP25 и NCAM1 находятся на клетках 3-го типа, ответственных за кислый вкус.

Отмечается экспрессия АПФ2 и на адипоцитах [30, 31]. Адипоциты способны выделять адипокины, принимающие участие в процессе воспаления (IL-6, TNF-α, лептин, CCL2), а также могут являться резервуарами вируса SARS-CoV-2 или его мишенью. Также имеются сведения об экспрессии АПФ2 на эндотелиоцитах капилляров, питающих малые околоушные слюнные железы и собственную пластинку слизистой оболочки ротовой полости [22].

Экспрессия TMPRSS2 на клетках полости рта и языка

Стоит для начала еще раз обозначить роль сериновой протеазы — TMPRSS2 во взаимодействии вируса и клетки-хозяина. Данная сериновая протеаза участвует в регуляции межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействиях [32]. Отмечается, что повышенное содержание TMPRSS2 увеличивает степень взаимодействия клеточных структур клетки-хозяина с шипиковым протеином SARS-CoV-2 [33]. TMPRSS2 необходим для удаления S2′ сайта S2 субъединицы, что дает начало цепочке конформационных изменений S2 субъединицы.

Экспрессию данной сериновой протеазы отмечают не только в органах и тканях полости рта, но и в клетках ряда других органов, например пищевода, тощей кишки, подвздошной кишки [32]. Было отмечено, что TMPRSS2 экспрессируется на клетках слизистой оболочки полости рта и слюнных желез, клетках эндотелия сосудов и на адипоцитах. Причем более обильно TMPRSS2 экспрессирован на клетках серозных ацинусов, чем слизистых ацинусов [34]. Также TMPRSS2 экспрессируется на клетках протоков слюнных желез. Экспрессия TMPRSS2 была отмечена и на чувствительных клетках языка [35].

Экспрессия катепсинов на клетках полости рта и языка

Роль катепсинов в процессе проникновения вируса в клетку-хозяина была описана выше, в ходе описания роли АПФ2 и взаимодействия вируса с клеткой в целом. Важная роль катепсина L была отмечена в ходе лабораторных экспериментов, по результатам которых было выявлено, что ингибирование катепсина L снижает проникающую способность вируса на 76,0%. Вместе с тем одним из выводов, основанных на результатах данных экспериментов стало то, что катепсин L необходим для одной из главных стратегий вируса — входа в клетку-хозяина эндосомальным путем [36]. Катепсин L экспрессируется на клетках эпителия слизистой оболочки ротовой полости. Катепсины B и L в большом количестве экспрессированы на клетках разных органов: малые слюнные железы, легкие, тонкий кишечник, печень, почки, сердце [37].

Экспрессия фурина на клетках полости рта и языка

Фурин важен для развития вирусных заболеваний. Фурин участвует в расщеплении некоторых гликопротеинов вирусной оболочки и тем самым повышает сродство вируса к мембране клетки-хозяина [38]. К тому же патогенность некоторых коронавирусов зависит от фуриноподобного расщепления S-белка [39]. Подобно другим вышеописанным структурам, фурин экспрессируется на клетках многих органов человека. Стоит отметить отсутствие экспрессии фурина на адипоцитах. Важной является экспрессия фурина на чувствительных клетках языка и клетках слюнных желез.

Недостаток цинка

Цинк является важным элементом в иммунной системе организма. Попутно он участвует в регенерации тканей. Нарушения вкусовой чувствительности коррелируют с изменением уровня цинка в чувствительных клетках языка и нейроцитах, передающих импульсы от вкусочувствительных клеток. В ходе многочисленных исследований было выяснено, что повышенный уровень цинка в организме снижает экспрессию АПФ2, а пониженный — способствует лучшему взаимодействию шипиковых белков вируса и АПФ2 [40].

Воспаление

Воспаление вкусовых рецепторов играет непосредственную роль в патогенезе нарушений вкусовой чувствительности. Поскольку вкусовые клетки экспрессируют более высокие уровни нескольких воспалительных рецепторов и сигнальных белков, SARS-CoV-2 может вызывать агевзию из-за вызываемого воспаления и дальнейшего высвобождения провоспалительных цитокинов, которые ослабляют пролиферацию, препятствуя обновлению, тем самым вызывая апоптотическую гибель клеток, что в совокупности с ранее перечисленными факторами способствует дисфункции вкусового анализатора [23].

Вирусная нейроинвазия

Новая коронавирусная инфекция может приводить к повреждению как периферической нервной системы, так и ЦНС, способствуя, таким образом, большому разнообразию неврологических нарушений (нарушения обоняния, вкусоощущения, зрения, болевой нейропатический синдром) [41]. Вирус прямо повреждает волокна всех черепных нервов, вовлеченных в иннервацию языка. SARS-CoV-2 повреждает волокна лицевого нерва, который обеспечивает вкусовую чувствительность в передних 2/3 поверхности языка посредством барабанной струны. Были предложены несколько гипотез и возможных механизмов вирусной нейроинвазии SARS-CoV-2. В одной из них SARS-CoV-2 проникает в эпителий рта при помощи АПФ2 и TMPRSS2, повреждает вкусовые рецепторы и попадает в ЦНС. В другой гипотезе описана T-опосредованная аутоиммунная реакция к антигенам клеток ЦНС, и, как следствие, повреждение ЦНС и вытекающие из этого нарушения вкусовой чувствительности [1].

Ксеростомия

Ксеростомия представляет собой сухость полости рта, вызванную снижением или отсутствием слюноотделения. Снижение слюноотделения увеличивает риск заражения SARS-CoV-2. Слюна является элементом барьерных механизмов защиты. Нарушение секреции слюны способствует снижению защитной функции полости рта как естественного физического барьера. Вместе с тем важны и иные содержащиеся в слюне факторы, нарушающие попадание возбудителя в организм, например антивирусные белки и пептиды. Кроме этого, снижение секреции слюны имеет непосредственную связь с нарушениями вкусоощущения [1].

Слюна действует как растворитель вкусовых веществ и регулирует состояние вкусовых рецепторов, поэтому изменение количества слюны потенциально связано с изменением вкуса у пациентов с COVID-19. Нарушения вкуса включают повреждение вкусовых сосочков и вкусовых рецепторов, вызванное снижением секреции слюны. Поскольку слюнные железы человека экспрессируют АПФ2, их инфицирование вирусом SARS-CoV-2 может повлиять на секрецию слюны, тем самым изменяя вкусовые качества. Экспрессированные комплексы АПФ2 ответственны за путь проникновения SARS-CoV-2 через клеточную мембрану. Вирус SARS-CoV-2 поражает слюнные железы и, как следствие, влияет на их дальнейшую секреторную функцию, что приводит к ксеростомии или снижению слюноотделения [1].

Необходимо также уточнить роль цинка в составе металлопротеидов в данном механизме. Цинк способствует увеличению нестимулированной и стимулированной секреции цельной слюны у человека. И, наоборот, дефицит цинка, связанный с COVID-19, может вызывать дисфункцию вкусоощущения из-за гипосаливации [1].

Основываясь на том, что экспрессия ACE2 в слизистой оболочке полости рта и слюнных железах достаточно высока, вирус SARS-CoV-2 может вызвать острый сиаладенит, связываясь с рецепторами ACE2 в эпителии слюнных желез, впоследствии лизируя клетки [32].

Воспалительные повреждения ацинарных клеток уменьшаются за счет пролиферации фибробластов и образования фиброзной соединительной ткани, фиброз и гиперплазия могут вызывать гипосекрецию слюнных желез и стеноз протоков слюнных желез, тем самым уменьшая отток слюны [1].

Как было сказано, нейроинвазия вируса SARS-CoV-2 может вызывать дисгевзию вследствие поражения структур периферической нервной системы. Как мы знаем, околоушные и подчелюстные железы иннервируются вегетативной и сенсорной нервной системами. Вирус SARS-CoV-2 проникает в периферические нервы через транссинаптические пути. Вирус может повредить периферические нервные волокна при нейроинвазии, влияя в дальнейшем на функцию слюнных желез [1].

Заключение

Таким образом, вирус SARS-CoV-2 является тропным к нервной ткани. Вирус, поражая нервную систему человека, вызывает характерные симптомы. Нарушения вкусовой чувствительности являются одними из многих неврологических нарушений, вызванных вирусом SARS-CoV-2, а также одними из первых симптомов, проявляющихся в ходе течения заболевания, ввиду высокой экспрессии АПФ2 и TMPRSS2 на вкусовых клетках, и в первую очередь ввиду доступной для возбудителя локализации вкусочувствительной ткани — в непосредственной близости к входным воротам инфекции (верхние отделы респираторного тракта).

Исходя из анализа вышеупомянутых научных исследований, можно сделать ряд основных выводов.

Нарушения вкусовой чувствительности часто являются одним из симптомов COVID-19: данный симптомокомплекс проявляется в 20,3—88,0% случаев. Пожилые пациенты чаще демонстрируют более тяжелые формы нарушений вкусовых ощущений, нежели молодые. Женщины страдают нарушениями вкусоощущения чаще, чем мужчины, а также выздоравливают в более длительные сроки.

Вкусовые дисфункции в ряде случаев (11,0—18,1%) являются первыми симптомами COVID-19, но в основном дебютируют с 3—7-го дня с момента появления общих респираторных симптомов и продолжаются на протяжении в среднем 2—16 дней, после чего отмечается выздоровление. Наблюдается затяжная вкусовая дисфункция, когда до момента выздоровления проходит 61—76 дней и более, что связано с поражением разных типов рецепторных клеток.

По степени выраженности нарушений вкуса можно судить и о степени тяжести инфекции в целом и более точно оценивать состояние пациента. Преобладают тяжелые и критические формы нарушений вкусовой чувствительности. Дисгевзия преобладает над гипогевзией и агевзией.

Необходима ранняя диагностика нарушений вкусовых ощущений при подозрении на COVID-19, а также повышение диагностической значимости нарушений вкусовых ощущений на фоне уже имеющегося перечня симптомов COVID-19.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.