Проблема клещевого энцефалита (КЭ) является актуальной для практического здравоохранения во всем мире, особенно в регионах, эндемичных по инфекциям, передающимся иксодовыми клещами, к которым относится и значительная часть территории Российской Федерации. В структуре инфекционных заболеваний в детском возрасте до 20% составляют инфекции, передаваемые иксодовыми клещами, среди которых на КЭ приходится 25—30%. КЭ характеризуется полиморфизмом клинических проявлений, непредсказуемым течением заболевания с формированием тяжелых хронических форм, частота встречаемости которых составляет 1—3% [1—3].
Еще в 1930-е годы на Дальнем Востоке стали выявляться тяжело протекающие случаи заболевания, которые нередко заканчивались летальным исходом [1, 4]. В настоящее время идентифицировано 5 подтипов вируса КЭ: дальневосточный, европейский, сибирский, недавно были описаны байкальский и гималайский [5—9]. Тяжесть течения КЭ во многом определяется подтипом возбудителя. Наибольшая частота тяжелых резидуальных проявлений и летальных исходов наблюдается при инфицировании дальневосточным подтипом вируса КЭ, наименьшая — европейским и сибирским. Тем не менее тяжелые случаи заболевания могут встречаться при любом подтипе вируса КЭ [5]. В последние годы отмечаются расширение ареала инфекции и рост численности переносчиков в очагах [8, 9]. Вирус КЭ способен к пожизненной интратекальной персистенции, отличается способностью к мутации, с чем могут быть связаны прогредиентное течение заболевания и диагностические трудности [10—12].
В ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА» (ДНКЦИБ ФМБА) на основании многолетнего опыта лечения пациентов с КЭ разработана и усовершенствована рабочая классификация КЭ, на основании которой выделяют следующие клинические формы: менингоэнцефалитическая (при отсутствии плеоцитоза — энцефалитическая); менингополиоэнцефаломиелитическая (полиоэнцефаломиелитическая — при отсутствии плеоцитоза); редкие формы (полиомиелитическая, стертая). По характеру течения заболевание может быть острым (до 2 мес), затяжным (до 4—6 мес), хроническим (более 4—6 мес). Хроническое течение КЭ подразделяется на вторично-хроническое, первично-хроническое, прогредиентное, стабильное, выделяют латентные (аманифестные) манифестные клинические формы: синдром эпилепсии Кожевникова, структурная эпилепсия, амиотрофическая форма (синдром бокового амиотрофического склероза), гиперкинетическая форма и др. [1]. Преобладание общеинфекционных и общемозговых проявлений на фоне очаговых симптомов, появление миоклонического гиперкинеза являются патогномоничными особенностями клинической картины КЭ, несмотря на генетическое разнообразие вызывающих его вирусов. В последние годы наблюдается изменение структуры самого этиологического агента, с чем могут быть связаны как полиморфизм клинических проявлений КЭ, возрастание частоты заболевания с тяжелым и хроническим течением [8, 9], так и сложности лабораторного выявления вируса.
Клиническое наблюдение
Пациент А., 13 лет, поступил в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА спустя 20 мес от дебюта первых клинических проявлений заболевания с жалобами на клонические сокращения и похудение мышц левой ноги. Из эпидемиологического анамнеза известно, что ребенок постоянно проживает в Иркутской области, часто ходит в походы, регулярно употребляет в пищу термически необработанное козье молоко, против КЭ не привит. Факт присасывания клеща не отрицает.
Первым признаком заболевания явилось появившееся летом на фоне полного здоровья прихрамывание на левую ногу, что привело к неравномерному стаптыванию обуви. Ребенок был осмотрен ортопедом, который установил диагноз плоскостопия, было рекомендовано ношение ортопедических стелек. Улучшение состояния после выполнения рекомендации не было. Через 4 мес появились подергивания стоп, по поводу чего была выполнена электронейромиография (ЭНМГ) и выявлено аксональное поражение малоберцового нерва; терапия не проводилась. Через 6 мес от дебюта заболевания пациент стал отмечать дискомфорт ношения обуви на левой ноге (постоянно снимал ботинки). Через 14 мес от начала заболевания родители заметили уменьшение объемов голени и бедра слева, постепенно подергивания стали распространяться на проксимальные отделы левой ноги. Проводилась МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника, на которой были выявлены дегенеративно-дистрофические изменения, нарушение слияние дуг S1—S3 и МРТ головного мозга, не выявившая патологии. На ЭНМГ — признаки супрасегментарных нарушений. Терапия не проводилась. Через 17 мес появились нарушения сна из-за выраженных болезненных миоклоний в ноге. На МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника — spina bifida sacralis S1—S2, ребенок был консультирован нейрохирургом, который исключил показания для нейрохирургического лечения. Пациент неоднократно в течение 1-го года заболевания был обследован на вирус КЭ, боррелиоз, анаплазмоз, эрлихиоз, результаты были отрицательными. Через 20 мес от начала заболевания пациент госпитализирован в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России.
При поступлении общее состояние средней тяжести. Сознание ясное. Соматически здоров. При неврологическом осмотре обращали на себя внимание выраженная атрофия мышц левой голени и левого бедра (уменьшение окружности на 35% по сравнению с правыми), мышечная дистония в левой ноге; сила мышц конечностей была полностью сохранена, глубокие рефлексы симметричные, живые. Постоянные клонические сокращения мышц левой стопы стоя (менее выраженные) и лежа, левой голени и бедра. Прыжки на двух ногах затруднены (больше слева). Координаторных, чувствительных, тазовых нарушений нет.
Принимая во внимание отягощенный эпидемиологический анамнез (проживание пациента в эндемичном регионе по инфекциям, передающимся иксодовыми клещами; неоднократное пребывание в лесу, употребление в пищу термически необработанных молочных продуктов, отсутствие вакцинации против КЭ), сезон дебюта заболевания (лето), длительное прогрессирование очаговой неврологической симптоматики (20 мес) в виде двигательных нарушений в левой нижней конечности, развитие миоклонического гиперкинеза в сочетании с атрофией левой нижней конечности при отсутствии этиотропной противовирусной терапии с дебюта заболевания, был установлен рабочий диагноз: КЭ, амиотрофическая форма, хронически-прогредиентное течение. Назначена стартовая противовирусная терапия (интерферон-α2b и рибавирин), витамины B1 и B6, метаболическая терапия (левокарнитин, депротеинизированный гемодериват крови телят и Цитофлавин).
Цитофлавин показал высокую эффективность у пациентов с ишемией различного генеза [13—15]. Он обладает антиишемическим действием, улучшает коронарный и мозговой кровоток, ограничивает зону некроза и улучшает метаболические процессы, в том числе в ЦНС, оказывает антигипоксический, антиоксидантный и метаболический эффекты за счет препаратов, входящих в его состав (янтарная кислота 100 мг/мл, инозин 20 мг/мл, рибофлавин 2 мг/мл, никотинамид 10 мг/мл).
Пациент в дальнейшем был дообследован. Гемограмма без воспалительных изменений. Нормальный белково-клеточный состав цереброспинальной жидкости (ЦСЖ; белок 0,3 г/л, цитоз 1,3·106/л). Методом полимеразной цепной реакции в крови и ЦСЖ нуклеиновые кислоты вирусов КЭ, простого герпеса 1, 2 и 6-го типов, Эпштейна—Барр, боррелий, эрлихий и анаплазм, цитомегаловируса не обнаружено. Методом иммуноферментного анализа антитела класса IgM и IgG к вирусу КЭ, боррелиям не обнаружены. Однако подтвержден интратекальный синтез IgG к вирусу КЭ. На структурной МРТ головного мозга признаков объемных образований и очаговых изменений головного мозга не выявлено (рис. 1 на цв. вклейке). На МРТ шейного, грудного, поясничного отделов спинного мозга выявлены МР-признаки начальных проявлений дегенеративно-дистрофических изменений в сегментах грудного отдела позвоночника, признаки сирингомиелии на уровне ThII—ThVI. Небольшая задняя протрузия диска ThVII—VIII. На диффузионно-тензорной МРТ головного мозга, шейного, грудного, поясничного отделов спинного мозга на уровне поясничного утолщения спинного мозга значимого снижения показателя фракционной анизотропии не выявлено. При визуализации трактов спинного мозга обеднения, разобщения, деструкции проводящих путей спинного мозга не выявлено (рис. 2 на цв. вклейке). Данная методика наиболее информативна для выявления очаговых изменений на уровне шейного и поясничного отделов спинного мозга. Визуализация проводящих путей грудного отдела спинного мозга затруднена вследствие высокой чувствительности метода к пульсации расположенных рядом крупных сосудов и дыхательным движениям грудной клетки.
Рис. 1. Структурная МРТ головного мозга пациента А., 13 лет.
На МР-томограммах очаговых изменений на структурных изображениях (а, б), зон отека (в) в паренхиме головного мозга не выявлено. При проведении диффузионно-тензорной МРТ показатели фракционной анизотропии в полушариях симметричны, не изменены (г).
Рис. 2. МРТ грудного и поясничного отделов спинного мозга пациента А., 13 лет.
На МР-томограммах грудного и поясничного отделов спинного мозга в центральном отделе спинного мозга на уровнях ThI—ThVI позвонков (а) определяется неравномерное расширение центрального канала с простым ликворным содержимым (б, в) — проявления сирингомиелии. Других участков очаговых изменений в структуре спинного мозга не выявлено. Поясничное утолщение спинного мозга не изменено (г). Визуализировать проводящие волокна спинного мозга позволяет диффузионно-тензорная МРТ (д).
Ввиду наличия медленнопрогрессирующей неврологической симптоматики (двигательные нарушения в левой нижней конечности, миоклонический гиперкинез в сочетании с атрофией левой нижней конечности), укладывающейся в картину хронического течения КЭ, несмотря на отрицательные результаты серологических и молекулярно-генетических исследований крови и ЦСЖ пациента на вирус КЭ и боррелии, а также принимая во внимание отягощенный эпидемиологический анамнез, сезонность дебюта заболевания летом, отсутствие этиотропной противовирусной терапии в течение 20 мес, наличия на структурной МРТ признаков атрофии спинного мозга в грудном отделе и заместительной гидромиелии (вероятно, вследствие перенесенного вирусного миелита), был выставлен заключительный клинический диагнозей «клещевой вирусный энцефалит, амиотрофическая форма, хронически-прогредиентное течение». Была продолжена противовирусная терапия (интерферон-α2b + рибавирин до 15 дней), метаболическая терапия (левокарнитин в течение 15 дней, депротеинизированный гемодериват крови телят в течение 10 дней, Цитофлавин до 10 дней, витамины B1 и B6). На фоне проводимой терапии отмечалась отчетливая положительная динамика в виде уменьшения выраженности и амплитуды гиперкинезов. Ребенок выписан с улучшением с рекомендациями продолжить противовирусную (рибавирин и интерферон-α2b в течение 3 мес), метаболическую терапию (левокарнитин в течение 6 мес, витамин D по 3000 МЕ длительно под контролем концентрации в крови 25(OH)D, омега-3 жирные кислоты 400—600 МЕ ежедневно в течение 1 года, холина альфосцерат 1 мес).
Обсуждение
Данный клинический пример хронического течения КЭ иллюстрирует ряд сложностей своевременной диагностики заболевания, что привело к позднему назначению комплексной этиопатогенетической терапии. В сезон эпидемического подъема инфекций, передающихся иксодовыми клещами, особенно в эндемичных регионах по инфекциям, передающихся иксодовыми клещами, следует тщательно собирать анамнез и проводить обследование пациента с учетом полученных данных в динамике не только рутинными методами, но и экспертными, к которым относится определение интратекального синтеза специфических иммуноглобулинов. Несмотря на отсутствие факта присасывания клеща, употребление в пищу термически необработанных молочных продуктов должно настораживать в отношении возможности развития инфекций, передаваемых иксодовыми клещами. Так, весной 2020 г. в городе Эн на востоке Франции произошла вспышка КЭ, который ранее в данном регионе не регистрировался. Эпидемиологическое исследование показало, что 42 пациента из 43 потребляли непастеризованный козий сыр от одного местного производителя. Исследователи подтвердили алиментарное происхождение вспышки КЭ, был идентифицирован европейский подтип вируса КЭ. Это исследование подчеркивает роль передачи КЭ через пищевые продукты даже в районах, где КЭ ранее никогда не диагностировался [16].
Кроме того, представленное наблюдение демонстрирует целесообразность углубленной комплексной диагностики даже в случае отсутствия острого начала заболевания, но при длительном и постепенном прогрессировании очаговой неврологической симптоматики, несмотря на отрицательные результаты вирусологического и серологического обследования пациента на протяжении года на вирус КЭ, боррелиоз, анаплазмоз, эрлихиоз. Учитывая способность к мутированию вируса КЭ [8, 9], полиморфизм клинических проявлений и несовершенство методов рутинной лабораторной диагностики обусловливают трудности в постановке диагноза, что ведет к отсроченному назначению этиопатогенетической терапии и формированию грубого неврологического дефицита, снижающего качество жизни пациента.
Необходимо отметить, что единого мнения о тактике ведения детей с хроническим течением КЭ нет. По данным авторов [17], противовирусная терапия (рибавирин, рекомбинантный интерферон-α2 и релиз-активные антитела к интерферону-γ) имеет наибольшую эффективность, если препараты назначены в первые 5 сут от начала КЭ, а применение противоклещевого иммуноглобулина и рибонуклеазы при очаговых формах КЭ малоэффективно ввиду того, что они не влияют на интратекальное персистирование вируса [17]. Тем не менее в данном клиническом наблюдении на фоне комплексной терапии, несмотря на поздний срок ее назначения от дебюта заболевания (20 мес), наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения выраженности гиперкинезов, что подтверждает целесообразность начала курса противовирусного лечения сразу после постановки клинического диагноза на любых сроках заболевания. Известно, что противовирусные препараты или препараты с противовирусным действием оказывают прямое действие на вирус, где бы он ни находился, либо в системном кровотоке, либо интратекально [18].
Заключение
Таким образом, только широкая информированность медицинской общественности и населения о гетерогенности КЭ, знание ключевых диагностических признаков, а также особенностей течения в современных условиях в сочетании с использованием расширенного спектра лабораторных исследований и назначением адресной этиопатогенетической терапии позволят обеспечить благоприятное течение инфекционного процесса и снизить частоту инвалидизации. Своевременная вакцинация позволит предупредить развитие заболевания в эпидемически неблагоприятных районах, что будет положительно сказываться на экономике страны.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.