На протяжении более двух десятилетий изучение групп клинического высокого риска развития психоза (КВР) является одним из важнейших направлений исследований, нацеленных на предикцию и превенцию психотических расстройств [1]. Внутри этого направления существенное внимание привлечено к негативным симптомам, что обусловлено их высокой распространенностью в группе КВР, связью с уровнем социального функционирования и риском развития психоза [2]. В частности, симптомы ангедонии и снижения экспрессии входят в ряд «калькуляторов» риска развития психоза у лиц из группы КВР [1, 3]. Однако психологические и нейробиологические механизмы негативных симптомов остаются нераскрытыми. В качестве одного из них предложено рассматривать нарушения процессов обработки информации о награде, среди которых выделяют дефект принятия решения о приложении усилий на основании подсчета соотношения возможной выгоды и затраченных усилий [4]. Для изучения этого механизма создан ряд экспериментальных задач, которые позволяют оценивать зависимость готовности прилагать физические или когнитивные усилия от величины и вероятности награды и рассматриваются как основной экспериментальный метод оценки амотивированности [5]. С их помощью в многочисленных исследованиях у больных шизофренией показано снижение общей готовности прилагать усилия и уменьшение влияния на нее величины и вероятности награды [6]. Данные о связи этого дефицита с негативной симптоматикой оказались противоречивыми [6, 7], что может объясняться существованием групп пациентов с разными механизмами снижения целенаправленной активности и/или групп пациентов с различными профилями негативных симптомов [8—10]. Так, в недавней работе показано, что готовность прилагать усилия более снижена в подгруппе пациентов с персистирующими негативными симптомами [10].

У лиц с КВР готовность прилагать усилия и ее связь с негативной симптоматикой остаются практически неизученными. В единственной работе с использованием выборки, соответствующей международным критериям КВР [11], показано наличие у них дефицита готовности и его корреляция с амотивационным компонентом негативного синдрома и оценкой риска развития психоза [12]. На этом основании авторы работы делают вывод о том, что готовность прилагать усилия является важной терапевтической мишенью для редукции негативных симптомов на всех этапах развития эндогенного процесса и маркером предрасположенности к психозу. Однако, учитывая неоднозначность результатов исследования больных, а также тот факт, что у лиц из общей популяции с субклиническими психотическими переживаниями подобные дефицит и связи либо отсутствуют, либо наблюдаются лишь на уровне тенденции [13, 14], единственного исследования КВР недостаточно для окончательных выводов.

На основании исследования G. Strauss и соавт. [12], а также данных о связи готовности прилагать усилия с персистирующими негативными симптомами у больных шизофренией [10] и о гетерогенности группы КВР по негативным симптомам [9] были сформулированы следующие гипотезы: у лиц из КВР будет снижена готовность прилагать усилия, особенно в максимально мотивирующих условиях — при более высокой вероятности и сумме вознаграждения; нарушения готовности прилагать усилия будут коррелировать с выраженностью негативной симптоматики, в первую очередь ее амотивационного компонента; нарушения готовности прилагать усилия будут более значительными в подгруппе КВР со стабильной выраженной негативной симптоматикой в течение периода лечения по сравнению с подгруппой с транзиторными негативными симптомами.

Цель исследования — выявление дефицита готовности прилагать усилия и его корреляций с негативной симптоматикой в группе КВР.

Материал и методы

Группу КВР формировали на основе Международных критериев [11] из лиц, находившихся на стационарном лечении в НЦПЗ в связи с депрессивным состоянием.

Критерии включения: юношеский возраст (16—25 лет), первое обращение по поводу депрессивного состояния с длительностью болезни не более 5 лет, наличие в психическом статусе аттенуированных, или кратковременных психотических симптомов, в том числе в рамках шизотипического расстройства.

Критерии невключения: нарушения развития, клинически значимые соматические и неврологические заболевания, данные о перенесенном психозе, включая диагноз психотической депрессии (F32.33, F32.34).

Были отобраны 49 мужчин. Четверо кандидатов отказались от выполнения экспериментальной задачи на готовность прилагать усилия. В результате основную группу (КВР) составили 45 мужчин в возрасте 16—24 лет (средний — 19,27±2,18 года). По критерию наличия аттенуированных позитивных симптомов (по меньшей мере один из позитивных симптомов ≥3 по позитивной подшкале the Scale of Prodromal Symptoms (SOPS)) в выборку включили 41 человека. Один пациент соответствовал критерию наличия кратковременных интермиттирующих психотических симптомов (один из позитивных симптомов SOPS ≥6); 4 — были отобраны по критерию наличия шизотипического расстройства (F21.8) и функционального снижения.

Диагнозы были распределены следующим образом: F34 — 5 человек; F33 — 5; F32 — 14; F31 — 4; F21 — 17. Выраженность депрессии составила 31,71±6,67 балла по шкале депрессии Гамильтона (the Hamilton Depression Rating Scale, HDRS), длительность болезни — 37,71±16,64 мес, длительность эпизода — 6,74±7,49 мес. В контрольную группу включили 15 здоровых мужчин 19—26 лет (средний возраст 22,93±2,19 года), не имеющих родственников 1-й и 2-й степеней родства с расстройствами шизофренического или аффективного спектра и удовлетворяющих тем же критериям невключения, что и лица с КВР. Психометрическая оценка депрессивных, аттенуированных позитивных и негативных симптомов проводилась дважды: при поступлении пациента, на этапе активной симптоматики и при выписке — после редукции психопатологических симптомов. Экспериментально-психологическое обследование — только при выписке. Исследование соответствовало Хельсинкской декларации (1975 г.; пересмотренный вариант 2000 г.) и было одобрено Этическим комитетом НЦПЗ (№761 от 12.05.21). Все испытуемые дали письменное информированное согласие на участие в нем.

Психометрическая оценка. Для клинической оценки негативных симптомов использовали шкалу оценки негативной симптоматики (the Scale for Assessment of Negative Symptoms, SANS). В соответствии с предыдущим исследованием КВР [12] негативные симптомы объединяли в два домена: амотивированность (подшкалы SANS Апатоабулические расстройства и Ангедония-асоциальность) и снижение экспрессии (Уплощенность и ригидность аффекта, Нарушения речи). Решение о персистентном или транзиторном характере негативных симптомов в подгруппах КВР принималось после проведения кластерного анализа на основании степени их редукции после лечения. Редукция >50% свидетельствовала о достижении клинического эффекта, <50% — о резистентности к терапии в отношении персистирующих негативных симптомов. Кроме того, проводили оценку выраженности негативных симптомов по негативной подшкале SOPS. Для учета влияния депрессии в статистическом анализе использовали общий балл HDRS и суммарную оценку корневых симптомов депрессии (настроение H1; вина H2; суицид H3; интерес H4; заторможенность H8; тревога психическая H10 [15]).

Экспериментальная оценка. Готовность прилагать усилия измеряли с помощью модифицированной методики EEfRT (the Effort Expenditure for Rewards Task [16]). В ней испытуемый должен был выбирать легкую или трудную задачу, за выполнение которой получит денежное вознаграждение. Задача состояла в том, чтобы нажать на клавишу «пробел» на клавиатуре компьютера мизинцем недоминантной руки 30 раз за 7 с (легкая задача) или 100 раз за 21 с (трудная). Испытуемому перед выбором сообщали вероятность получения денег при условии выполнения задачи (50 или 88%) и сумму: за легкую задачу награда была постоянной — 25 руб.; за трудную — 35 или 45 руб. Тест состоял из 16 проб, по 4 для каждого условия (вероятность × сумма). Более подробно использованная модификация EEfRT описана ранее [17]. Анализировали количество выборов трудных задач в целом (ВТЗ-общий), а также для каждого из условий (вероятность, сумма, вероятность × сумма). Кроме того, для оценки зависимости ВТЗ от условий использовали разность ВТЗ в наименее (50% вероятность, 35 руб.) и наиболее (88% × 45 руб.) мотивирующих условиях (далее ВТЗ-разность).

Статистический анализ данных проводили с помощью программы JASP 0.16 [18]. Согласно критерию Шапиро—Уилка, распределение показателей EEfRT и части клинических признаков отличалось от нормального. Поэтому применяли непараметрические тесты. Для межгрупповых сравнений использовали тест Манна—Уитни. Для изучения связей экспериментальных и психометрических показателей вычисляли частные корреляции Спирмена (ρ) с учетом конфаундеров и их 95% доверительные интервалы (ДИ), для чего использовали 500 бутсреп-выборок. Порог значимости различий принимали равным p=0,05 (двусторонний критерий).

Для выделения подгруппы пациентов с выраженной устойчивой негативной симптоматикой использовали кластерный анализ группы КВР (метод k-средних; критерий отбора количества кластеров — BIC). Признаками для классификации служили суммарные оценки SANS в начале (SANS1) и конце (SANS2) лечения и их динамика в процессе лечения. Последнюю вычисляли как долю снижения негативных симптомов:

динамика SANS=(SANS1–SANS2)/SANS1.

Результаты

Готовность прилагать усилия в общей группе больных. Пять контрольных испытуемых выбирали только трудные задачи, 5 пациентов — только легкие; 5 — не всегда справлялись с заданием.

Количество выборов трудных задач во всех изученных условиях и в целом в группе КВР было значимо снижено относительно контроля (табл. 1). Максимальный размер эффекта имел место для ВТЗ-общий. В то же время больные существенно не отличались от нормы по ВТЗ-разница, что может быть связано с исходно высокой мотивированностью здоровых (т.е. склонностью к выбору трудных задач в любых условиях). Внутри группы КВР различия между количеством выборов трудных задач в наименее и наиболее мотивирующих условиях составляли z=3,46 (тест Вилкоксона для зависимых выборок, p<0,001; r_{rank-biserial}=–0,75); причем размер эффекта для вероятности был выше (z=2,87; p=0,004; r_rb=–0,61), чем для суммы (z=1,99; p=0,044; r_rb=–0,42). Таким образом, в группе КВР при снижении готовности прилагать усилия в целом сохранялась зависимость такой готовности от вероятности и размера выигрыша.

Таблица 1. Зависимость количества выборов трудной задачи в тесте EEfRT от вероятности и суммы выигрыша в группах КВР и контроля

Примечание. ВТЗ-общий — общее количество выборов трудной задачи, ВТЗ-разница — разница между количеством выборов в условиях 80%×45 и 50%×35. Значимость различий определяли с помощью критерия Манна—Уитни; различия на уровне p<0,01 значимы после поправки Бонферрони; r_rb — размер эффекта (ранговый бисериальный коэффициент корреляции).

В группе КВР все показатели EEfRT, за исключением ВТЗ-разница, значимо коррелировали друг с другом (все ρ>0,55). Наиболее высокие корреляции с другими показателями продемонстрировал признак ВТЗ-общий (все ρ>0,79).

Связь готовности прилагать усилия с негативными симптомами. На основании описанных выше результатов для дальнейшего анализа связи между готовностью прилагать усилия и текущей негативной симптоматикой мы выбрали два показателя: ВТЗ-общий и ВТЗ-разница. Кроме того, для сопоставления с данными большинства других исследований с использованием EEfRT были проанализированы количество выборов трудных задач в условиях максимального вознаграждения и максимальной вероятности (ВТЗ-«88% × 45»).

Для учета возможных конфаундеров предварительно провели корреляционный анализ (корреляции Спирмена) между выбранными признаками EEfRT и клинико-демографическими характеристиками больных: возрастом, лечением (в хлорпромазиновом и флуоксетиновом эквиваленте), длительностью заболевания, длительностью эпизода болезни, выраженностью на момент выполнения задачи аттенуированных позитивных, симптомов дезорганизации и общих симптомов по соответствующим подшкалам SOPS, а также выраженностью общей и корневой депрессивной симптоматики по HDRS. Была обнаружена слабая, но значимая положительная корреляция между выраженностью общих симптомов по шкале SOPS и ВТЗ-«88% × 45» (ρ=0,33; p=0,028) и ВТЗ-разница (ρ=0,31; p=0,037). Вследствие этого был включен в дальнейший анализ корреляций показатель общих симптомов SOPS в качестве конфаундера.

Основной анализ (частные корреляции Спирмена с учетом показателя общих симптомов SOPS) связи между парметрами готовности прилагать усилия и выраженностью негативной симптоматики на момент экспериментального исследования — доменами сниженной экспрессии и амотивированности SANS — дал отрицательный результат: все корреляции были небольшими по значению и не достигали уровня достоверности (все ρ<0,2) (табл. 2).

Таблица 2. Корреляции показателей готовности прилагать усилия с доменами негативных симптомов SANS

Примечание. Приведены частные коэффициенты корреляции Спирмена с учетом суммарного показателя общих симптомов SOPS. В скобках дан доверительный интервал (95% ДИ), вычисленный с использованием 500 бутстреп-выборок. Все корреляции незначимы.

Дополнительный анализ связи выбранных показателей EEfRT с различными оценками негативной симптоматики по шкалам SOPS и SANS не обнаружил связи между общей оценкой по шкале негативных симптомов SOPS и готовностью прилагать усилия. Следует отметить, что она коррелировала с показателями амотивированности и снижения экспрессии SANS (ρ=0,59; 95% ДИ: 0,39—0,77; p<0,001 и ρ=0,49; 95% ДИ: 0,22—0,70; p<0,001 соответственно). Учитывая двухфакторную структуру негативных симптомов, измеряемых негативной подшкалой SOPS [19], мы проверили корреляции показателей EEfRT с абулическим и эмоциональным компонентом этой подшкалы и также не нашли значимых корреляций. Наконец, поскольку данные литературы свидетельствуют в пользу иерархической модели негативных симптомов, включающей в качестве основного уровня пятифакторную структуру, как при шизофрении [20], так и для лиц с аттенуированными симптомами [21], был проведен анализ связи показателей EEfRT с оценками по отдельным подшкалам SANS, измеряющим абулию, алогию, притупленный аффект и ангедонию-асоциальность. И снова не было выявлено значимых корреляций. Самая высокая по абсолютной величине корреляция наблюдалась между ВТЗ-общий и подшкалой апатоабулических расстройств SANS (ρ= –0,23; CI 95%: –0,52—0,08; p=0,127), что соответствовало ожидаемому снижению готовности прилагать усилия при повышении выраженности нарушения волевого компонента, но эффект был небольшим.

Готовность прилагать усилия в группах с транзиторной и стабильной негативной симптоматикой. Кластерный анализ выявил три подгруппы КВР с разной выраженностью и динамикой негативной симптоматики: подгруппу с выраженными начальными и текущими симптомами и низкой их динамикой в процессе лечения (группа со «стабильными» выраженными негативными симптомами, n=21), подгруппу с менее выраженными симптомами до и после лечения и их снижением с умеренного до низкого, т.е. <30 баллов, уровня (группа с транзиторной негативной симптоматикой, n=21) и подгруппу с низкой выраженностью негативной симптоматики до и после лечения (n=3). Последняя подгруппа была исключена из анализа.

Результаты сравнения подгрупп со стабильной выраженной и транзиторной негативной симптоматикой по клиническим характеристикам и готовности прилагать усилия представлены в табл. 3. Редукция негативной симптоматики в «стабильной» подгруппе составила около 30%, в «транзиторной» — >50%. Подгруппа со стабильными выраженными негативными симптомами имела большую длительность заболевания и бóльшую дозу лечения в флуоксетиновом эквиваленте. В начале лечения от подгруппы с транзиторными симптомами она отличалась не только повышением негативной симптоматики, но и снижением общей симптоматики по соответствующим подшкалам SOPS, что представляет интерес в свете данных об отрицательной корреляции между выраженностью общей симптоматики SOPS и вероятностью последующего развития психоза [3]. После лечения показатели этой подгруппы были значимо выше, чем у «транзиторной», не только по негативным симптомам, но и по общим и депрессивным. Таким образом, подгруппа со стабильными выраженными негативными симптомами характеризовалась худшей курабельностью не только негативной, но и депрессивной симптоматики. При этом группы не различались готовностью прилагать усилия.

Таблица 3. Характеристика подгрупп КВР со стабильной выраженной и транзиторной негативной симптоматикой

Примечание. Точка 1 — до начала лечения, при поступлении; точка 2 — после лечения, перед выпиской. * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001.

Обсуждение

Выявлено общее снижение готовности прилагать усилия у лиц с КВР относительно нормы при сохранности зависимости принятия решения о приложении усилий от вероятности и суммы выигрыша, что в целом согласуется с предыдущими данными [12]. Вместе с тем не установлено значимой корреляции готовности прилагать усилия с негативной симптоматикой, хотя выявлена ожидаемая тенденция к снижению количества выборов трудной задачи при повышении выраженности апатоабулических расстройств. Одной из причин такого расхождения могут быть методические различия в оценке негативных симптомов. Так, G. Strauss и соавт. [12] использовали шкалу второго поколения — Brief Negative Symptom Scale (BNSS), адаптированную для КВР, что, возможно, объясняет больший размер эффекта в их исследовании. По крайней мере, метаанализ данных для больных шизофренией свидетельствует о более сильной связи между экспериментальными задачами на оценку готовности прилагать усилия и клинической оценкой негативных симптомов для шкал второго поколения по сравнению с первым [7]. Также для больных на начальных стадиях шизофрении показаны более значительные корреляции готовности прилагать усилия при высокой вероятности награды с доменом амотивированности по BNSS, чем по SANS [10]. Однако следует отметить, что и при шизофрении не во всех работах обнаруживаются связи между готовностью прилагать усилия и оценкой негативных симптомов по шкале BNSS [22].

Несовпадение результатов может быть также связано с клиническими различиями между пациентами в нашей работе и предыдущей [12]. Так, на момент экспериментального исследования у наших пациентов уровень негативных симптомов по шкале SOPS был существенно выше, а позитивных — ниже, чем в работе G. Strauss и соавт. [12]. Кроме того, в выборке авторов только 3 человека из 44 принимали антипсихотическое лечение, что объясняется способом ее формирования. Особенно следует отметить, что обследованные пациенты поступили в стационар по поводу депрессивного эпизода. Известно, что готовность прилагать усилия при депрессиях в целом снижена [23]. Кроме того, депрессивные симптомы рассматриваются некоторыми авторами как вторичный источник негативной симптоматики у мужчин с КВР [24]. На этом основании можно было бы предположить, что депрессивные симптомы являются основной причиной снижения готовности прилагать усилия в изученной группе КВР. Вопреки этому предположению мы не выявили корреляций между готовностью прилагать усилия и выраженностью депрессивной симптоматики. Кроме того, наши данные указывают, что депрессия в начале эпизода не предсказывает динамику негативных симптомов и состояния в целом, что согласуется с данными других лонгитюдных исследований КВР [25]. Таким образом, наличие депрессивной симптоматики едва ли значимо повлияло на полученные результаты по готовности прилагать усилия. Что касается антипсихотического лечения, мы не нашли его корреляций с особенностями приложения усилий в нашей выборке. Тем не менее мы не можем исключить, что тяжесть состояния лиц с КВР может влиять на связь готовности прилагать усилия с негативной симптоматикой в этой группе.

Наконец, расхождение в результатах может объясняться существованием подгрупп КВР, в которых на готовность прилагать усилия действуют разные факторы. В проведенном исследовании был проверен только один фактор — выраженности и устойчивости негативной симптоматики на фоне лечения, который не обнаружил своего влияния. Однако могут быть и другие факторы, определяющие корреляции между готовностью прилагать усилия и негативными симптомами, как это показано для больных шизофренией [8]. В связи с этим следует подчеркнуть, что при шизофрении в ряде работ получены не только нулевые, но и парадоксальные — положительные — корреляции между готовностью прилагать усилия и выраженностью негативной симптоматики [26], что требует детального изучения.

Заключение

Проведенное исследование подтвердило снижение готовности прилагать усилия в группе КВР относительно нормы. Это согласуется с данными, полученными в предшествующем исследовании группы КВР. Однако в отличие от них, в данном исследовании не было обнаружено значимой связи готовности прилагать усилия с выраженностью негативной симптоматики. Более того, в подгруппе больных с транзиторными негативными симптомами, несмотря на выраженное снижение негативных и других симптомов, готовность прилагать усилия была низкой. Таким образом, необходимо дальнейшее исследование психологических нарушений, лежащих в основе снижения готовности прилагать усилия лицами из группы КВР.

Работа проведена при финансовой поддержке гранта РНФ 22-15-00437.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.