Список сокращений

3D — 3-dimensional (трехмерное)

3D-PRT — стереотаксическая ПРТ

IMPT — intensity modulated proton therapy (протонная терапия с модулированной интенсивностью)

IMRT — intensity modulated radiotherapy (радиотерапия с модулированной интенсивностью)

IQ — intelligence quotient (коэффициент интеллекта)

MV — мегавольт

БРВ — безрецидивная выживаемость

Гр — Грей

КФ — краниофарингиома

ЛТ — лучевая терапия

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОВ — общая выживаемость

РХ — радиохирургия

I. Введение

Краниофарингиомы (КФ) — доброкачественные эпителиальные опухоли дизэмбриогенетического происхождения, располагающиеся, как правило, в хиазмально-селлярной области и/или в области III желудочка. Частота встречаемости КФ 0,05—0,25 случая на 100 000 населения, т. е. 2—5% опухолей головного мозга у взрослых [1] и 5,6–13% у детей [2]. Среди всех опухолей хиазмально-селлярной области у детей КФ составляют 56% [2].

Основным методом лечения КФ является удаление опухоли, однако их склонность к вовлечению критически важных структур (зрительных путей, гипоталамо-гипофизарной системы, сосудов виллизиева круга) часто ограничивает радикальность хирургического удаления. Также значительные трудности для хирургического удаления представляют КФ III желудочка [3]. Согласно данным А.Н. Коновалова [4], тотальное удаление КФ было достигнуто у 66% детей и 59% взрослых пациентов. Однако даже при тотальном удалении КФ могут рецидивировать в 10—30% случаев [5—7], а при наличии остатков опухоли и отсутствии дальнейшего лечения риск продолженного роста многократно повышается [8]: по разным данным [9,10] до 50—70% и даже до 85% [6, 11, 12].

Лучевую терапию (ЛТ) при лечении КФ начали применять с начала ХХ века. Первые результаты облучения больных с КФ, опубликованные в 1937 г., оказались неудовлетворительными, и авторы заключили, что «опухоли стебля гипофиза могут быть резистентны к лучевому воздействию» [13]. Однако уже в 1950 г. J. Love и соавт. [14] получили хорошие результаты облучения после частичного удаления опухоли. В последующем фракционированная ЛТ стала рутинным методом лечения пациентов с КФ, а позже с развитием технологий, появились стереотаксические методики облучения. Применение ЛТ/РХ при неполном удалении КФ позволило увеличить безрецидивную выживаемость до 75—90% [15—19]. Однако по мере внедрения ЛТ в практику выяснилось, что она может вызывать нежелательные эффекты [20—23].

Лучевое лечение используется как составная часть комплексного лечения после хирургического удаления при наличии остаточной опухоли или рецидиве [15—17] или как монотерапия в случаях высокого риска хирургических осложнений [24].

В литературе описаны следующие методики лучевой терапии КФ:

— конвенциональная;

— стереотаксическая:

— в режиме стандартного фракционирования (1,8—2,2 Гр за фракцию);

— в режиме гипофракционирования (более 2,2 Гр за фракцию);

— радиохирургия;

— радиотерапия с модулированной интенсивностью;

— протонная лучевая терапия.

Методика облучения должна обеспечивать максимально полный охват опухолевой ткани при минимальном воздействии на здоровые ткани мозга и сосудистые структуры (зрительный путь, гипоталамус, гипофиз и его стебель, сонные артерии, медиальные отделы височных долей и др.), так как это создает риск развития побочных эффектов [20—23, 25]. Применение аппаратов для стереотаксической ЛТ и РХ позволило проводить конформное облучение, при котором лучше контролируются дозовые нагрузки на критические структуры, как следствие, снизился риск развития побочных эффектов ЛТ/РХ [23, 26—28].

При планировании лучевого лечения первым этапом осуществляется расчет объема облучения. Затем проводится непосредственно планирование с выбором оптимальной методики облучения: статических пучков, динамических конформных арок, множественных сферических пучков или IMRT (лучевая терапия с модулированной интенсивностью — методика, которая позволяет облучать различные участки опухоли в разной дозе).

Итак, в настоящее время стандартом лучевого лечения при КФ считается конформное облучение с 3D-планированием, а решение о применении той или иной методики стереотаксического облучения и режима фракционирования (стандартное фракционирование, гипофракционирование, радиохирургия и пр.) принимается врачом-радиологом совместно с медицинским физиком и основывается на оценке множества факторов: объема, размеров, формы и структуры КФ или ее остатков, наличия одного или нескольких отдельных фрагментов опухоли, близости и протяженности соприкосновения с критическими структурами, а также многих других радиобиологических, физических и геометрических параметров.

Помимо правильности выбора методики облучения, фактором риска продолженного роста КФ является срок проведения облучения (непосредственно после нерадикальной операции или при выявлении рецидива/продолженного роста).

Эффективность лучевой терапии в зависимости от сроков облучения показана в табл. 1.

B. Wen и соавт. [29] в 1989 г. показали достоверно более высокую эффективность облучения сразу после операции: в этой группе локальный контроль прогрессии опухоли составил 90% по сравнению с 69% при облучении рецидива, однако авторы не учитывали величину остатка КФ, которая могла повлиять на выбор тактики.

Статистически недостоверные различия получили C. Jose и соавт. [30]: 10-летняя БРВ у 25 пациентов, облученных при рецидиве, составила 72%, а в группе из 173 пациентов, облученных сразу после операции, — 83%. Несмотря на недостоверность различий, авторы однозначно рекомендуют проводить ЛТ, не дожидаясь рецидива, в связи с высокой вероятностью его возникновения и возрастанием риска осложнений второй и дальнейших операций.

W. Regine и соавт. [31] выявили существенные различия общей выживаемости (ОВ) у детей, облучавшихся в разные сроки после операции. В частности, 20-летняя ОВ детей, облученных не позднее 2—3 мес после удаления КФ, составила 78% против 25% при облучении после выявления продолженного роста. Однако у взрослых пациентов достоверной разницы авторы не получили.

В 2004 г. D. Stripp и соавт. [32] опубликовали результаты работы, в которой 75 пациентов наблюдались в среднем 7,6 года. При сравнении 57 пациентов после хирургического лечения без ЛТ и 18 после операции и адъювантной ЛТ были получены достоверно отличающиеся уровни контроля роста за 10 лет: 42 и 84% соответственно. При рецидиве 22 пациента, которым проведена ЛТ, также продемонстрировали высокий уровень локального контроля — 83% в течение 10 лет.

В исследовании L. Pemberton и соавт. [33] в 2005 г. при анализе 87 наблюдений не было выявлено достоверных различий 10- и 20-летней БРВ, а также ОВ между больными, получавшими ЛТ сразу после операции и при рецидиве.

По данным литературы [16, 17, 34—37], 5-летняя БРВ более чем в 90% случаев достигается после проведения ЛТ с СОД 50—54 Гр по 1,7—1,8 Гр за фракцию. W. Regine и соавт. [38] из 56 пациентов, наблюдавшихся в течение 17 лет после облучения, показали, что риск рецидива повышается до 44% при использовании дозы менее 54 Гр против 16% при использовании дозы 54 Гр и более.

На основании большого массива данных в настоящее время суммарная очаговая доза при стандартном фракционировании обычно составляет не менее 54 Гр, подведенных за 30 фракций. Облучение дозой более 60 Гр не применяется, поскольку сопровождается неоправданно высоким риском повреждения зрительных нервов и лучевого некроза нормальных мозговых структур [39].

В большинстве опубликованных работ, посвященных ЛТ в режиме гипофракционирования, для ее проведения использовался ускоритель CyberKnife (Кибернож). В данной системе ускоритель мощностью 6 MV расположен на роботизированной руке, которая совершает движения в трех плоскостях. Положение головы пациента в пространстве контролируется оптической и рентгеновской системами, что делает возможным безрамное стереотаксическое облучение [40]. По данным разных авторов [40—42], геометрическая точность системы «Кибернож» составляет 0,2—0,5 мм.

В настоящее время ЛТ в режиме гипофракционирования при КФ подразумевает следующие режимы и дозы: 21 Гр за 3 фракции или 25,0—27,5 Гр за 5 фракций. Облучение проводится 1 раз в день в течение 3—5 дней. Также изучается эффективность режимов облучения на Киберноже, включающих 8—10 фракций [26].

В мировой литературе имеется множество работ, убедительно демонстрирующих увеличение БРВ в результате ЛТ у больных с К.Ф. Эффективность лучевой терапии в различных комбинациях с хирургическим лечением показана в табл. 2.

Одной из первых работ, посвященных сравнению результатов хирургического и комбинированного лечения КФ, была опубликованная в 1989 г. статья B. Wen и соавт. [29], в которой проанализированы 52 пациента. В группе тотального удаления продолженный рост возник у 50% пациентов, при нерадикальном удалении без последующей ЛТ — у 85%, а при нерадикальном удалении с последующей ЛТ прогрессии опухоли не отмечено ни в одном наблюдении. При этом для пациентов, перенесших только операцию, ОВ составила 71%, а хирургические осложнения возникли в 42,5% наблюдений, в то же время при комбинированном лечении за время наблюдения имела место 100% ОВ и отмечено 25% осложнений. Таким образом, авторы показали, что комбинированное лечение КФ является в ряде случаев менее травматичным, чем радикальное ее удаление.

Сходные данные были получены S. Hetelekidis и соавт. [15] у детей. У 15 пациентов, перенесших только операцию, БРВ составила 31%, у 37 пациентов после комплексного лечения — 86%, а из 9 детей, облученных без удаления опухоли, не было ни одного рецидива.

По данным D. Stripp и соавт. [32], контроль роста опухоли в течение 10 лет составил у 57 (42%) оперированных без ЛТ и у 18 (84%), получивших комплексное лечение.

B. Rajan и соавт. [16] в серии, включающей 173 пациента с КФ, из которых 45% моложе 16 лет, выделяли несколько групп по радикальности хирургического вмешательства: тотальное удаление — 4 наблюдения, субтотальное — 99, биопсия — 14, аспирация кисты — 34 и 22 пациента получили только ЛТ без предшествующей операции. 10-летняя БРВ составила: 100% при тотальном удалении с ЛТ на ложе опухоли; 88% при субтотальном удалении с ЛТ; 77% при биопсии, аспирации кист в сочетании с ЛТ и ЛТ без предшествующего хирургического лечения. Однако полученные различия БРВ оказались статистически недостоверны.

N. Karavitaki и соавт. [43] проанализировали БРВ у 121 больного: при тотальном удалении БРВ составила (n=16) — 100%; при тотальном удалении с ЛТ (n=3) — также 100%; при частичном удалении (n=51) — 38%; при частичном удалении с последующей ЛТ (n=33) — 77%. Различия оказались статистически достоверными (р=0,0001). Средний срок возникновения рецидива составил 2,5 года (диапазон 0,5—36 года). Если хирургическое лечение ограничивалось опорожнением кист, их реаккумуляция возникала в течение первого года у 58% необлученных пациентов, среди облученных реаккумуляции кист не наблюдалось. Существенных различий в исходах лечения КФ у детей и взрослых в данной работе не отмечено.

По данным A. Schoenfeld и соавт. [44] (122 наблюдения), не было достоверной разницы в БРВ и ОВ между пациентами после тотального удаления и комплексного лечения, включавшего субтотальное удаление КФ с последующей ЛТ (p=0,544 для БРВ; p=0,735 для ОВ). Однако авторами показано достоверное снижение как БРВ, так и ОВ после нерадикальной операции по сравнению с таковым после комплексного лечения (p<0,001 для БРВ; p=0,05 для ОВ). Субтотальное удаление также было ассоциировано с меньшей ОВ в сравнении с тотальным удалением (p=0,066). Авторы пришли к выводу о преимуществе комбинированного лечения, так как, по их данным, при одинаковом риске рецидива в группе субтотального удаления значительно меньше хирургических осложнений.

В 2015 г. B. Greenfield и соавт. [45] опубликовали первую работу, посвященную использованию ра-диотерапии с модулированной интенсивностью у детей с К.Ф. Ретроспективно проанализированы 24 наблюдения, в которых дети получали IMRT со средней СОД 50,4 Гр (диапазон 49,8—54,0 Гр), а медиана наблюдения составила 107,3 мес. Авторы получили 5-летнюю БРВ в 65,8% случаев и 10-летнюю — в 60,7% случаев. Кроме того, исследователи отмечают больший эффект IMRT в отношении солидного компонента опухоли (5-летняя выживаемость без роста солидного компонента КФ составила 90,7%). В заключение авторы отмечают, что IMRT является перспективной технологией, однако указывают на необходимость дальнейших исследований.

В последние годы для лечения КФ все шире применяется ЛТ в режиме гипофракционирования. Наиболее систематизированная информация о результатах представлена в 2012 г. H. Iwata и соавт. [26]. Авторы исследовали эффективность системы Кибернож для проведения ЛТ и Р.Х. Клинический материал включал 43 пациента, из которых 1 пациент признан неоперабельным, 1 отказался от хирургического вмешательства, 41 пациент был облучен сразу после хирургического лечения или при рецидиве. Из них 3 пациента получили 13—16 Гр за единственную фракцию, а 40 — от 2 до 5 фракций с СОД 13—25 Гр. Были получены следующие значения БРВ: 3-летняя — 78% и 5-летняя — 60%.

A. Clark и соавт. [46] опубликовали результаты метаанализа 109 работ, посвященных КФ, включающих 531 пациента. При тотальном удалении 5-летняя БРВ составила 77%, при субтотальном удалении с последующей ЛТ по различным методикам — 73%, а при субтотальном удалении без ЛТ — лишь 43%.

По результатам проведенного анализа данных литературы, после тотального удаления КФ (n=70) 5- и 10-летняя БРВ составили 68,1 и 66,9% соответственно; 10-летняя БРВ после неполного удаления опухоли (n=164) — 31,8%; 10-летняя БРВ после неполного удаления КФ с последующей ЛТ (n=409) — 79,6%.

Таким образом, данные об эффективности ЛТ в комплексе с хирургическим удалением позволяют утверждать, что в этом случае контроль роста лучше, чем после субтотального без ЛТ, и сравним с таковым после тотального удаления. На этом основании можно заключить, что применение ЛТ после неполного удаления КФ достоверно снижает вероятность повторного хирургического вмешательства, которое сопряжено с более высоким уровнем смертности и осложнений, чем первичная операция [6, 7, 19].

Итак, несмотря на все успехи микрохирургии, ее положительные результаты ограничены, поскольку тотальное удаление достижимо не во всех случаях и сопряжено с более высоким риском осложнений. Остатки К.Ф. после операции и рецидивы являются мишенью для ЛТ, основная цель — обеспечение длительного контроля роста опухоли.

В большинстве исследований много внимания уделено БРВ и в значительно меньшей степени изучалось влияние ЛТ на качество жизни. Тем не менее можно отметить, что 42—86% пациентов, подвергшихся хирургии и конвенциональной ЛТ, имели меньший неврологический и эндокринный дефицит и были функционально более независимы [47]. С переходом к конформной ЛТ уже не менее 85% пациентов демонстрировали относительно высокое качество жизни после лечения [47] (см. табл. 2).

Помимо ЛТ, для лечения рецидивов КФ или остаточной опухоли может применяться стереотаксическая радиохирургия (РХ). Облучение проводится относительно большой дозой ионизирующего излучения. При этом доза за пределами мишени резко уменьшается, не вызывая повреждения здоровой мозговой ткани [48, 49]. «Золотым стандартом» РХ является облучение на аппарате Гамма-нож (Gamma Knife), хотя могут использоваться и другие установки (в частности, линейные ускорители).

Считается, что РХ более эффективна в отношении солидной части КФ и в отношении небольших по объему опухолей. Она применима в случаях, когда остаток или рецидив КФ расположен таким образом, что риск лучевого поражения критических структур минимален (>2 мм от зрительных путей и ствола мозга) [50]. Обычная доза при лечении КФ составляет 8—16 Гр по 50% изодозной кривой, которая наиболее часто используется для определения границ мишени [27, 50, 51].

Для обеспечения надежной иммобилизации голова пациента фиксируется в стереотаксической раме с помощью винтов, при этом она является единственным перемещаемым объектом, в отличие от линейных ускорителей, где перемещаемым объектом является массивный источник излучения. В результате обеспечивается субмиллиметровая точность РХ (расхождение геометрического и радиологического изоцентров не превышает 0,2 мм) [49].

Результаты применения РХ на аппарате Гамма-нож у пациентов с КФ представлены во многих литературных источниках, однако данные о длительном наблюдении опубликованы только некоторыми из авторов [28, 50—52]. По данным этих исследований 5-летняя БРВ пациентов, получивших радиохирургическое лечение сразу после операции или по поводу рецидива КФ, составила 56,7—91,6%, 10-летняя — 45,3%, при этом 5- и 10-летняя ОВ составила 86—97 и 88–91% соответственно (табл. 3).

C. Jeon и соавт. [27], проанализировав 50 наблюдений, не выявили достоверных различий между эффективностью РХ и фракционированной ЛТ.

По данным A. Niranjan и соавт. [28], достоверным положительным прогностическим фактором в отношении эффективности РХ является полный охват опухоли облучением.

Согласно полученным результатам, Z. Xu и соавт. [50] отмечают, что прогностическими факторами лучшего контроля роста являются объем солидного компонента опухоли менее 1,6 см³ и доза РХ более 14,5 Гр. К дополнительным факторам, ассоциированным с хорошим ответом КФ на радиохирургическое лечение, авторы относят отсутствие кистозного компонента опухоли и минимальное количество операций до Р.Х. Предполагается, что отсутствие выпадения полей зрения может быть косвенным признаком отсутствия контакта опухоли со зрительными путями, а значит, позволяет применять для лечения более высокие дозы, что положительно сказывается на БРВ. Таким образом, основными положительными прогностическими факторами в отношении эффективности РХ являются достаточная доза облучения, минимальный размер и преимущественно солидное строение опухоли, а также полный охват остатка или рецидива КФ.

Принцип воздействия протонной терапии заключается в прицельной доставке разогнанных в ускорителе протонов в облучаемую мишень. При этом практически вся доза поглощается тканями на последних миллиметрах пробега частиц — этот эффект носит название пика Брэгга. Теоретически преимущество протонного облучения заключается в возможности сфокусировать определенную дозу излучения на область поглощения в глубине здоровых тканей мозга практически без рассеивания и распространения в тканях, лежащих на пути пучка протонов и за опухолью [53], т. е. облучение протонным пучком позволяет доставлять бóльшую дозу радиации в ткань опухоли без существенного увеличения рисков по сравнению с другими методами ЛТ.

На сегодняшний день существуют две технологии протонного облучения: 3D-конформная протонная терапия (3D-PRT) и протонная терапия с модулированной интенсивностью (IMPT). Применяемая доза в опубликованных исследованиях составляет 50,0—54,4 Гр [54—56].

В исследованиях первых небольших серий пациентов, облученных на протонных ускорителях, получены результаты, аналогичные таковым при стереотаксической ЛТ/РХ: 5-летняя БРВ — 90% [57].

A. Bishop и соавт. [54] сравнивали контроль роста КФ у детей и побочные эффекты после применения IMРT и IMRT. В исследование вошли дети, получившие IMРT (n=21) или IMRT (n=31). Трехлетняя выживаемость без прогрессии солидного компонента опухоли составила 91,7% после IMРT и 96,4% после IMRT. БРВ без прогрессии кистозного компонента была несколько ниже — 67% после IMРT и 76,8% после IMРT (табл. 4). Авторы также подчеркивают, что отсрочка начала лучевого лечения до рецидива может привести к ухудшению зрительных и эндокринных функций.

С точки зрения показаний к лучевому лечению и его рисков, наличие кистозного компонента КФ часто представляет собой проблему. ЛТ/РХ в большинстве случаев позволяет контролировать солидный компонент, однако для кистозного компонента оказывается не всегда эффективной. Опыт показывает, что в некоторых случаях у пациентов с КФ после лучевого лечения наблюдается увеличение объема кист, которое может привести к значимым клиническим последствиям. Еще в 1993 г. B. Rajan и соавт. [16] (173 наблюдения) отметили, что приблизительно у 10—20% пациентов с КФ транзиторный рост кисты после лучевого лечения может вызывать компрессию зрительных путей. В случае же возникновения окклюзионной гидроцефалии требуется немедленное хирургическое вмешательство.

В серии T. Merchant и соавт. [35] таких пациентов было 4 (14%) из 28. Согласно результатам этой работы, факторами, увеличивающими риск прогрессии КФ после ЛТ, являются ее большой объем, многократное хирургическое лечение в анамнезе, а также многократная аспирация кист через резервуар Оммайя.

По данным K. Winkfield и соавт. [58], в результате протонной терапии, так же как и после облучения на линейных ускорителях, может возникать изменение объема кист К.Ф. Так, в 4 из 17 наблюдений увеличение кисты потребовало коррекции плана облучения, в 1 наблюдении предпринято дренирование кисты, а еще в одном — на фоне проводимого лечения отмечалось уменьшение объема кистозного компонента опухоли.

В 2012 г. Z. Shi и соавт. [59] провели проспективное исследование встречаемости и естественного течения этого явления. Обследован 21 пациент (средний возраст 8,2 года), который получал стандартно фракционированную ЛТ (средняя СОД 54 Гр по 1,8—2 Гр в день). Среднее время наблюдения составило 3,5 года. Особенностью исследования стал анализ изменений объема опухоли с помощью многократных МР-волюмометрических исследований каждого пациента в ходе лечения и после его завершения. В результате авторы показали, что в 52,4% наблюдений имелось транзиторное увеличение кисты в ближайшее время после ЛТ (в среднем через 1,5 мес), которое могло сохраняться вплоть до 5—6 мес перед тем, как киста начинала уменьшаться. В среднем объем кисты возрастал на 33,9%. Однако позже почти все пациенты (20 из 21) показали хороший ответ на Л.Т. Максимальный эффект лучевого лечения развивался до 3,3 года. Авторы рекомендуют не предпринимать активных хирургических действий в период транзиторного увеличения кист после ЛТ без веских на то причин, таких как окклюзионная гидроцефалия или снижение остроты зрения.

Стереотаксическая пункция и аспирация кисты или имплантация резервуара Оммайя для опорожнения кисты до и при необходимости во время облучения позволяют улучшить результаты комплексного лечения. А комбинация аспирации кисты со стереотаксической РХ, проведенной в тот же день, обеспечивает удовлетворительный контроль роста как солидного, так и кистозного компонента КФ. Y. Park и соавт. [60] получили меньший уровень контроля роста после эндоскопического опорожнения кисты, дополненного РХ (53,8% — без рецидива), по сравнению с субтотальным удалением с последующей РХ (85,8%), однако различия были статистически недостоверными (p=0,183). Зато в 1-й группе лучше оказались эндокринные результаты.

Необходимо подчеркнуть, что подавляющее большинство исследований побочных эффектов ЛТ отражают риски, связанные с применением методов облучения, использовавшихся более 20 лет назад. Новые способы ЛТ могут дать совсем иные отдаленные результаты. Конформная Л.Т. и РХ, вероятно, сведут к минимуму риск осложнений, но для подтверждения этого предположения требуется проведение новых исследований.

Побочные эффекты радиолечения подразделяются на острые (развивающиеся в течение дней), ранние (развивающиеся в течение недель) и поздние (развивающиеся в течение месяцев и лет). К острым радиологическим побочным эффектам относятся изменения кожи и волос. Ранними побочными эффектами являются лучевые некрозы, снижение зрения, гипопитуитаризм, дисфункция гипоталамуса, когнитивные нарушения. Частота этих нарушений зависит от возраста пациента, размера опухоли и дозовой нагрузки. При конформном облучении вероятность развития этих эффектов ниже [61]. Поздние осложнения лучевого лечения включают нарастание эндокринного дефицита, цереброваскулярные нарушения (инсульты, болезнь моя-моя) и вторичные опухоли [62—64].

Риск радиологических осложнений зависит от суммарной и разовой дозы, а также объема нормальных тканей, облученных значимой дозой [38, 51, 52]. Кроме того, фактором риска развития осложнений ЛТ, в частности когнитивных нарушений, является возраст. T. Merchant и соавт. [35] исследовали IQ у 27 пациентов с КФ перед стереотаксическим облучением и после него. При наблюдении в течение 48 мес после лучевого лечения выявлена достоверная разница между IQ пациентов младше и старше 7,4 года. При этом уровень интеллекта детей младше 7,4 года после ЛТ линейно снижался с течением времени, а более старших — оставался практически неизменным. В настоящее время ЛТ считается достаточно безопасной в отношении когнитивных функций у детей старше 4 лет. Далее рассмотрим подробнее некоторые из радиоиндуцированных осложнений.

Считается, что максимально допустимая разовая доза на зрительные пути составляет 10—12 Гр [19, 65]. По данным литературы [16, 66], лучевое повреждение зрительных нервов наблюдается у 1—2% пациентов, получивших дозу 50 Гр и более при конвенциональном облучении, и чаще — у пациентов, имевших зрительные нарушения до Л.Т. Риск лучевого поражения зрительных путей кроме суммарной дозы связан с фракционной дозой. Для пациентов, получивших дозу 50—55 Гр по 1,8 Гр за фракцию, риск составляет менее 3%. Однако частота этого осложнения достоверно нарастает при дозах 55—60 Гр [38, 67]. После радиохирургии повреждение зрительных нервов было отмечено лишь в единичных случаях [68].

Лучевой некроз после лечения КФ возникает редко, однако точных данных о частоте этого осложнения в литературе нет. Известен риск радионекроза после стереотаксической ЛТ/РХ по поводу метастатического поражения головного мозга — 13—14% в течение 1 года и до 34% в течение 2 лет после лечения ЛT [69]. Неврологически он проявлялся в 10—17% случаев [69]. По данным B. Blonigen и соавт. [70], бессимптомный радионекроз выявлялся в 4% наблюдений, а проявляющийся клинически — в 10%. В литературе есть описание лучевого поражения гипоталамуса при лечении пациентов с КФ, проявляющегося нарастанием эндокринного дефицита и диэнцефальными нарушениями [71]. Возможными факторами риска являются: большой объем облучения, повторное облучение, а также использование высоких доз [69].

По данным обзора 32 источников литературы, проведенного E. Kiehna и соавт. [47], в отдаленном периоде после комплексного лечения КФ, включавшего удаление опухоли и различные виды ЛТ (как конвенциональную, так и стереотаксическую), до 70% детей требуют терапии гормоном роста, у 90% — имеется гипотиреоз, у 75% — гипокортицизм и 40% — нуждаются в заместительной терапии половыми гормонами.

Большинство пациентов с КФ уже имеют гипопитуитаризм разной степени выраженности после операции и до лучевого лечения [72, 73]. По нашим данным [10], пангипопитуитаризм после хирургического лечения развивается у 75% больных, поэтому в этой группе ЛТ не может привести к нарастанию эндокринного дефицита. Новый гормональный дефицит развивается в среднем у 30—50% пациентов в течение 6—12 мес после РХ и 5—10 лет после конвенциональной ЛТ; большинство из этих пациентов требуют заместительной терапии [15—17]. Таким образом, нарастание эндокринного дефицита является поздним осложнением. Первичное возникновение несахарного диабета после ЛТ/РХ в подавляющем большинстве случаев обусловлено продолженным ростом опухоли, а не постлучевыми изменениями [47].

Частота радиоиндуцированных эндокринопатий зависит от подведенной дозы. При конвенциональном облучении в дозе более 60 Гр нарастание эндокринного дефицита отмечалось более чем в 80% наблюдений, в то время как при использовании дозы 54—60 Гр лишь в 36% [31]. В настоящее время дозы более 60 Гр не используются.

По данным Z. Xu и соавт. [74], опыт применения РХ у пациентов с аденомой гипофиза эндоселлярной локализации показал, что у 30% облученных больных в течение 3 лет возникают гипофизарные нарушения: чаще всего соматотропная недостаточность и гипотиреоз, реже — гипогонадизм, и еще реже гипокортицизм. Высокая доза и супраселлярное распространение опухоли явились независимыми предикторами постлучевого гипопитуитаризма.

К проявлениям диэнцефального синдрома можно отнести ожирение (реже — кахексию), дисфункцию системы терморегуляции, нарушение регуляции цикла сон—бодрствование и др. [75]. Некоторые пациенты имеют эти нарушения на этапе диагностики, но доля их несколько увеличивается после хирургического и лучевого лечения [75].

Когнитивный дефицит был замечен при лучевом лечении опухолей селлярной и параселлярной локализации еще в 90-х годах XX века [76, 77]. Хорошо известна связь когнитивных нарушений с облучением относительно большого объема нормального мозга при конвенциональной ЛТ. С появлением конформной ЛТ связанные с облучением проявления когнитивного дефицита у пациентов детского возраста стали менее заметны [16, 33—35, 38]. В 2010 г. E. Kiehna совместно с T. Merchant [47] провели анализ 32 статей, посвященных ЛТ при КФ у детей, и отметили, что после конформной ЛТ IQ остается стабильным в течение 5 лет, а затем может снижаться. На основании собственных данных авторы сформулировали негативные прогностические факторы в отношении когнитивных функций: возраст менее 7 лет на момент ЛТ, женский пол, наличие гидроцефалии, большая кистозная КФ, травматичное хирургическое вмешательство и наличие несахарного диабета до операции.

M. Brada и соавт. [63] отметили, что пациенты, перенесшие операцию и конвенциональную ЛТ, имеют повышенный риск потенциально летальных цереброваскулярных нарушений (21% в течение 20 лет после ЛТ) по сравнению с общей популяцией. Согласно более современным данным, опубликованным в 2013 г. M. Sattler и соавт. [78], не было выявлено нарастания риска цереброваскулярных нарушений у пациентов после конвенциональной и стереотаксической ЛТ: 13 (5,5%) из 236 пациентов по сравнению с пациентами, подвергшимися только хирургическому лечению, — 12 (5,3%) из 226.

Сосудистые мальформации, включая кавернозные ангиомы, телеангиэктазии и артериальные аневризмы, могут быть поздними осложнениями ЛТ. И хотя у большинства пациентов такие аномалии бессимптомны, они могут приводить к внутричерепным кровоизлияниям, обусловливающим появление неврологического дефицита. По данным литературы [79, 80], частота возникновения радиоиндуцированных кавернозных ангиом у детей в течение 10 лет составила от 5% после конвенциональной ЛТ, по поводу различных заболеваний до 43%, после краниоспинального облучения пациентов с медуллобластомой. Риск кровоизлияния оценивается в 1% в год, он аналогичен для радиоиндуцированных и спорадических каверном [81]. Вероятно, после стереотаксической ЛТ/РХ при КФ частота этих осложнений окажется гораздо ниже.

Болезнь моя-моя характеризуется неуклонно прогрессирующей окклюзией сосудов виллизиева круга с образованием множества мелких коллатералей и может стать причиной острых нарушений мозгового кровообращения, ишемических атак, судорог. Это очень редкое осложнение. При исследовании более чем 1800 пациентов выявляемость болезни моя-моя составила 0,46% за 8 лет после ЛТ [82]. Средний срок развития синдрома — 40 мес после ЛТ [83].

По данным G. Minniti и соавт. [64], риск развития вторичной опухоли в течение 20 лет составляет 2,4% и является достаточно низким, чтобы не отказываться от ЛТ, как эффективного метода лечения, но между 20 и 30 годами после конвенционального облучения риск повышается. E. Kiehna и T. Merchant [47] проанализировали 32 источника литературы с длительностью наблюдения от 3 до 11 лет. Из представленных в них 626 пациентов с КФ, подвергшихся различным видам лучевого лечения, только у 4, получавших именно конвенциональную ЛТ, возникли вторичные