Практически любая опухоль, вовлекающая кору головного мозга, может вызывать эпилептические приступы вне зависимости от своей гистологической природы и степени злокачественности [1]. При этом в контексте эпилептологии особое внимание уделяется доброкачественным глионейрональным опухолям, не вызывающим значимого неврологического дефицита и преимущественно ассоциированным с эпилепсией. В англоязычной литературе подобные опухоли выделены в отдельную группу под названием «Long-term epilepsy-associated tumors» (LEAT), также встречается употребление менее официального термина «epileptoma» [1—5] и русскоязычного варианта «эпилептома» [6]. Для опухолей данной группы характерно наличие в структуре дифференцированной нейрональной ткани. Большинство из них имеет I степень злокачественности (СЗ) согласно классификации ВОЗ, и чаще других из этой группы встречаются ганглиоглиомы и дизэмбриопластические нейроэпителиальные опухоли (ДНЭО) [4, 6, 7]. К отличительным особенностям этих опухолей относятся ранний возраст начала приступов, являющихся единственным проявлением заболевания, крайне низкий темп роста, локализация в коре головного мозга (чаще в медиальной части височной доли). В силу того, что эти опухоли имеют исключительно благоприятный прогноз с высокими показателями выживаемости и минимальной вероятностью прогрессирования, на первый план при решении вопроса о проведении операции выходят эпилептологические показания. В случае медиально-височной локализации глионейрональной опухоли для достижения свободы от приступов может потребоваться расширенная резекция в объеме височной лобэктомии. Видео-ЭЭГ-мониторинг и МРТ по эпилептологическому протоколу — необходимые этапы определения локализации и объема эпилептогенной зоны. Помимо них, для определения показаний к операции и объема резекции также важны нейропсихологический статус пациента (особенно оценка функции памяти при резекции доминантного гиппокампа), длительность эпилепсии, наличие фармакорезистентности, близость опухоли к функционально значимой зоне. Данные факторы обусловливают важность мультидисциплинарного подхода при лечении пациентов с подобными опухолями.

В 2021 г. ВОЗ опубликовала 5-е издание классификации опухолей ЦНС, согласно которому большее внимание стало уделяться достижениям молекулярно-генетической диагностики, при этом глионейрональные опухоли низкой степени злокачественности, ассоциированные с эпилепсией, остались сосредоточенными в разных подрубриках внутри рубрики «Глиомы, глионейрональные опухоли и нейрональные опухоли»: «Глионейрональные и нейрональные опухоли» (ганглиоглиома, ДНЭО, папиллярная глионейрональная опухоль, мультинодулярная вакуолизирующая нейрональная опухоль), «Диффузные глиомы низкой степени злокачественности детского возраста» (диффузная астроцитома, ангиоцентрическая глиома и новый тип опухоли — полиморфная нейроэпителиальная опухоль молодых низкой степени злокачественности), «Отграниченные астроцитарные глиомы» (пилоцитарная астроцитома, плеоморфная ксантоастроцитома) [8, 9]. Также среди опухолей, ассоциированных с эпилепсией, выделяют изоморфную диффузную глиому, но она так и не была внесена в официальную классификацию ВОЗ [6, 10].

Рентгенодиагностика глионейрональных опухолей

В большинстве случаев эпилептогенные глионейрональные опухоли локализуются в медиальных отделах височной доли, имеют небольшой размер, представляют собой четко отграниченную область измененного МР-сигнала в проекции крючка, амигдалы, гиппокампа без признаков перифокального отека. Характерной особенностью этих опухолей и, особенно, ДНЭО является их мелкокистозная «пузырчатая» структура, также возможно накопление контраста, наличие кальцификатов [11]. Глионейрональные опухоли не медиально-височной локализации, как правило, имеют небольшой размер, локализуются в коре головного мозга, четко отграничены, без признаков перифокального отека, нередко над опухолью определяется деформация внутренней пластинки кости черепа, что свидетельствует о давности патологического процесса.

Вне зависимости от того, контролируется ли эпилепсия при обнаруженной опухоли лекарствами или нет, принципиально важно исключить астроцитому II—III СЗ ВОЗ, так как при ней важнее нейроонкологические показания к операции. Главным настораживающим признаком недоброкачественной опухоли является короткий (менее 1 года) анамнез заболевания в сочетании с другими факторами: поздним возрастом дебюта симптоматики, наличием перифокального отека по данным МРТ, накоплением контрастного препарата опухолью. Несмотря на то что глионейрональные опухоли могут иметь ряд отличительных характеристик на МРТ, диагноз должен учитывать клиническую картину, для которой типичны дебют приступов в подростковом (в среднем в 16 лет) возрасте и длительно текущая (в среднем 12 лет) эпилепсия [4, 5]. ПЭТ с метионином может оказать некоторую помощь в диагностике глионейрональных опухолей. Из всех глионейрональных опухолей только ДНЭО могут не накапливать метионин или иметь умеренный индекс накопления. С другой стороны, при ганглиоглиомах индекс накопления может варьировать так же, как и при астроцитомах II—IV СЗ ВОЗ — от умеренного до повышенного. В этом отношении только отсутствие накопления метионина может с высокой вероятностью свидетельствовать о наличии ДНЭО. Умеренный индекс накопления может быть при ДНЭО, ганглиоглиоме и астроцитоме II СЗ ВОЗ [12, 13].

Говоря о длительности эпилепсии, следует учитывать, что пациент может не интерпретировать имеющиеся у него обонятельные или абдоминальные ауры как приступы, что важно уточнять при сборе анамнеза. Причины длительного интервала между появлением приступов и хирургией глионейрональных опухолей могут быть связаны как с недостаточной осведомленностью врачебного сообщества и пациентов о возможностях хирургического лечения эпилепсии, так и с несвоевременной диагностикой фокальных эпилептических приступов (клиническое наблюдение 1).

Клиническое наблюдение 1

Мужчина, 31 год, с 13 лет наблюдался с диагнозом «криптогенная эпилепсия». Фармакоанамнез: препараты вальпроевой кислоты, карбамазепин, топирамат, клоназепам, бензонал. На рутинных 15-минутных записях — эпилептиформная активность преимущественно в правом полушарии головного мозга. МРТ головного мозга (1,5 Тл): отсутствие признаков очаговой патологии. Эти данные послужили основанием для детального предхирургического обследования с выполнением видео-ЭЭГ-мониторинга и высокоразрешающей МРТ.

При видео-ЭЭГ-мониторинге зарегистрированы эпилептические приступы, которые начинались с замирания, затем возникали оральные автоматизмы, поворот головы вправо, клонии в левой половине лица и версия головы влево. В межприступном периоде эпилептиформная активность преобладала в правой лобно-височной области с распространением в задневисочную. Начало приступа характеризовалось диффузным уплощением ЭЭГ справа, фокальный иктальный паттерн регистрировался в лобно-полюсных отведениях справа. Таким образом, симптомы в приступе, иктальная и интериктальная эпилептиформная активность указывали на поражение большой площади правого лобно-височного региона. Высокоразрешающая МРТ (рис. 1, а) выявила небольшое объемное образование в правой нижней теменной дольке (стрелки), было принято решение о фокальной резекции данного образования. Послеоперационная картина МРТ представлена на рис. 1, б. После операции приступы прекратились полностью (катамнез 2 года). Гистологическое заключение: ганглиоглиома, положительная экспрессия GFAP, синаптофизина, нейрофиламентов и CD34; индекс мечения Ki-67 <5%.

Рис. 1. Аксиальная проекция МРТ.

а — T2-режим, МРТ высокого разрешения (до операции); б — T2-режим (после операции).

Кажущееся разногласие между локализацией опухоли и клинико-электроэнцефалографической картиной объясняется ассоциативными анатомическими связями между нижней теменной долькой и лобно-оперкулярной областью, опосредованными преимущественно верхним продольным и аркуатным пучками (рис. 2 на цв. вклейке) [14—17]. Этим объясняется быстрое распространение эпилептической активности на большую поверхность коры лобной доли, что типично для теменной эпилепсии, при которой скальповая ЭЭГ редко локализует эпилептиформную активность в теменном регионе [18].

Рис. 2. 3D-реконструкция на основе МРТ-данных.

Цифрами обозначены зоны мозга, ответственные за реализацию симптомов в приступе у пациента: 1 — островок (закрашен бирюзовым) и лобно-височный оперкулум — ороалиментарные автоматизмы; 2 — теменная доля — поворот головы (теменной центр взора); 3 — лобный центр взора — версия головы и глаз; 4 — опухоль; 5 — аркуатный пучок; 6 — верхний продольный пучок.

Гистологический и молекулярный профиль глионейрональных опухолей

С появлением новых иммуногистохимических и генетических методов исследования опухолевой ткани стало очевидным, что за несколькими типами глионейрональных опухолей, диагностируемыми с помощью базовой окраски гематоксилином и эозином, скрывается целый спектр опухолей, в ряде случаев несущих смешанные молекулярные и гистологические характеристики [19—21]. Это порождает расхождения в диагностических критериях опухоли между различными лабораториями, так, частота выявления ДНЭО и ганглиоглиом варьирует от 7 до 70%, не говоря уже о том, что в ряде публикаций выделяется несколько гистологических и рентгенологических типов одной только дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли [4, 21]. При гистологической диагностике основной задачей стоит определение потенциала опухоли к дальнейшему росту и озлокачествлению. В этом отношении гипердиагностика глиом II СЗ ВОЗ (диффузных астроцитом или олигодендроглиом) может приводить к назначению не влияющего на прогноз адъювантного лечения. С другой стороны, постановка диагноза опухоли как I СЗ ВОЗ при ее более высоком злокачественном потенциале несет очевидные риски для пациента. Пролиферативный потенциал у глионейрональных опухолей очень низкий: считается, что при ДНЭО вероятность рецидива около 1%, а при ганглиоглиомах риск немного выше — около 5%. Тем не менее не ясно, являются ли эти редкие случаи результатом неполноценной дифференциальной диагностики астроцитомы II СЗ ВОЗ и глионейрональной опухоли [20, 22]. Для решения этих задач в настоящее время идет поиск оптимальной классификации глионейрональных опухолей, учитывающей молекулярный и генетический профили этих новообразований [19—21]. Помимо ганглиоглиом и ДНЭО, к категории эпилептогенных глионейрональных опухолей относят также такие недавно выделенные типы, как ангиоцентрическая глиома [23] и изоморфная астроцитома [10]. По мнению ряда авторов, критериям этой группы могут также соответствовать супратенториальные пилоидные астроцитомы (I СЗ ВОЗ) и плеоморфные ксантоастроцитомы (II СЗ ВОЗ) [20].

Ганглиоглиома

Ганглиоглиома является одной из наиболее часто встречающихся эпилептогенных глионейрональных опухолей. В своей структуре эта опухоль содержит узлы или компактные агрегаты диспластичных нейронов с увеличенным деформированным телом и крупным ядром внутри (рис. 3, а, на цв. вклейке). Иммуногистохимически эти нейроны демонстрируют присутствие синаптофизина, нейронального нуклеарного антигена (NeuN) и протеина, ассоциированного с микротрубочками (MAP2). Более чем в 80% случаев рядом с нейронами определяются агрегаты CD34-положительных клеток. Имеется пролиферация астроглии и олигодендроглии, часто выявляются кальцификация и лимфоидные инфильтраты (рис. 3, б, на цв. вклейке) [24]. Ганглиоглиомы имеют I СЗ ВОЗ, что определяет долгосрочную выживаемость пациентов и низкую вероятность рецидива. При гистологической диагностике опухоли с длительно текущей эпилепсией важно акцентировать внимание на поиске участков с ганглиоидными клетками. Не менее важно распознать инфильтративную диффузную астроцитому, которая может обрастать участки неокортекса и деформировать нейроны, так что дифференциальный диагноз астроцитомы и ганглиоглиомы с помощью стандартной окраски гематоксилином и эозином может быть очень сложным, особенно в случае небольшого количества патологического материала или его сильной фрагментации. Принципиальной в этих случаях является окраска на NeuN, которая может выявить участки смещенного неокортекса, иногда с сохранной ламинарной структурой в диффузной глиоме. Небольшая (5%) часть ганглиоглиом имеет высокую митотическую активность с высоким (>10%) индексом Ki-67 и классифицируется как анапластические с III СЗ ВОЗ [6]. Вероятность трансформации ганглиоглиомы I СЗ ВОЗ в анапластическую варьирует от 0,6 до 2,6% [24]. Среди факторов риска прогрессирования ганглиоглиом упоминаются возраст старше 40 лет, экстратемпоральная локализация опухоли, признаки атипии и неполная резекция [25]. Полезную роль в дифференциальной диагностике с диффузными астроцитомами может играть анализ на мутантный вариант изоцитратдегидрогеразы 1 (IDH1) [26]. Выявление этого маркера может предсказать более агрессивный вариант опухоли, а некоторые авторы полагают, что рецидивирующие ганглиоглиомы являются в действительности ошибочно классифицированными стандартными глиомами II СЗ ВОЗ, позитивными по IDH1 [27].

Рис. 3. Гистологические особенности ганглиоглиом (а—б, окраска гематоксилином и эозином) и ДНЭО (в—г, увеличение ×200).

а — ганглиоглиома при большом увеличении (×400), видны крупные ганглиозные клетки (указаны стрелками); б — то же при малом увеличении, видна периваскулярная лимфоидная инфильтрация (указана стрелкой); в — простая форма ДНЭО с клетками (синяя стрелка) в мукоидном матриксе (красная стрелка), окраска гематоксилином и эозином; г — положительная экспрессия MAP2 во флотирующих нейронах (указаны стрелками).

Дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль

ДНЭО по своей гистологической структуре и темпу роста больше всего напоминает гамартому: отмечается наличие нейроэпителиальных клеток олигодендроглиального и астроцитарного рядов, практически всегда имеется раннее начало эпилептических приступов [11]. Опухоль имеет узловую структуру и локализуется в коре головного мозга. При этом чаще всего она встречается в зубчатой извилине, амигдале, височном неокортексе и перивентрикулярной области, что можно объяснить наличием в этих областях в постнатальном периоде мультипотентных стволовых клеток, из которых она растет. Характерным признаком ДНЭО является так называемый глионейрональный элемент (ГНЭ), который определяется в 79% случаев и представляет собой специфический паттерн роста олигодендроглиальных клеток, ориентированных в микроколонки, часто вокруг сосудов, также отмечаются участки миксоидного матрикса с включением отдельных нейронов (рис. 3, в, на цв. вклейке) [11]. В зависимости от гистологической структуры ДНЭО речь может идти либо о простых формах, когда основная масса опухоли представлена глионейрональным элементом, либо о сложных, когда наряду с ГНЭ есть узлы астроцитарной и олигодендроглиальной ткани, а также участки фокальной кортикальной дисплазии [28]. Неспецифические формы диагностируются, когда опухоль, клинико-рентгенологически похожая на ДНЭО, не содержит ГНЭ и представлена узлами глиальной ткани, как при сложных формах. Эти гистологические типы имеют свои характерные проявления на МРТ и могут служить ориентиром для определения объема резекции. В частности, при неспецифических формах медиально-височных ДНЭО целесообразно удаление гиппокампа, если отсутствует четкая граница между опухолью и нормальным мозговым веществом и имеются участки фокальной кортикальной дисплазии (ФКД) в прилежащей коре [29]. Сложности гистологической диагностики возникают при неспецифических формах, которые могут быть схожи с ганглиоглиомой, а также диффузной или пилоидной астроцитомой, особенно когда пласт глиальной ткани обрастает участки коры головного мозга, создавая впечатление глионейрональной опухоли [30]. В этих случаях ключевую роль играет иммуногистохимическая диагностика, в частности исследование ткани опухоли на маркеры CD34 и MAP2 [19, 31]. CD34 определяется в период нейрогенеза и не экспрессируется в нормальном мозге во взрослом периоде. MAP2 — протеин, ассоциированный с микротрубочками 2-го типа, регулирующий функции цитоскелета — активно экспрессируется в стволовых клетках нейроглии во время формирования мозга. В норме в постнатальном периоде этот маркер определяется в нейронах коры головного мозга и отсутствует как в астроглии, так и в олигодендроглии. Неспецифические варианты ДНЭО положительны как по MAP2, так и по CD34 в отличие от ганглиоглиом, которые не экспрессируют MAP2 (рис. 3, г, на цв. вклейке). Особенно важно исключить диффузную астроцитому или олигодендроглиому II СЗ ВОЗ, и в этом отношении диагностическую ценность представляет анализ на мутацию гена IDH1, не определяющуюся при ДНЭО, но характерную для стандартных глиом [20]. Здесь следует отметить, что стереотаксическая биопсия этих опухолей не является целесообразной, так как есть риск пропустить специфический гистологический паттерн из-за недостаточного количества патологического материала. ДНЭО имеет I СЗ ВОЗ, а случаи злокачественной трансформации крайне редки и составляют менее 1%. Озлокачествление опухоли описано в случаях экстратемпоральных частично удаленных опухолей, что оправдывает периодические контрольные МРТ у таких пациентов [11]. Гистологические и иммуногистохимические особенности глионейрональных опухолей систематизированы в таблице.

Дифференциальная диагностика глионейрональных опухолей с учетом их молекулярного профиля и гистологических особенностей

Объем резекции при глионейрональных опухолях височной доли

Как уже было отмечено выше, основной задачей хирургии глионейрональных опухолей является избавление пациента от эпилептических приступов. В случае височной локализации опухоли объем ткани, резекция которого необходима для прекращения приступов, может выходить за пределы зоны измененного сигнала на МРТ [32]. Таким образом, объем операции может варьировать от височной лобэктомии (клиническое наблюдение 2) до удаления только пораженной опухолью ткани мозга (клиническое наблюдение 3). При локализации глионейрональной опухоли вне пределов амигдалогиппокампального комплекса встает вопрос о необходимости удаления амигдалы и гиппокампа, склонных к независимому эпилептогенезу при височной эпилепсии, но нередко сохраняющих свою функциональность [33]. Скальповая ЭЭГ не позволяет надежно определить, является ли гиппокамп источником эпилептиформной активности, так как регистрация происходит при ее распространении на значительный объем височной доли, а клинические проявления височного приступа возникают при распространении эпилептиформной активности в симптоматогенные отделы мозга, прилежащие к сильвиевой щели. Таким образом, ЭЭГ-картина и семиология приступа могут не различаться при начале приступа в гиппокампе или в анатомически связанных с ним областях височной области: амигдале, полюсе височной доли, фузиформной извилине. Из этого следует, что одни лишь данные ЭЭГ и семиотика приступа не могут дать однозначного представления о необходимом объеме резекции [34—36]. Данные литературы свидетельствуют о том, что при опухолях медиально-височной локализации амигдалогиппокампэктомия дает максимальные шансы на избавление от приступов [32, 37].

Клиническое наблюдение 2

Пациентка, 29 лет, с 19 лет беспокоят эпилептические приступы, начинающиеся с чувства страха, сопровождающиеся утратой сознания, замиранием и присоединением ороалиментарных и жестовых автоматизмов. Карбамазепин, Депакин — без эффекта. На ЭЭГ — интериктальная эпилептиформная активность в левом лобно-височном регионе. На МРТ — в режиме FLAIR гиперинтенсивный сигнал в области левого гиппокампа (рис. 4, а) и полюса левой височной доли (рис. 4, б). Обращает на себя внимание большая протяженность поражения медиальных структур — до места перехода парагиппокампальной извилины в лингвальную (обозначено белой линией на рис. 4, а). В режиме T2 (рис. 4, в) и FLAIR (рис. 4, г) видна кистозная полость в области задних отделов гиппокампа (черная с белой окантовкой стрелка). Обращает на себя внимание отсутствие нормальной структуры гиппокампа слева в сравнении с правой стороной (рис. 4, д). Выполнены амигдалогиппокампэктомия, удаление парагиппокампальной извилины и полюса височной доли (рис. 4, д, е). Задняя граница резекции — на уровне заднего края четверохолмной пластинки (рис. 4, е). После операции приступов не отмечалось (катамнез 1,5 года). Гистологическое заключение: проращенный глиальной опухолью гиппокамп, опухолевые клетки экспрессируют GFAP, синаптофизин, MAP2, CD34; Ki-67 низкий, данные в большей степени соответствуют ганглиоглиоме. В коре — нарушения радиальной архитектоники, явления нейрональной гетеротопии в белом веществе. Заключение: морфологическая картина и иммунофенотип соответствуют сочетанной форме фокальной кортикальной дисплазии (ФКД) IIIb.

Рис. 4. МРТ, клиническое наблюдение 2.

Пояснения приведены в тексте.

С другой стороны, рутинное выполнение височной лобэктомии не является оправданным, так как многие пациенты излечиваются от эпилепсии при менее обширных резекциях [32, 33]. Объем резекции должен определяться индивидуально для каждого случая с учетом показателей вербальной памяти пациента, его качества жизни, доминантности полушария по речевой функции, сохранности структуры гиппокампа согласно МРТ, времени дебюта эпилепсии и ее длительности. Риск снижения вербальной памяти повышен у пациентов с поражением доминантной височной доли, нормальным нейропсихологическим статусом, короткой продолжительностью эпилепсии [38]. В этих случаях оправдано удаление только опухоли при отсутствии ее инвазии в амигдалу и гиппокамп.

Клиническое наблюдение 3

Пациентка, 42 лет, в течение 4 лет беспокоят эпилептические приступы в виде замираний и ороалиментарных автоматизмов на фоне приема терапевтических доз топирамата и леветирацетама. ЭЭГ — интериктальная эпилептиформная активность в правом лобно-височном регионе. На МРТ: небольшая мелкокистозная опухоль правой средней височной извилины (рис. 5, а) с деформаций внутренней кортикальной пластинки (обозначено стрелками). Учитывая отсутствие поражения медиальной части височной доли и отграниченный характер опухоли, выполнена только резекция новообразования (рис. 5, б). Приступов с момента операции не отмечалось (катамнез 1 год). Гистологическое заключение: ДНЭО.

Рис. 5. МРТ, клиническое наблюдение 3.

а — T2 коронарный срез до операции; б — T2 коронарный срез после операции.

При диффузных вариантах глионейрональных опухолей с прорастанием гиппокампа оправданы амигдалогиппокампэктомия и удаление височного неокортекса (клиническое наблюдение 2), в этих случаях окончательный диагноз может формулироваться как ФКД IIIb типа, когда наряду с опухолью определяется дезорганизация строения коры головного мозга [39]. Удаление недоминантного (как правило, правого) гиппокампа не сопряжено со значимым снижением вербальной памяти или качества жизни, поэтому резекция в недоминантной височной доле может быть более обширной в случае диффузных форм глионейрональных опухолей, при которых в перитуморозной ткани встречаются участки ФКД с отдельными опухолевыми клетками [11, 32]. Учитывая все вышеизложенное, принятие решения об операции и ее объеме должно происходить в рамках совместного обсуждения между нейрохирургом, эпилептологом, рентгенологом и нейропсихологом.

Заключение

Одной из характеристик глионейрональных опухолей является высокая гистологическая гетерогенность: опухолевые компоненты астроглии и олигодендроглии перемежаются с нормальными нейронами, участками лимфоцитарной инфильтрации, кальцификатами; паттерны роста опухоли также разнообразны и могут быть нодулярными, папиллярными и формировать розетки. Вариабельность морфологии этих опухолей обусловливает существенные разногласия в постановке гистологического диагноза между различными лабораториями, нередко в сторону завышения степени злокачественности. В свете последних работ, демонстрирующих преимущества радиохимиотерапии при глиомах II СЗ ВОЗ [40—42], адекватная диагностика глионейрональных опухолей необходима, чтобы избежать назначения лишнего при этих опухолях адъювантного лечения. Оценка молекулярно-генетического профиля опухоли с определением экспрессии CD34, MAP2 и мутантного варианта IDH1 является необходимой для исключения более агрессивных вариантов глиом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.