Проблема кардиальных осложнений при некардиальных операциях, имеющая не только медицинское, но и большое социальное значение, постоянно обсуждается в медицинской литературе. В течение последних лет опубликованы развернутые международные и национальные клинические рекомендации по основным принципам периоперационного обследования и ведения больных высокого кардиального риска [1—5]. Это в полной мере относится к лицам пожилого и старческого возраста, а также к больным любого возраста с сопутствующей ишемической болезнью сердца (ИБС) [6—8].
Повреждение миокарда (ПМ) и инфаркт миокарда (ИМ), асссоциированные с некардиальной хирургией [9], в настоящее время рассматривают не только как предикторы тяжелого клинического течения и госпитальной летальности, но и как возможную причину различных осложнений и неблагоприятных исходов после выписки больных из стационара [10, 11]. По данным масштабного исследования, включившего около 4 млн хирургических больных, периоперационный ИМ занимает 14% в структуре госпитальной летальности после некардиальных операций [11]. У больных с периоперационным ИМ 30-суточная смертность составляет 15,9% по сравнению с 0,5% в остальных наблюдениях (p<0,001). Кроме того, авторы установили, что больных, перенесших ИМ, в 3 раза чаще повторно госпитализируют в течение месяца после выписки, причем причиной этого чаще становятся сердечно-сосудистые осложнения. У больных, перенесших периоперационный ИМ, 30-суточная смертность составляет более 15,9%, а 6-месячная — 17,6%. При более чем одной повторной госпитализации 6-месячная смертность возрастает до 36,2% [11].
Периоперационное ПМ определяют как повышение уровня кардиоспецифического тропонина (Tn) в течение 30 суток послеоперационного периода в результате миокардиальной ишемии, которая не результировалась в ИМ [9]. На примере кардиоспецифического TnT (высокочувствительный метод определения) показано, что уровень биомаркера равный и более 0,03 нг/мл указывает на 17%-ный риск 30-суточной смертности [10]. Таким образом, периоперационные ИМ и ПМ определяют отдаленную смертность и существенное снижение качества жизни больных.
Из 100 млн больных в возрасте 45 лет и старше, которым в мире ежегодно выполняют некардиальные оперативные вмешательства, ИМ переносят около 3 млн, а ПМ — 10—13 млн человек [12]. Периоперационный ИМ в 75% наблюдений протекает без клинических симптомов. Более чем в 70% наблюдений он развивается в течение 48 ч после операции, когда боли в зоне вмешательства и назначение анальгетиков маскируют стенокардию [13].
Распространенность и опасность ИМ и ПМ, ассоциированных с некардиальными оперативными вмешательствами, обусловили закономерный интерес к оптимизации «риск-снижающей» стратегии, важным компонентом которой является адъювантная периоперационная фармакологическая кардиопротекция. Отличительной особенностью этого раздела многочисленных клинических рекомендаций является необходимость его постоянного обновления: появление новых данных заставляет пересматривать актуальность тех или иных положений, причем рекомендации, выпускаемые в различных странах, могут иметь отличия.
Современное состояние фармакологической кардиопротекции
В области фармакологической кардиопротекции за последние годы сложилась в определенной степени парадоксальная ситуация. Активное изучение ряда потенциально эффективных кардиопротекторных препаратов продемонстрировало их неэффективность, а иногда и потенциальную опасность. В результате по мере увеличения числа исследований уменьшается число препаратов, использование которых рекомендовано. Это особенно отчетливо проявилось при попытках внедрить в практику профилактическое назначение нитратов, блокаторов кальциевых каналов и агонистов α2-адренергических рецепторов.
Нитраты, несомненно, относятся к препаратам, способным купировать острую ишемию миокарда за счет комплексного воздействия на детерминанты производительности сердца и коронарного кровотока, причем периоперационное назначение нитратов легко реализуемо. Нитроглицерин и другие нитропрепараты обеспечивают уменьшение преднагрузки, систолического напряжения миокарда и постнагрузки, восстановление баланса коронарного кровотока, дилатацию коронарных артерий и увеличение субэндокардиального кровотока за счет снижения левожелудочкового диастолического давления и др. [14]. Однако отношение к профилактическому использованию нитропрепаратов в настоящее время отрицательное. Если в Европейских рекомендациях 2014 г. [5] профилактическое применение этих препаратов еще допускалось, то в настоящее время некоторые авторы подчеркивают, что рутинное периоперационное назначение нитратов для снижения риска ИМ и ПМ не показано и увеличивает риск расстройств кровообращения (артериальная гипотензия, тахикардия) за счет синергизма с анестетиками и/или гемодинамическими эффектами нейроаксиальных блокад [2, 4].
Блокаторы кальциевых каналов также обсуждались в качестве возможных кардиопротекторов, так как могут благоприятно влиять на баланс кислорода в миокарде. Это подтверждалось данными метаанализа 2003 г., авторы которого установили, что дилтиазем снижает частоту периоперационной ишемии миокарда и суправентрикулярной тахикардии, а также ассоциирован с тенденцией к уменьшению риска развития ИМ и летальности [15].
В дальнейшем продемонстрирована неэффективность блокаторов кальциевых каналов в снижении риска развития периоперационных кардиальных осложнений, в частности, фибрилляции предсердий [16]. Установлено также, что в сосудистой хирургии использование нифедипина повышает периоперационную летальность [17]. В соответствии с последними зарубежными рекомендациями блокаторы кальциевых каналов не рекомендованы для адъювантной кардиопротекции, причем нифедипин противопоказан категорически [2, 4].
Агонисты α2-адренорецепторов являются еще одним примером неоправдавшихся надежд на эффективную периоперационную кардиопротекцию. Потенциальное кардиопротекторное действие препаратов этой группы, в частности, дексмедетомидина, объясняют симпатолизисом (урежение частоты сердечных сокращений и умеренное снижение артериального давления), оптимизирующим миокардиальный баланс кислорода, уменьшением эффекта коронарного «обкрадывания» ишемизированных зон, противовоспалительными, антиоксидантнтыми и другими благоприятными клеточными эффектами [18].
В Кохрейновском обзоре 2009 г. показано, что пери-операционное назначение агонистов α2-адренорецепторов в периоперационном периоде снижает частоту ишемии миокарда и риск летальности, а после сосудистых операций также и частоту развития ИМ [19]. Однако спустя 9 лет в новом Кохрейновском обзоре продемонстрировано отсутствие каких-либо положительных эффектов агонистов α2-адренорецепторов на частоту кардиальных осложнений и госпитальную летальность [20]. Более того, установили, что применение этих препаратов повышает риск брадикардии и артериальной гипотензии. В результате назначение агонистов α2-адренорецепторов с целью снижения частоты кардиальных осложнений стали считать непоказанным [2, 4].
Концепция анестетического кондиционирования как эффективной меры интраоперационной кардиопротекции в настоящее время также не находит клинического подтверждения. С одной стороны, развитие кондиционирования миокарда под влиянием галогенсодержащих анестетиков не вызывает сомнений [21, 22], с другой стороны, при клинических исследованиях однозначных доказательств реализации этого феномена не получено [23, 24]. Поэтому в большинстве современных клинических рекомендаций ингаляционные анестетики не рассматривают в качестве специфических кардиопротекторов при некардиальных оперативных вмешательствах [3, 5]. Отсутствуют четкие клинические рекомендации, нормирующие методики анестезии и выбор конкретных препаратов.
В результате отказа от профилактического назначения большинства потенциально эффективных кардиопротекторов [2, 4] современная фармакологическая кардиопротекция в некардиальной хирургии свелась только к предоперационной терапии β-адреноблокаторами и статинами. Доказательные рекомендации единодушно указывают, что больные, принимающие пероральные формы β-адреноблокаторов, должны продолжать их прием в периоперационном периоде [2—5]. Столь же единодушно отрицательное отношение к назначению этих препаратов непосредственно накануне или в день операции. Вопрос о целесообразных сроках начала предоперационной терапии β-адреноблокаторами остается нерешенным.
В одних рекомендациях допускается начало приема антагонистов β1-адренергических рецепторов не менее чем за 2 суток до оперативного вмешательства высокого риска у больных с установленным диагнозом ИБС и/или повышенным кардиальным риском [3—5]. В других целесообразность такой профилактической меры подвергают сомнению, указывая, что если больной не получает β-адреноблокаторы постоянно, то и начинать их прием перед операцией не следует [2].
Определенный диссонанс в устоявшееся мнение о необходимости продолжения приема β-адреноблокаторов в периоперационном периоде вносят отдельные исследования, выполненные в самое последнее время. Например, метаанализ 2018 г., в который включено 21 исследование (11 608 клинических наблюдений), выявил у больных, получающих β-адреноблокаторы, с одной стороны, снижение риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий, а с другой — повышенный риск развития брадиаритмий и летальности [16].
Благодаря обширному когортному исследованию американских авторов, опубликованному в 2018 г. и включившему 11 875 больных, которым выполнили вмешательства по поводу критической ишемии нижних конечностей, было обнаружено, что предоперационная β-адренергическая блокада повышает риск 30-суточной смертности, развития инсульта и ИМ [25].
1. Рекомендованной мерой профилактики кардиальных осложнений в некардиальной хирургии считают прием статинов [2—5]. Оказывая противовоспалительное, эндотелийстабилизирующее, антиоксидантное и антитромботическое действие, эти препараты предотвращают дестабилизацию атероматозных бляшек, обеспечивают их регресс, снижают аггрегацию тромбоцитов и вызывают ряд других плейотропных эффектов [26]. Убедительно показано, что статины уменьшают частоту периоперационной ишемии миокарда, концентрацию Tn, выраженность окислительно-нитрозинового стресса и снижают общий риск развития кардиальных осложнений у больных, которым выполняют сосудистые операции [27]. В метаанализе 2018 г. продемонстрировано, что периоперационный прием статинов снижает частоту развития послеоперационных ИМ и впервые возникшей фибрилляции предсердий, а также риск комбинированных конечных точек «летальный исход/ИМ» и «ИМ/инсульт» [28]. Показано, что у больных, принимающих статины, эффективное снижение летальности и профилактика кардиальных осложнений обеспечиваются при максимально раннем возобновлении их приема после операции [29].
Применение статинов включено в соответствующие рекомендации, но с некоторыми ограничениями [2—6]. Однозначно больные, принимающие статины, должны продолжать их прием в периоперационном периоде. Перед сосудистыми операциями (открытыми или эндоваскулярными) назначение статинов может быть показанным независимо от наличия факторов риска развития кардиальных осложнений. Однако их необходимо назначить как минимум за одну, а лучше за две недели до вмешательства. Предположение о том, что короткий курс статинов, начинаемый непосредственно перед операцией, может обеспечить снижение летальности и кардиальных осложнений, в результате обширного многоцентрового исследования не подтвердилось [30]. В связи с этим становится понятно, что статиновая кардиопротекция имеет ограниченные возможности в рамках анестезиолого-реаниматологического обеспечения операций у больных высокого кардиального риска.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина (сартаны), ингибиторы неприлизина и антиагреганты являются частыми компонентами терапии ИБС, гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Однако эти препараты рассматривают не столько в аспекте профилактического назначения больным высокого риска перед операцией, сколько в аспекте возможности поддержания их приема, целесообразности или допустимости отмены [31].
В настоящее время изучают эффективность послеоперационного назначения прямого ингибитора тромбина дабигатрана этексилата у больных с ПМ, выявленным после некардиальных операций [32]. Предварительно показано, что такая антикоагулянтная профилактика не увеличивает риск развития значительных кровотечений и снижает частоту сосудистых осложнений (общая частота сосудистой смертности, нефатальных ИМ, ишемических инсультов, периферических артериальных тромбозов и венозных тромбоэмболий). Однако профилактическое назначение дабигатрана этексилата непосредственно в предоперационном периоде по очевидным причинам не имеет широких перспектив.
Внимание клиницистов привлекает и возможность профилактики периоперационных кардиальных осложнений с помощью кальциевого сенситизатора левосимендана. Наряду с оптимизацией кардиогемодинамики, повышением инотропизма без увеличения потребности миокарда в кислороде этот препарат улучшает миокардиальный аэробный метаболизм и вызывает фармакологическое прекондиционирование, что делает его перспективным для подготовки к операциям больных с ХСН [1]. Показано, что такая подготовка не влияет на летальность, но сокращает потребность в периоперационном назначении симпатомиметических кардиотоников, сокращает время пребывания больных в отделении реанимации и интенсивной терапии и укорачивает госпитализацию в целом [33]. Однако применение левосимендана при подготовке к некардиальным хирургическим вмешательствам у больных высокого риска остается недостаточно разработанным. Безопасное использование препарата требует соблюдения ряда условий. Его эффект развивается через 6—12 ч после начала введения, поэтому последнее должно выполняться до операции. Инфузию длительностью около суток следует осуществлять под контролем жизненно важных функций в отделении реанимации и интенсивной терапии. Все это ограничивает возможность использования левосимендана в качестве рутинной профилактической меры.
Резюмируя изложенную информацию, можно констатировать, что арсенал средств для фармакологической кардиопротекции при некардиальных оперативных вмешательствах в настоящее время ограничен. В результате обоснованного отказа от профилактического использования целого ряда кардиопротекторов в распоряжении анестезиологов-реаниматологов практически не осталось безопасных фармакологических агентов, способных защитить миокард от комплекса неблагоприятных воздействий, которые могут возникнуть в течение хирургического вмешательства. В связи с этим, несомненно, актуально внедрение в практику эффективных кардиопротекторных препаратов с быстрым наступлением результата, обладающих минимальными побочными действиями и оптимальным соотношением польза/риск.
Проблема кардиопротекции в настоящее время продолжает привлекать самое пристальное внимание исследователей. По запросу «кардиопротекция» система PubMed предлагает ссылки на 1595 публикаций за 2019 г. и 849 ссылок за I полугодие 2020 г. В этих работах активно обсуждаются экспериментальные и клинические аспекты фармакологической кардиопротекции в кардиологии, токсикологии, онкологии и других областях медицины. Например, в интервенционной кардиологии продолжают изучать эффективность аденозина, нитратов, β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, а также возможность кардио-протекции с помощью предсердного натрийуретического пептида, различных донаторов оксида азота, никорандила, циклоспорина, противодиабетических препаратов и прочее [22]. Важное место сохраняют различные метаболотропные препараты с кардиопротекторными эффектами, среди которых давно известная глюкозо-инсулин-калиевая смесь и новые фармакологические агенты — стимуляторы окисления глюкозы (активатор пируватдегидрогеназного комплекса дихлорацетат) и ингибиторы окисления жирных кислот (этомоксир, пергексилин, триметазидин) [34—36]. Обсуждая метаболизм сердечной мышцы при различных заболеваниях, авторы подчеркивают необходимость коррекции и оптимизации биоэнергетики [35].
Предпосылки для фосфокреатиновой кардиопротекции
Максимально наглядно сформулировал мнение о роли дефицита энергии в миокарде с нарушенной функцией S. Neubauer, назвав свой аналитический обзор «Недостаточное сердце — двигатель без горючего» [37]. При нарушении метаболизма макроэргических фосфатов в миокарде снижается содержание общего креатина, аденозинтрифосфата (АТФ) и фосфокреатина (ФК), увеличивается содержание аденозиндифосфата (АДФ), уменьшается перенос АТФ, угнетается активность миофибриллярной креатинкиназы и особенно митохондриальной креатинкиназы [37]. Снижение интрамиокардиального уровня АТФ и ФК происходит непропорционально: содержание ФК уменьшается в большей степени, в результате редуцируется отношение ФК/АТФ. Этот феномен описан при ИБС, ишемической и дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), аортальном стенозе с гипертрофией миокарда. Особенно выраженно отношение ФК/АТФ снижается при сердечной недостаточности [37, 38]. У больных с ДКМП сниженное отношение ФК/АТФ находится в обратной связи с повышенным уровнем натрийуретического пептида В-типа [39] и является предиктором общей и кардиальной летальности [37].
Макроэргический фосфат ФК является не только субстратом креатинкиназной реакции, пополняющей внутриклеточную энергию, но и переносчиком последней от митохондрий к сократительным элементам клетки в так называмом фосфокреатиновом шунте [40]. Очень коротко роль ФК для биоэнергетики миокарда можно описать следующим образом [40, 41]. Креатин, входящий в состав ФК, на митохондриальной мембране присоединяет макроэргическую фосфатную группу, входившую в состав АТФ, а затем отдает ее молекуле АДФ в саркоплазме, делая возможным мышечное сокращение. С метаболизмом ФК связан структурно-функциональный митохондрий-ассоциированный комплекс — митохондриальная «интеракстосома». В него включены различные белки и ферменты, поддерживающие обмен нуклеотидов и обеспечивающие передачу энергии в виде ФК от митохондрии к местам ее расходования. Функция митохондриальной «интерактосомы» регулируется внутриклеточной концентрацией креатина и отношением ФК/креатин [41].
Обеспечивая регенерацию АТФ, ФК комплексно влияет на процессы сокращения-расслабления миокарда. Прежде всего, пополнение пула АТФ необходимо для обеспечения актин-миозиновых взаимодействий. Сарколеммальная креатинкиназная реакция восполняет запас АТФ, необходимый для реализации медленного входящего кальциевого тока [42]. Низкий уровень внутриклеточного ФК соответствует низкой скорости регенерации АТФ, в результате чего возрастает длительность обратимой контрактуры мио-фибрилл, нарушаются как систолическая, так и диастолическая функции миокарда [43].
В эксперименте продемонстрировано, что при ишемии в миокарде параллельно со снижением сократимости резко падает содержание ФК, тогда как уровень АТФ снижается умеренно [44]. В условиях ишемии сокращение сердечной мышцы прекращается, когда исчерпываются запасы ФК, но сохраняется около 90% АТФ [42]. После ишемии-реперфузии миокарда установлена тесная связь между внутриклеточным уровнем ФК и сократимостью [45].
Наряду со свойствами макроэргического соединения ФК является биологически активным веществом. Он регулирует активность нескольких ферментных систем, в частности, ингибирует сарколеммальную 5´-нуклеотидазу. Снижение активности этого фермента обеспечивает сохранение внутриклеточного пула аденозинмонофосфата (АМФ), который является исходным субстратом для образования АТФ. При повышенной активности 5´-нуклеотидазы АМФ распадается до аденина, который выходит из клетки. В результате ресинтез АТФ становится невозможным [42]. Также ФК может связываться с регуляторными центрами ряда других ферментов.
В течение последних лет возобновился активный интерес клиницистов к использованию экзогенного ФК (ЭФК) как кардиопротектора в различных клинических ситуациях. Опубликованы результаты метаанализов, подтвердившие высокую эффективность препарата [46, 47]. Установлено, что в общей популяции больных с заболеваниями сердца (более 3 тыс. наблюдений) ЭФК обеспечил трехкратное снижение общей летальности (отношение шансов (ОШ) 0,71; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,51—0,99; р=0,04); уменьшение риска тяжелых аритмий (ОШ 0,42; 95% ДИ 0,27—0,66; р<0,001); уменьшение потребности в назначении симпатомиметических кардиотоников (ОШ 0,39; 95% ДИ 0,25—0,61; р<0,001) [46]. Использование ЭФК ассоциировалось с более высокой фракцией изгнания (ФИ) левого желудочка (ЛЖ) (95% ДИ 1,18—6,46; р=0,005) и снижением уровня MB-фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК) (95% ДИ –8,01...–4,15; р<0,001).
У кардиохирургических больных (более 1900 наблюдений) назначение ЭФК обеспечило снижение риска развития тяжелых аритмий (ОШ 0,44; 95% ДИ 0,27—0,69; p<0,001), уменьшение потребности в использовании инотропных препаратов (ОШ 0,47; 95% ДИ 0,35—0,61; p<0,001), большую ФИ ЛЖ после операций (95% ДИ 2,07—4,29; р<0,001) и уменьшение (р<0,001) послеоперационного прироста МB-КФК [47]. Практически одновременно с метаанализами опубликован фармакоэкономический анализ, авторы которого продемонстрировали, что добавление ЭФК к стандартным схемам лечения кардиологических и кардиохирургических больных повышает эффективность терапии, оцениваемую по «добавленным годам жизни», а также улучшает фармакоэкономические показатели «затраты—эффективность» и «влияние на бюджет» [48].
В последние годы опубликованы исследования фосфокреатиновой кардиопротекции в различных клинических ситуациях [49—52], масштабные экспериментальные работы [53—56] и обзоры, посвященные ЭФК [57—62]. Благодаря этим исследованиям не только возобновился интерес к клиническому использованию ЭФК, но и существенно изменились представления о механизме его кардиопротекторного действия.
Механизм кардиопротекции, обеспечиваемой экзогенным фосфокреатином
Фосфокреатиновая кардиопротекция имеет многокомпонентный механизм, причем ряд его звеньев установлен лишь в последние годы [59]. Можно выделить:
— эффекты ЭФК как субстрата креатинкиназной реакции;
— эффекты ЭФК как регулятора различных ферментных систем;
— эффекты ЭФК как цвиттер-иона, вступающего в электрохимическое взаимодействие с фосфолипидами клеточной мембраны;
— опосредованные эффекты ЭФК, обусловленные улучшением коронарной микроциркуляции и профилактикой тромбообразования за счет повышения деформируемости эритроцитов и антитромботического действия.
Впервые кардиопротекторный эффект ЭФК продемонстрирован в эксперименте в начале 70-х годов прошлого века [63]. Установлено, что в условиях аноксии ЭФК уменьшает темп снижения сократимости изолированной сердечной мышцы и обеспечивает антиаритмический эффект. Впоследствии на различных экспериментальных моделях ишемии-реперфузии показано, что ЭФК существенно улучшает сократительную функцию сердца после ишемии, обеспечивает сохранение в кардиомиоцитах более высокого уровня АТФ и ФК, уменьшает выход креатинкиназы из клеток, предупреждает повреждения сарколеммы, снижает риск развития фибрилляции желудочков [45].
В дальнейшем в эксперименте показано, что ЭФК [45, 64]:
— при острой коронарной окклюзии нормализует деятельность сердца и предохраняет мембраны кардиомиоцитов от ишемических повреждений;
— увеличивает коллатеральный кровоток, в том числе за счет снижения вязкости крови и предотвращения агрегации тромбоцитов на поврежденной сосудистой стенке в очаге ишемического поражения;
— значительно сокращает зону относительной ишемии миокарда и уменьшает площадь некроза миокарда;
— оказывает антиаритмическое, в частности, антифибрилляторное действие.
Благоприятное влияние ЭФК на биоэнергетику и функцию миокарда, перенесшего транзиторную окклюзию коронарной артерии, полностью подтвердилось в современных экспериментальных исследованиях [65]. Продемонстрировано, что при экспериментальной высокой спинальной травме ЭФК снижает выброс в кровь МB-КФК и кардиоспецифического TnI, а также предотвращает ультраструктурные повреждения миофибрилл, митохондрий, саркомера и других внутриклеточных структур, уменьшает деградацию кальций-чувствительных рецепторов [66].
Кардиопротекторные свойства ЭФК могут быть обусловлены как внутриклеточными, так и внеклеточными эффектами препарата. Проницаемость мембраны кардиомиоцита для молекул ЭФК показана в целом ряде исследований. Меченный изотопом 32Р ЭФК in vitro поглощается клетками, причем 32Р включается в тканевую АТФ [67, 68]. Поглощение меченого ЭФК повышается в ишемизированном миокарде, зависит от времени воздействия и концентрации субстрата в перфузате [40].
При развитии внутриклеточного эффекта ФК играет роль макроэргического фосфата, субстрата кретинкиназной реакции, обеспечивая ресинтез и доступность АТФ для внутриклеточных структур. Наряду с увеличением содержания ФК и АТФ в миокарде [45, 65, 69], ЭФК, снижая концентрацию АДФ, может уменьшать АДФ-зависимое ингибование фермента, обеспечивающего синтез адениннуклеотидов de novo — фосфорибозилпирофосфатсинтетазы [70].
Вместе с тем скорость накопления меченого ЭФК в миокарде не может полностью объяснить прирост миокардиального содержания АТФ [42]. При оценке плазменной концентраци ЭФК и его метаболита креатина параллельно с определением миокардиального уровня креатина и АТФ установлено, что около 40% прироста АТФ может быть обусловлено не самим ЭФК, а поступлением в миокард его метаболита креатина [54]. С увеличением внутриклеточного содержания креатина может быть связано и регулирующее влияние ЭФК на синтез адениннуклеотидов [70].
Установлен еще ряд механизмов кардиопротекции и улучшения биоэнергетики, для реализации которых молекула ЭФК не должна проникать в клетки миокарда. При ишемии ЭФК предохраняет клеточный пул адениннуклеотидов от деградации путем ингибирования ферментов сарколеммальной системы, состоящей из 5´-нуклеотидазы, АМФ-дезаминазы и фосфатазы. Эта система способна дефосфорилировать АМФ до аденина, и он покидает кардиомиоцит. В результате становится невозможным восстановление синтеза АТФ в процессе реоксигенации [42, 70]. ЭФК при ишемии/реперфузии ингибирует активность расположенных на сарколемме ферментов, регулирующих образование и метаболизм лизофосфоглицеридов, предохраняя фосфолипиды клеточной мембраны от разрушения [40]. Эндогенный ФК и ЭФК могут взаимодействовать с заряженными фосфолипидами, расположенными по обе стороны сарколеммы, поддерживая ее стабильность [59]. Доказан защитный эффект ЭФК на гликокаликс мембраны [45]. Считают, что ЭФК может взаимодействовать с мембранными фосфолипидами не только биохимически, но и путем цвиттер-ионных электрических процессов. Мембраностабилизирующее действие ЭФК определяет его антиаритмический эффект при ишемии-реперфузии и остром ИМ [42, 64]. Внеклеточный характер указанного эффекта подтверждается тем, что структурный аналог ЭФК фосфокреатинин, неактивный для креатинкиназной реакции, также обладает антиаритмической активностью [71].
В последние годы выявлен еще ряд эффектов ЭФК, которые напрямую не связаны с его биоэнергетической функцией. Прежде всего это антиапоптотическая активность [55, 72]. В эксперименте установлено, что при ишемически-реперфузионном повреждении миокарда ЭФК не только уменьшает размер некроза миокарда и поступление в кровь креатинкиназы, миелопероксидазы и лактатдегидрогеназы, но и снижает продукцию фактора некроза опухоли α и ядерного фактора В, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа и апоптоза [56]. В результате введения ЭФК в ишемизированном миокарде возрастает экспрессия внутриклеточного фактора Bcl-2, подавляющего апоптоз, и фосфорилированной AKT-киназы — важнейшего фермента, регулирующего выживание клеток [56]. Антиапоптотические эффекты ЭФК могут также опосредоваться влиянием на митохондриальные дыхательные цепи [53].
Вероятно, одним из компонентов кардиопротекции, вызываемой ЭФК, является антиоксидантный эффект. В эксперименте под действием ЭФК снижается образование активных форм кислорода и уменьшается образование малонового диальдегида [53, 73]. В клинических условиях показано, что ЭФК повышает активность супероксиддисмутазы и редуцирует образование малонового диальдегида при искусственном кровообращении [51].
Фармакодинамика ЭФК также проявляется в улучшении микроциркуляции и повышении доставки миокарду кислорода. Выявлено несколько механизмов, обеспечивающих этот эффект. ЭФК повышает осмотическую резистентность эритроцитов и улучшает пластичность их мембран в результате оптимизации биоэнергетики этих клеток. Своеобразие действия ЭФК на эритроциты обусловлено тем, что в них нет креатин-киназной реакции, поэтому прирост АТФ может быть связан только с внеклеточным действием ЭФК — ингибирующим влиянием на сарколеммальные ферменты, в частности, на 5´-нуклеотидазу, обеспечивающие катаболизм адениннуклеотидов [70, 74].
Кроме того, ЭФК стимулирует внеклеточную креатинкиназную реакцию и уменьшает количество АДФ, ингибируя агрегацию тромбоцитов [42]. Этот эффект препарата показан как в эксперименте [64], так и у больных ИБС [75, 76]. Положительное влияние ЭФК на гемореологию и эндотелий сосудов может играть важную роль в профилактике и уменьшении реперфузионного феномена no-reflow [77].
Таким образом, в соответствии с современными представлениями ЭФК не следует рассматривать только как проникающий через клеточную мембрану энергоемкий субстрат, обеспечивающий ресинтез АТФ в креатинкиназной реакции. Эффективность кардиопротекторного действия ЭФК лишь частично обусловлена участием в этой реакции. Большую роль для биоэнергетики играют ингибирующие влияния ЭФК на сарколеммальные ферментные системы, катаболизирующие адениннуклеотиды (внеклеточное действие) и внутриклеточные эффекты небольших количеств ЭФК или его метаболита креатина на митохондриальную интерактосому, регулирующую биоэнергетику, а также сигнальные пути, запускающие апоптоз. Антиаритмический эффект ЭФК обусловлен поддержанием целостности сарколеммы кардиомиоцита, предупреждением деградации фосфолипидов, разрушения гликокаликса и накопления лизофосфоглицеридов.
Клинической опыт фосфокреатиновой кардиопротекции в некардиальной хирургии
Несмотря на доказанную кардиопротекторную эффективность ЭФК в кардиохирургии [47], опыт применения препарата у больных высокого риска при некардиальных оперативных вмешательствах остается ограниченным. Успешно использовали ЭФК при сосудистых операциях [78]. Препарат назначали по схеме: 4 г в предоперационном периоде и 8 г в течение суток после операции. Авторы показали, что ЭФК обеспечивает увеличение сердечного выброса через 12 и 24 ч после операции, снижение более чем в 4 раза частоты желудочковых аритмий и более высокую ФИ ЛЖ в послеоперационном периоде.
У больных в возрасте 66 лет и старше с сопутствующей кардиальной патологией, постоянно принимающих кардиотропные препараты, которым выполняли онкологические операции на органах брюшной полости, ЭФК обеспечил комплекс благоприятных эффектов [49]. Препарат назначали в течение 5 сут до операции и 3 сут после по 2 г/сут, а в день операции — в дозе 4 г. В результате снизилась частота развития острого коронарного синдрома и несостоятельности анастомозов. Использование ЭФК позволило предотвратить какое-либо осложнение у каждого четвертого больного. Сократилась длительность госпитализации.
Непосредственное отношение к проблеме снижения риска развития кардиальных осложнений, обусловленных ишемически-реперфузинным ПМ в некардиальной хирургии, имеет опыт применения ЭФК при лечении больных ИБС [58, 60]. Отметим, что кардиологи проявили интерес к ЭФК вскоре после кардиохирургов, благодаря чему в конце 80-х и начале 90-х годов прошлого века выполнены рандомизированные, в том числе многоцентровые исследования. При добавлении ЭФК к стандартной терапии острого ИМ описаны уменьшение электрокардиографических признаков ИМ, уменьшение выброса в кровь МВ-КФК, значительное снижение частоты развития желудочковых аритмий и улучшение эхокардиографических показателей [79—82]. В дальнейшем ЭФК продемонстрировал свою эффективность в уменьшении реперфузионного повреждения миокарда при реваскуляризации путем чрескожной коронарной ангиопластики [52, 83].
Еще одна категория хирургических больных высокого риска — это пациенты с ХСН, наиболее частой причиной которой является ИБС [1, 8]. Накоплен значительный положительный опыт лечебного применения ЭФК в этой клинической ситуации. Работы, посвященные использованию ЭФК при ХСН, подробно проанализированы в обзорах последних лет [57—61]. Учитывая данные о значении нарушений метаболизма ФК при ХСН [37, 39], использование ЭФК при ХСН, в том числе в периоперационном периоде некардиальных операций, представляется вполне патогенетически обоснованным.
Наконец, существует важный аспект применения ЭФК у больных высокого риска, который практически не освещен в рекомендациях, направленных на улучшение результатов хирургического лечения этой категории больных. Если не удается предупредить ишемически- реперфузионные изменения в миокарде у оперированных больных с сопутствующей ИБС, могут манифестировать острая сердечная недостаточность (ОСН) и угрожающие нарушения сердечного ритма [3, 5]. Экстраполируя на эту клиническую ситуацию результаты, полученные в кардиохирургии, можно предположить, что ЭФК окажется эффективным кардиопротекторным адъвантом для инотропной и антиаритмической терапии. Показано, что при ОСН введение препарата в максимально рекомендованных дозах сопровождается повышением насосного коэффициента левого желудочка и улучшением его скоростных характеристик, снижением диастолической жесткости миокарда, нормализацией его чувствительности к симпатомиметикам и усилением инотропных эффектов добутамина [84, 85]. Антиаритмическая эффективность ЭФК выявлена не только в метаанализах [46, 47], но и подтверждена в Кохрейновском обзоре [86]. В полной мере этот эффект проявился при коррекции послеоперационной фибрилляции предсердий [50], нередкой у хирургических больных высокого риска.
Изложенное дает основания предположить, что более широкое внедрение ЭФК как кардиопротекторного компонента риск-снижающей стратегии может улучшить качество профилактики периоперационных ИМ и ПМ в некардиальной хирургии.
Заключение
Фармакологическая кардиопротекция играет важную роль в риск-снижающей стратегии, направленной на уменьшение частоты развития кардиальных осложнений при некардиальных оперативных вмешательствах.
Учитывая, что многие потенциальные кардиопротекторы в настоящее время признаны непоказанными, внедрение в практику фармакологических агентов, благоприятно влияющих на миокард и обладающих оптимальным соотношением польза/риск, представляется, несомненно, актуальным. Одним из таких кардиопротекторов является экзогенный фосфокреатин, который в последние годы стал объектом метаанализов, рандомизированных клинических и экспериментальных исследований.
Расширились и углубились представления о комплексном регулирующем действии препарата на биоэнергетику, метаболизм адениннуклеотидов, внутриклеточные сигнальные пути, регулирующие жизнедеятельность кардиомиоцита, а также фосфолипидные компоненты сарколеммы. Особенности фармакодинамики экзогенного фосфокреатина определяют возможность его применения в качестве кардиопротектора, снижающего риск ишемически-реперфузионного повреждения сердечной мышцы, в частности, инфаркта миокарда и повреждений миокарда, ассоциированных с некардиальной хирургией.
Конфликт интересов: автор является научным консультантом компании «Альфасигма Рус».