Сокращения
КМ — костный мозг
КТ — компьютерная томография
МРТ — магнитно-резонансная томография
ОЛ — острый лейкоз
ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз
ОМЛ — острый миелобластный лейкоз
ЦНС — центральная нервная система
Введение
Острый лейкоз (ОЛ) — наиболее распространенное онкогематологическое заболевание в педиатрической практике, которое занимает до 41% среди всех опухолей у детей до 15 лет [1]. Наиболее часто (около 80%) у детей и подростков встречается острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Этиология этого заболевания до сих пор недостаточно изучена, возможными факторами могут быть: ионизирующая радиация, прием различных препаратов, генетическая предрасположенность или хромосомные нарушения [2].
При применении современных протоколов лечения ОЛЛ характеризуется хорошим прогнозом с вероятностью выздоровления до 90% [3]. Прогноз при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ), на который приходится 20% от всех ОЛ у детей, вариабелен, с вероятностью излечения от 30 до 90%.
Манифестация ОЛ может быть как молниеносной, так и занимать длительное время, до нескольких месяцев. Основные клинические проявления возникают за счет инфильтрации костного мозга и лимфоидных органов бластными клетками и связаны с развитием интоксикации, гиперпластического синдрома, вторичной анемии и тромбоцитопении. Это приводит к развитию утомляемости, бледности кожных покровов, геморрагическому синдрому, лихорадке, болях в длинных трубчатых костях [2, 3].
От 10 до 20% пациентов наряду с поражением костного мозга имеют экстрамедуллярные опухолевые очаги [4, 5]. Типичными внекостномозговыми локализациями являются: центральная нервная система (ЦНС), средостение, печень и селезенка, яички и яичники [6, 7]. В литературе упоминаются и редкие виды поражений, такие как очаги в орбите, тазу, позвоночнике, спинномозговом канале и черепе, случаи с инфильтрацией почек, специфические увеиты [8—12]. Интересно отметить, что разные виды поражения скелета возникают у детей значительно чаще, чем у взрослых (до 50 и 10% соответственно) [13].
Более поздний метаанализ, включающий статьи за 52-летний период, свидетельствует о том, что частота скелетно-мышечных поражений может достигать 20% (табл. 1) [7].
Таблица 1. Варианты костно-мышечных поражений как манифестация острого лейкоза по данным M. Shahriari [7]
| Вид поражения | Частота встречаемости | |
| абс. | % | |
| Компрессионный перелом позвонков, спонтанные переломы за счет остеопороза и гиперкальциемии | 9 | 52,8 |
| Остеомиелит | 1 | 5,9 |
| Поражение верхней челюсти | 1 | 5,9 |
| Миалгия | 1 | 5,9 |
Следует отметить, что костные поражения встречаются чаще у детей, но не коррелируют с худшим прогнозом [14]. По данным ряда авторов, поражение костей черепа составляет 13—23% и представлено в основном литическими очагами [15, 16].
В 1983 г. S.A. Williams и соавт. [17] сообщили о 2 случаях поражения нижней челюсти у пациентов при ОЛЛ и неходжкинской лимфоме. В 2010 г. Y. Zhang и соавт. [18] впервые описали поражение верхней челюсти у 9-летней девочки. Пациентка предъявляла жалобы на слабость, лихорадку до 37,5 °C, припухлость в области верхней челюсти, в периферической крови отмечалось повышение уровня лейкоцитов до 31∙109/л. Образование было несколько болезненно при пальпации, однако отсутствовали другие признаки воспаления. Уровень лейкоцитов, 92% из которых был представлен бластными клетками, прогрессивно увеличивался до 50∙109/л в течение нескольких дней. Диагноз пациентке был поставлен на основании результатов биопсии как первичного очага, так и пункции костного мозга.
Описывая аналогичный случай поражения верхнечелюстного синуса, R. Shimizu и соавт. [19], подчеркнули, что в течение месяца ребенок неэффективно лечился в стоматологической клинике по поводу периодонтита. Проведение позитронно-эмиссионной томографии позволило заподозрить системный характер поражения. При наличии солидного образования челюсти у детей следует проводить дифференциальную диагностику с такими заболеваниями, как лейкозы, остеосаркома, саркома Юинга, метастатические поражения. В описываемом случае диагноз был установлен при пункции костного мозга, поэтому биопсию опухоли пациентке не проводили.
Упоминания о поражениях верхней челюсти можно найти при разных вариантах орбитальных инфильтратов, учитывая анатомическую общность скулоорбитального комплекса. По данным разных авторов, их частота может достигать 11% случаев [20, 21]. В исследовании J.A. Shields и соавт. [22] из 1264 пациентов с разными опухолями орбиты только в 2 случаях поражение представляло собой инфильтрацию бластными клетками при ОЛЛ. L. Sathitsamitphong и соавт. [23] сообщили о случае экзофтальма и птоза у 4-летнего ребенка, у которого по данным компьютерной томографии (КТ) было выявлено образование орбиты с интракраниальным ростом. Повышение уровня лейкоцитов до 42∙109/л позволило заподозрить гемобластоз, который был подтвержден в дальнейшем.
Поражение орбиты и внутриглазных структур у пациентов с ОЛ являются плохим прогностическим признаком. У 5 из 14 пациентов был отмечен летальный исход вследствие основного заболевания [24—26].
При рецидиве презентация лейкоза может быть костномозговой, экстрамедуллярной (ЦНС, кожа, яички, глаза) и комбинированной. От 10 до 20% рецидивов представлены комбинированными поражениями без вовлечения ЦНС [5, 27].
В 2007 г. R. Benson и соавт. [28] опубликовали работу с описанием случая поражения нижней челюсти как первого проявления рецидива острого миелобластного лейкоза у ребенка. Комбинированный рецидив возник через 3 года после установления диагноза ОМЛ.
Упоминания о поражении верхней челюсти при рецидивах встречаются и в более поздних работах. При анализе эффективности CAR-T-клеточной терапии (Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy) экстрамедуллярных или комбинированных рецидивов ОЛЛ на основе выполнения позитронно-эмиссионной томографии/КТ у 180 пациентов за 8-летний период было выявлено 2 случая поражения верхней челюсти [29].
Поражение орбиты также может быть первым проявлением рецидива ОЛ. Y. Tabata и соавт. [30] сообщили о случае приживления трансплантата у 9-летнего мальчика после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, однако на 21-е сутки у пациента было обнаружено образование орбиты и века. Патологический очаг свидетельствовал о возникновении рецидива болезни. Лишь в дальнейшем была установлена прогрессия основного заболевания.
Данные о частоте поражение поражения костей лицевого скелета как первого проявления лейкоза представлены в табл. 2.
Таблица 2. Случаи поражения костей лицевого скелета как первое проявление лейкоза у детей по данным литературы
| Пол | Возраст | Локализация | Вид лейкоза | Исследование |
| Ж | 9 | Верхняя челюсть | ОЛЛ | [18] |
| Ж | 3 | Орбита | ОЛЛ | [23] |
| М | 10 | Верхняя челюсть | ОМЛ | [19] |
| Ж | 10 | Нижняя челюсть | ОЛЛ | [28] |
Примечание. Здесь и в табл. 5, 6: ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз; ОМЛ — острый миелобластный лейкоз.
При рецидиве ОЛ прогноз заболевания в первую очередь определяется временем его развития и локализацией. При изолированном экстрамедуллярном поражении прогноз, как правило, лучше, чем при изолированном костномозговом или комбинированном рецидиве [31].
Цель исследования — изучение особенностей манифестации ОЛ у детей и подростков при поражении костей лицевого скелета
Пациенты и методы
За период с 2012 по 2023 г. в Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева (НМИЦ ДГОИ) наблюдали 6 случаев поражения верхней челюсти и околоносовых синусов как первого проявления ОЛ или его рецидива у 5 пациентов. Пациентам до поступления в НМИЦ ДГОИ была проведена КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) лицевого скелета в связи с их основными жалобами. Для уточнения диагноза пациентам выполняли общий анализ периферической крови, биохимический анализ крови, биопсию образования верхней челюсти, биопсию измененных лимфоузлов, пункцию костного мозга.
Результаты
За 11-летний период нетипичная манифестация ОЛ с образованием псевдоопухоли костей лицевого скелета наблюдалась у 5 пациентов (3 девочки и 2 мальчика) в возрасте от 1 года до 16 лет, у одного больного поражение отмечалось дважды (1-й и 2-й рецидивы ОЛЛ).
Средний возраст на момент установления диагноза составил 101 мес (8 лет и 5 мес). Среднее время от момента первых клинических проявлений до установления диагноза (диагностический интервал) составило 2 мес (от 2 нед до 7 мес).
Основными жалобами пациентов являлись: асимметрия лица — 4 (42%) случая, затруднение носового дыхания — 3 (25%), гингивит слизистой альвеолярного отростка верхней челюсти — 1 (8%), снижение слуха (односторонний экссудативный отит) — 1 (8%), экзофтальм — 1 (8%) случай.
Только у 2 пациентов имели место общие симптомы, такие как слабость и утомляемость. В 2 случаях была выявлена шейная лимфаденопатия на стороне поражения. Повышения температуры тела, повышенной кровоточивости, сыпи не отмечалось ни у одного пациента.
С учетом неспецифической клинической картины, пациенты наблюдались у врачей разных специальностей: оториноларинголог, стоматолог, челюстно-лицевой хирург. Лишь в одном случае у пациента был заподозрен рецидив ОЛЛ, поскольку около 3 лет назад имелась подобная симптоматика с поражением челюсти. Диагнозы, с которыми пациенты наблюдались до госпитализации, представлены на рис. 1.
Рис. 1. Инициальные диагнозы пациентов с ОЛ.
Период от обращения в медицинскую организацию до проведения методов визуализации составил от 1 до 6 нед. В 2 случаях (пациенты с реактивным отеком века и экзофтальмом и односторонним экссудативным отитом) это исследование пациенты выполнили самостоятельно, поскольку оно не было предложено в медицинской организации. При анализе данных КТ обращали на себя внимания крупные размеры образований — средний размер составил 70 см3 (от 9 до 256 см3). Были выявлены поражения соседних анатомических структур: орбита, крылонебная и подвисочные ямки, полость носа, клиновидная и височная кости, жевательная мышца и интракраниальное распространение (табл. 3, рис. 2).
Таблица 3. Локализация и распространение патологических очагов
| Локализация | Число случаев | |
| абс. | % | |
| Верхняя челюсть | 5 | 83,4 |
| Орбита | 3 | 50,0 |
| Полость носа | 3 | 50,0 |
| Крылонебная ямка | 3 | 50,0 |
| Интракраниально | 2 | 33,3 |
| Клиновидная кость | 2 | 33,3 |
| Подвисочная ямка | 2 | 33,3 |
| Жевательная мышца | 1 | 16,6 |
| Височная кость | 1 | 16,6 |
| Нижняя челюсть | 1 | 16,6 |
Рис. 2. Данные методов визуализации пациента с ОЛ.
а — компьютерная томограмма, коронарная проекция, орбитальное распространение; б — магнитно-резонансная томограмма, коронарная проекция, интракраниальное распространение.
В 100% случаев исследования выполняли без контрастного усиления, последнее было проведено при госпитализации пациентов в отделение (табл. 4).
Таблица 4. Основные характеристики экстрамедуллярных очагов по данным методов визуализации
| КТ-признаки (n=4) | Число, абс. | МРТ-признаки (n=5) | Число, абс. |
| Эрозия костей | 4 | Образование, умеренно накапливающее контрастный препарат | 5 |
| Мягкотканое образование | 3 | Истончение стенок синуса и его деформация | 4 |
| Истончение стенок пазухи и ее деформация | 3 | Повышение сигнала от всех костей лицевого скелета Т2 и STIR | 1 |
Таблица 5. Результаты клинико-лабораторного обследования пациентов
| № | Пол | Возраст, мес | Локализация | Вид лейкоза | Общие симптомы | WBC, 109/л | Hb, г/л | PLT, 1012/л | СРБ, мг/л |
| 1 | Ж | 84 | Верхняя челюсть | ОЛЛ | Нет | 5,3 | 110 | 95 | 3 |
| 2 | Ж | 70 | Верхняя челюсть | ОЛЛ | Нет | 4,4 | 128 | 254 | 8 |
| 3 | М | 156 | Верхняя челюсть | ОЛЛ | Лимфаденопатия | 4,7 | 124 | 168 | 17 |
| 4 | М | 192 | Верхняя челюсть | ОЛЛ | Слабость | 7,4 | 131 | 113 | 28 |
| 5 | М | 12 | Верхняя челюсть | ОМЛ | Слабость | 3,6 | 57 | 46 | 30 |
| 6 | Ж | 93 | Нижняя челюсть | ОЛЛ | Лимфаденопатия | 7,3 | 126 | 316 | 7 |
Лишь в 75% случаев по данным КТ имело место патологическое образование. У одного пациента после проведения исследования без контрастного усиления патологический очаг был расценен как фиброзная дисплазия (рис. 3).
Рис. 3. Компьютерная томограмма пациента с ОЛ (аксиальная проекция).
Стрелкой указано поражение костной ткани, принятое за фиброзную дисплазию.
Проведение МРТ позволяет в 100% визуализировать экстрамедуллярные очаги, а также интраорбитальное и интракраниальное распространение.
По данным периферического анализа крови у одного (16,6%) пациента была выявлена анемия со снижением уровня гемоглобина до 57 г/л, у 2 (33,2%) — тромбоцитопения ниже 100∙1012/л, у одного (16,6%) ребенка — лейкопения. Бластные клетки в периферическом анализе крови были обнаружены у одного больного со вторым рецидивом ОЛЛ. Повышение C-реактивного белка в биохимическом анализе крови было отмечено у 3 (50%) пациентов, что могло быть неверно интерпретировано как воспалительный процесс (периодонтит и острый синусит).
Для уточнения диагноза пациентам проведены: биопсия образования с проведением иммуногистохимического исследования — 83% (n=5) (рис. 4), биопсия измененных лимфоузлов — 16,6% (n=1), пункция костного мозга (КМП) —100% (n=6). Диагноз установлен по данным биопсии образования — 1 пациенту, КМП — 4 и у 1 больного имелись бластные клетки в мазке периферической крови.
Рис. 4. Морфологическая диагностика ОЛ.
а — опухолевый инфильтрат представлен мономорфными клеточными элементами с небольшой цитоплазмой и крупным базофильным ядром, видны фигуры митозов. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 200; б — при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) к анти-CD3 клетки опухоли экспрессируют CD3, TdT. ИГХ, ув. 400; в — при ИГХ к анти-TdT отмечена тотальная экспрессия TdT (ИГХ, ув. 400); г — при ИГХ к анти-Ki67 уровень экспрессии Ki67 достигает 80% (ИГХ, ув. 400).
У 5 пациентов был диагностирован ОЛЛ, в одном случае — ОМЛ. В 3 (50%) случаях поражение верхней челюсти было проявлением рецидива заболевания (рис. 5).
Рис. 5. Результаты компьютерной (а, б) и магнитно-резонансной томографии (в, г) пациентки с рецидивом ОЛЛ.
Распространение в полость носа (желтая стрелка) и мягкие ткани щеки (белая стрелка).
Среднее время развитие рецидива составило 35 мес (2 года и 11 месяцев) (табл. 6).
Таблица 6. Характеристика пациентов с рецидивами лейкоза и поражением верхней челюсти
| № | Пол | Возраст, мес | Вид лейкоза | Время развития рецидива, мес | Число рецидивов, абс. | Поражение костного мозга | Экстрамедуллярные очаги | Катамнез, мес | Катамнез |
| 1 | Ж | 70 | ОЛЛ | 42 | 1 | Да | Верхняя челюсть | 47 | Жив |
| 2 | М | 156 | ОЛЛ | 28 | 1 | Нет | Верхняя челюсть | 68 | Жив |
| 3 | М | 192 | ОЛЛ | 36 | 2 | Да | Верхняя челюсть Яички | 68 | Жив |
Обсуждение
Неспецифические жалобы больных с ОЛ приводят к сложностям в диагностике и увеличению времени от первых клинических проявлений заболевания до установления диагноза. Только у 1/3 пациентов имелись классические симптомы заболевания. В связи с этим особое внимание необходимо уделять методам дополнительной визуализации в ранние сроки: КТ и МРТ с контрастным усилением. Лечение у непрофильного специалиста приводит к недооценке тяжести заболевания и неправильной интерпретации анализов и результатов проведенных исследований. Биопсия экстрамедуллярного очага — возможный вариант диагностики, но она не исключает необходимость костномозговой пункции, которая в условиях тромбоцитопении является наиболее быстрым и безопасным методом диагностики. Несмотря на крупные объемы экстрамедуллярных очагов, своевременное начало специфического лечения обеспечивает благоприятный прогноз заболевания.
Выводы
Нетипичное течение ОЛ, необходимость дифференциальной диагностики и отсутствие настороженности приводят к потере времени от первых проявлений заболевания до установления диагноза. Осведомленность врачей разных специальностей может сократить этот промежуток и повысить эффективность лечения этой группы пациентов.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.В. Зябкин, М.П. Калинина, Н.С. Грачев, Н.В. Мякова
Сбор и обработка материала — М.П. Калинина, А.М. Магомедова, Д.С. Абрамов
Статистическая обработка данных — М.П. Калинина
Написание текста — М.П. Калинина
Редактирование — И.В. Зябкин, Н.В. Мякова
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.