Впервые официальная информация о случаях пневмонии неизвестной этиологии в городе Ухань (КНР) появилась 31 декабря 2019 г. Впоследствии установлено, что возбудителем является новый коронавирус, получивший название SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2), а заболеванию присвоено название COVID-19. Ввиду высокой скорости распространения инфекции и тяжести заболевания 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила о пандемии COVID-19. В России первые случаи инфекции зафиксированы 31 января 2020 г. На момент написания данной статьи (29 ноября 2020 г.) в мире подтвержден 61 654 661 случай COVID-19 и зарегистрировано 1 444 596 летальных исходов. В Российской Федерации по состоянию на 29 ноября 2020 г. выявлено 2 242 633 случая COVID-19, а жертвами COVID-19 стали 39 068 человек [1].
Существуют факторы риска тяжелого течения COVID-19 и летального исхода от этой инфекции. Наиболее важными из них являются возраст старше 60 лет и хронические соматические заболевания. По данным ВОЗ, летальность у больных COVID-19 без сопутствующей патологии составляет 1,4%, при наличии хронических заболеваний показатели летальности возрастают. Например, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями летальность составляет 13,2%, у пациентов с онкологическими заболеваниями — 7,6% (рис. 1) [2].
Рис. 1. Летальность при сочетании COVID-19 и сопутствующей патологии по данным ВОЗ [1].
В недавно опубликованном метаанализе выявлена четкая связь между увеличением риска развития тяжелых форм COVID-19 и наличием хронических заболеваний, таких как артериальная гипертензия (ОШ: 2,29), сахарный диабет (ОШ: 2,47), ХОБЛ (ОШ: 5,97), заболевания сердечно-сосудистой системы (ОШ: 2,93) [3].
Несмотря на то что борьба с новой коронавирусной инфекцией в настоящее время является одной из приоритетных задач здравоохранения во всех странах мира, следует помнить о других тяжелых и социально значимых заболеваниях. Онкологические заболевания являются одной из основных причин смерти в большинстве развитых стран. За 2018 г. в России впервые выявлено 624 709 новых случаев злокачественных новообразований, общее число онкологических больных составило 3 762 218 человек (2562,3 на 100 тыс. населения), умерли 293 704 человека (200 случаев на 100 тыс. населения) [4]. В условиях пандемии COVID-19 онкологические больные являются одной из наиболее уязвимых групп населения, так как, по данным мировой статистики, уровень заболеваемости COVID-19 среди онкологических больных в 2 раза превышает таковой в общей популяции [5]. Кроме того, у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается более высокий риск тяжелого течения COVID-19 и летального исхода от этой инфекции [6].
Цель исследования — поиск и ретроспективный анализ факторов риска летального исхода у пациентов с онкологическими заболеваниями и инфекцией COVID-19.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ данных пациентов (n=31), прооперированных в МНИОИ им. П.А. Герцена — филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России по поводу онкологического заболевания, у которых в послеоперационном периоде выявлен COVID-19. Далее производились: сравнение клинических показателей между группами выживших и умерших от COVID-19 больных, оценка факторов риска летального исхода у онкологических больных.
Результаты
С 20 апреля по 9 июня 2020 г. в МНИОИ им. П.А. Герцена — филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России госпитализированы 1897 человек. За этот период выявлены 33 пациента с COVID-19, что составило 1,74%. Двое больных получали лечение в отделении химиотерапии, поэтому исключены из наблюдения. Прооперированы 722 пациента, у 31 (4,74%) пациента в послеоперационном периоде выявлен COVID-19. Диагноз новой коронавирусной инфекции установлен на основании положительного теста полимеразной цепной реакции (ПЦР) и подтверждения по данным компьютерной томографии (КТ) легких у 61% (n=19) больных, а у 39% (n=12) больных диагноз коронавирусной пневмонии установлен только по данным КТ легких. Наиболее часто выявлялись степени поражения легких КТ-1 (n=10) и КТ-3 (n=10). Среди заболевших пациентов превалировали мужчины — 64,5% (n=20), а также пациенты младше 65 лет — 54,8% (n=20) (рис. 2—4).
Рис. 2. Распределение онкологических больных с COVID-19 по полу и возрасту.
Рис. 3. Методы диагностики COVID-19.
ПЦР — полимеразная цепная реакция.
Рис. 4. Степень поражения легких по данным компьютерной томографии.
КТ — компьютерная томография.
У всех пациентов, заболевших коронавирусной инфекцией, были сопутствующие заболевания. Чаще всего наблюдались: гипертоническая болезнь — у 74,2% (n=23) больных, заболевания сердца (ИБС, ХСН) — у 19,35% (n=6) больных, сахарный диабет 2-го типа — у 16,13% (n=5) больных, ХБП IIIb — у 6,45% (n=2) больных (рис. 5). Сочетание двух и более сопутствующих заболеваний отмечено у 48,39% (n=15) пациентов. Наибольшее число заболевших коронавирусной инфекцией было среди пациентов с колоректальным раком — 16,13% (n=5), раком почки — 16,13% (n=5), раком легкого — 12,9% (n=4). У 64,5% (n=20) пациентов отмечены III—IV стадии онкологического заболевания, у 20% (n=4) из них выявлены отдаленные метастазы (рис. 6).
Рис. 5. Распределение онкологических пациентов, заболевших COVID-19, по наличию сопутствующей патологии.
ИБС — ишемическая болезнь сердца; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; СД — сахарный диабет; ХБП — хроническая болезнь почек; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких.
Рис. 6. Распределение онкологических пациентов, заболевших COVID-19, по локализации злокачественного новообразования.
mts — метастатическое поражение.
МНИОИ им. П.А. Герцена является одним из филиалов ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, и во время пандемии для лечения больных с новой коронавирусной инфекцией перепрофилирован один из филиалов ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России — НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина. Большинство больных с коронавирусной инфекцией из МНИОИ им. П.А. Герцена переведены для лечения COVID-19 в НИИ урологии им. Н.А. Лопаткина. По данным от 30 июня 2020 г., 51,6% (n=16) больных успешно получили лечение от коронавирусной инфекции и выписаны из стационара. Летальный исход зарегистрирован у 32,2% (n=10) больных, данные отсутствуют о 5 пациентах в связи с переводом их в другие лечебные учреждения, поэтому они исключены из дальнейшего анализа (рис. 7).
Рис. 7. Исходы у онкологических больных, заболевших COVID-19.
За 3 месяца до проведения хирургического лечения 34,6% больных была проведена неоадъювантная химиотерапия (n=9), а 15,3% (n=4) — лучевая терапия.
В табл. 1—3 приведена характеристика пациентов исследуемых групп. Среди умерших больных большую часть составляют пациенты с раком легкого. Средний возраст выживших пациентов составил 58,4 года (95% ДИ [51,76—65,04]), умерших— 65,6 года (95% ДИ [58,51—72,680]), однако различия не достигли статистической значимости (p>0,05).
Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика умерших и выживших пациентов
| Параметры | Пациенты | |
| выжившие (n=16) | умершие (n=10) | |
| Средний возраст, годы | 58,4; 95% ДИ 51,76—65,04 | 65,6; 95% ДИ 58,51—72,680 |
| Мужчины, % (n) | 62,5 (10) | 80 (8) |
| Женщины, % (n) | 37,5 (6) | 20 (2) |
| Колоректальный рак, % (n) | 25 (4) | 10 (1) |
| Рак почки, % (n) | 6,25 (1) | 30 (3) |
| Рак желудка и пищевода, % (n) | 6,25 (1) | 10 (1) |
| Рак легкого, % (n) | 6,25 (1) | 40 (4) |
| Рак молочной железы, % (n) | 6,25 (1) | — |
| Рак мочевого пузыря, % (n) | 6,25 (1) | — |
| Забрюшинные неорганные опухоли, % (n) | 12,5 (2) | — |
| Рак поджелудочной железы, % (n) | 6,25 (1) | — |
| Рак печени и желчных протоков, % (n) | 6,25 (1) | 10 (1) |
| Рак предстательной железы, % (n) | 18,75 (3) | — |
Таблица 2. Степень поражения легких по данным компьютерной томографии у выживших и умерших пациентов
| Степень поражения по КТ | Пациенты | |
| выжившие (n=16) | умершие (n=10) | |
| КТ-1, % (n) | 31,25 (5) | — |
| КТ-2, % (n) | 37,5 (6) | 10,0 (1) |
| КТ-3, % (n) | 31,25 (5) | 50,0 (5) |
| КТ-4, % (n) | — | 40,0 (4) |
Таблица 3. Распределение пациентов со стадией поражения легких КТ-3—4 по характеру сопутствующей патологии
| Степень поражения по КТ | Сопутствующая патология у обследованных пациентов (n=14) | |||||
| гипертоническая болезнь | хроническая обструктивная болезнь легких | ишемическая болезнь сердца | сахарный диабет 2-го типа | хроническая сердечная недостаточность | хроническая болезнь почек IIIb | |
| КТ-3—4, % (n) | 100 (14) | 35,71 (5) | 35,71 (5) | 28,57 (4) | 21,4 (3) | 7,1 (1) |
При анализе факторов риска смерти онкологических больных от COVID-19 (табл. 4) выявлена статистически значимая связь между летальным исходом и наличием следующих факторов: ИБС (ОШ 7,000; 95% ДИ 1,014—48,313, p<0,05), ХОБЛ (ОШ 15,000; 95% ДИ 1,397—161,052, p<0,05), рак легкого (ОШ 12,000; 95% ДИ 1,074—134,116, p<0,05), стадия поражения легких КТ-3—4 (ОШ 19,800 (95% ДИ 1,944—201,35, p<0,05), факт пребывания на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (ОШ 135,000; 95% ДИ 7,485—2435,007, p<0,05).
Таблица 4. Анализ факторов риска летального исхода у онкологических больных с COVID-19
| Факторы риска летального исхода | Пациенты | ОШ | |
| выжившие (n=16) | умершие (n=10) | ||
| ASA 3, % (n) | 37,5 (6) | 70 (7) | 3,500 (95% ДИ 0,638—19,195, p>0,05) |
| ASA 4, % (n) | 6,25 (1) | 30 (3) | 6,429 (95% ДИ 0,563—73,354, p>0,05) |
| Гипертоническая болезнь, % (n) | 75 (12) | 80 (8) | 1,333 (95% ДИ 0,196—9,083, p>0,05) |
| Ишемическая болезнь сердца, % (n) | 12,5 (2) | 50 (5) | 7,000 (95% ДИ 1,014—48,313, p<0,05) |
| Хроническая сердечная недостаточность, % (n) | 6,25 (1) | 30 (3) | 6,429 (95% ДИ 0,563—73,354, p>0,05) |
| Хроническая обструктивная болезнь легких, % (n) | 6,25 (1) | 50(5) | 15,000 (95% ДИ 1,397—161,052, p<0,05) |
| Сахарный диабет 2-го типа ,% (n) | 6,25 (1) | 40 (4) | 10,000 (95% ДИ 0,919—108,822, p>0,05) |
| Хроническая болезнь почек IIIb, % (n) | 6,25 (1) | 10 (1) | 135,000 (95% ДИ 7,485—2435,007, p<0,05) |
| Стадия онкологического заболевания 3—4, % (n) | 31,25 (5) | 60 (6) | 3,300 (95% ДИ 0,635—17,161, p>0,05) |
| Рак легкого, % (n) | 6,25 (1) | 40 (4) | 12,000 (95% ДИ 1,074—134,116, p<0,05) |
| Мужской пол, % (n) | 62,50 (10) | 80 (8) | 2,400 (95% ДИ 0,377,15,276, p>0,05) |
| Пребывание на ИВЛ, % (n) | 6,25 (1) | 90 (9) | 135,000 (95% ДИ 7,485—2435,007, p<0,05) |
| Химиотерапия, % (n) | 25 (4) | 50 (5) | 3,000 (95% ДИ 0,560—16,072, p>0,05) |
| Лучевая терапия, % (n) | 12,5 (2) | 20 (2) | 1,750 (95% ДИ 0,205—14,932, p>0,05) |
Примечание. ASA — American Society of Anesthesiologist (Американская ассоциация анестезиологов).
Обсуждение
Следует отметить, что представленное исследование лимитировано в первую очередь небольшим количеством наблюдений, что не позволило достигнуть статистической значимости при анализе некоторых данных. Однако полученные данные не противоречат общемировым взглядам на обсуждаемый вопрос и результатам других исследований.
По данным W. Liang и соавт. (Ухань, КНР), онкологические заболевания ассоциируются с повышенным риском госпитализации в ОРИТ, инвазивной ИВЛ и последующего летального исхода (39% среди онкологических больных и 8% среди пациентов без онкологического анамнеза, p=0,0003) [6]. В исследовании, проведенном в Италии, обнаружено, что среди 355 умерших пациентов 72 (20,3%) человека имели активное онкологическое заболевание [7].
Вместе с тем следует учитывать, что пациенты с онкологическими заболеваниями — это гетерогенная группа больных. Локализация и стадия онкологического процесса имеют большое влияние на прогноз при COVID-19. По данным американских исследователей, летальность от COVID-19 среди больных с солидными новообразованиями составляет 25%, а среди больных с гематологическими злокачественными новообразованиями показатель летальности заметно выше — 37%. Среди больных с солидными опухолями наибольшая летальность наблюдается при раке легкого (55%) и поджелудочной железы (67%), а также при колоректальном раке (38%). Злокачественные опухоли мочеполовой системы и молочной железы ассоциируются с относительно более низкой летальностью от инфекции COVID-19 (15% и 14% соответственно) [8].
По данным исследователей из провинции Хубей (КНР), пациенты с метастатическим процессом (IV стадия) имеют более высокий риск летального исхода (ОШ 5,58; 95% ДИ 1,71—18,23, p=0,01), госпитализации в ОРИТ (ОШ 6,59; 95% ДИ 2,32—18,72, p<0,01) и инвазивной вентиляции легких (ОШ 55,42; 95% ДИ 13,21—232,47, p<0,01) по сравнению с больными без метастазов. При этом показатели у больных без метастатического поражения не имели статистически значимых различий по сравнению с больными без онкологических заболеваний в анамнезе. Пациенты с первичным или метастатическим поражением легких отличаются более высоким риском тяжелого течения и летального исхода при COVID-19.
Известно, что частота онкологических заболеваний увеличивается с возрастом, поэтому китайские исследователи H. Wang и L. Zhang предположили, что высокая смертность от COVID-19 среди онкологических больных в большей степени ассоциируется с пожилым возрастом, чем с самим злокачественным новообразованием [6]. Однако среди онкологических больных отмечается не только большое количество пациентов пожилого возраста, но и множественная сопутствующая патология. По данным исследователей из Нью-Йорка (США), наиболее негативное влияние на прогноз у данной группы больных оказывает наличие хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы (ХСН, ИБС) и легких, а также пожилой возраст (старше 65 лет) [8].
В недавно опубликованном общенациональном российском исследовании оценивалась распространенность злокачественных новообразований среди находящихся в ОРИТ 1307 пациентов с пневмонией SARS-CoV-2, которым требовалась респираторная поддержка. Подтвержденный онкологический диагноз отмечен у 31 (2,4%) пациента. При этом 19 пациентов получили хирургическое или лекарственное лечение в предшествующие 3 мес. Наиболее распространенными злокачественными новообразованиями являлись рак легкого и рак молочной железы. Средний возраст больных составил 66 лет. Большинство пациентов были старше 60 лет и/или имели сопутствующую патологию, в частности сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет 2-го типа. Таким образом, данные по России соответствуют общемировым и в очередной раз демонстрируют, что пожилой возраст и сопутствующие заболевания в значительной степени способствуют более тяжелому течению инфекции SARS-CoV-2 у больных онкологического профиля [9].
В настоящее время наряду с клиническими маркерами тяжелого течения COVID-19 уделяется все больше внимания лабораторным данным, таким как соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (NLR), тромбоцитов и лимфоцитов (PLR), динамика изменения концентрации С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови. Прогностическая ценность этих лабораторных маркеров исследована при многих заболеваниях. Например, высокие значения NLR у онкологического больного перед началом противоопухолевого лечения являются предиктором его низкой эффективности и плохого онкологического прогноза [10]. Появляется все больше свидетельств того, что NLR может быть надежным предиктором тяжелого течения COVID-19 [11]. У больных COVID-19, находящихся в критическом состоянии, отмечаются более высокие значения NLR, чем у пациентов с легкой формой инфекции [12]. По данным исследования, проведенного в Китае, уровень NLR более 3,3 является независимым предиктором тяжелого течения и летального исхода при COVID-19 [13].
О прогностической ценности PLR в настоящий момент получено немного данных, однако в одном из метаанализов показано, что высокие значения PLR также могут считаться маркером тяжелого течения COVID-19 [14].
Концентрация СРБ и динамика ее изменения также могут представлять прогностическую ценность. По данным F. Liu и соавт., концентрация СРБ более 41,8 мг/л в сыворотке ассоциируется с тяжелым течением COVID-19 [15]. Согласно результатам исследования A. Mueller и соавт., возрастающие в динамике уровни СРБ в сыворотке служат предиктором скорой интубации пациентов с COVID-19, стабильных при госпитализации [16].
Существуют довольно противоречивые данные относительно риска заражения и тяжести течения COVID-19 во время противоопухолевого лечения. Например, отмечено, что пациенты, которым в течение месяца, предшествующего заражению COVID-19, было проведено хирургическое или лекарственное лечение онкологического заболевания, имели более высокий риск заболевания и тяжелого течения, чем больные, которые не получали в течение предшествующего месяца химиотерапию и не были прооперированы [6]. Однако по другим данным, химиотерапия, иммунная и таргетная терапия, лучевая терапия и хирургическое лечение, проведенные в течение 4 нед, предшествующих заражению, не ассоциируются с увеличением смертности от COVID-19 [17].
29 мая 2020 г. опубликованы результаты крупного мультицентрового международного исследования, в котором оценивались послеоперационные осложнения со стороны легких и 30-дневная летальность среди пациентов, перенесших хирургические вмешательства по различным показаниям. В исследование включены больные, у которых диагностирован COVID-19 за 7 дней до или через 30 дней после хирургического вмешательства. Полученные данные сравнивались с данными о легочных осложнениях и 30-дневной летальности до пандемии. Так, до пандемии COVID-19 частота послеоперационных осложнений, вызвавших поражение легких, составляла около 10%, а 30-дневная летальность — 3% [18—20]. По результатам этого исследования, 30-дневная летальность составила 23,8%, а предикторами летального исхода названы мужской пол, возраст старше 70 лет, класс по ASA 3—5 и хирургическое вмешательство, выполненное по поводу онкологического заболевания. У 51,2% прооперированных пациентов обнаружено осложнение со стороны легких: у 40,4% — пневмония, у 14,4% — острый респираторный дистресс-синдром. Среди пациентов с легочными осложнениями наблюдалась более высокая 30-дневная летальность по сравнению с пациентами без осложнений со стороны дыхательной системы — 219 (38%) из 577 и 46 (8,7%) из 526 соответственно (p<0,0001) [21]. Таким образом, по результатам исследования можно сделать вывод о том, что риск послеоперационных осложнений во время пандемии довольно высок.
Как известно, ВОЗ рекомендует отложить все плановые хирургические вмешательства на время пандемии, однако при онкологических заболеваниях это может привести к прогрессированию заболевания и ухудшению онкологического прогноза. В настоящее время появился термин «необходимая онкологическая хирургия» (essential cancer surgery), актуальный для злокачественных опухолей мозга, колоректальной области, желудка, поджелудочной железы, печени, почек и легких, так как при опухолях данных локализаций риск отсроченного хирургического вмешательства может превышать риск послеоперационных осложнений. Поэтому при выборе стратегии ведения данных пациентов следует учитывать наличие или отсутствие сопутствующей патологии, возраст пациента и его онкологический прогноз. В каждом случае необходим индивидуальный подход, при котором польза должна превышать потенциальный риск [22—23].
Заключение
Таким образом, имеются отягчающие факторы, увеличивающие у пациентов с онкологическими заболеваниями риск тяжелого течения COVID-19 и летального исхода от этой инфекции. В первую очередь это иммуносупрессия, обусловленная опухолевым ростом и лечением. Кроме того, среди пациентов со злокачественными новообразованиями немало больных пожилого возраста с множественной сопутствующей патологией. Особую группу наиболее высокого риска составляют больные с раком легкого. Необходимо дальнейшее исследование факторов риска и методов их снижения, а также лабораторных маркеров и предикторов летального исхода при COVID-19 у онкологических больных.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Каприн А.Д., Хороненко В.Э., Гамеева Е.В.
Сбор и обработка материала — Захаренкова Ю.С., Хороненко В.Э.
Статистический анализ данных — Захаренкова Ю.С.
Написание текста — Захаренкова Ю.С.
Редактирование — Хороненко В.Э.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.