Хронические воспалительные заболевания верхнего отдела пищеварительного тракта в течение многих лет прочно занимают 3—4-е место в структуре общей заболеваемости детей. Среди них эзофагиты, гастриты, дуодениты составляют 50% от всех болезней органов пищеварения.
Среди многочисленных факторов, приводящих к развитию и прогрессированию хронических воспалительных заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта, в последние три десятилетия особая роль придается инфекционному агенту Helicobacter pylori (H.p.) — спиралевидной бактерии, обнаруженной австралийскими исследователями B. Marshall и J. Warren в 1983 г. [1, 2]. В результате взаимодействия H.p. с эпителием слизистой оболочки (СО) желудка развивается воспаление, так как бактерия обладает прямым повреждающим действием. Этот эффект усиливается при выделении вакуолизирующего цитотоксина — продукта цитотоксин-ассоциированного гена A (Vacuolating cytotoxin-associated gene — vacA), присутствующего в геноме всех штаммов H.p. [3]. Однако существуют различные подтипы и аллельные комбинации этого гена, и в зависимости от этого цитотоксическая активность и плотность колонизации слизистой оболочки желудка могут быть различными. Но при любом варианте гена vacA активность продуцируемого им цитотоксина возрастает по мере снижения рН желудочного сока [4].
У высокопатогенных штаммов H.p., помимо вакуолизирующего цитотоксина, А (VacA), выделяют ген цитотоксичности IceA (induced by contact with epithelium), индуцирующий контакт с эпителием, BabА (blood-group-associated binding adhesion), относящийся к группе адгезинов, а также субъединицу уреазы — UreI.
Главным фактором патогенности H.p. является высокомолекулярный белок СаgА — продукт деятельности другого цитотоксин-ассоциированного гена — cytotoxin-associated gene (cagA), который обнаруживается в геноме лишь ряда штаммов H.p. Инфицирование штаммом, содержащим этот ген, увеличивает экспрессию рецепторов адгезии ELAM-1 клетками эндотелия [5]. При этом степень обсемененности СО желудка у пациентов, имеющих этот штамм H.p., увеличивается в 5 раз [6]. Однако и этот ген имеет аллельные вариации, и в зависимости от подтипов cagA гена различия отмечаются как в патогенных свойствах H.p., так и его устойчивости к кислому желудочному содержимому [7].
У детей с патологией верхнего отдела пищеварительного тракта методом ПЦР ДНК H.p. обнаруживают в 44,8% случаев [8, 9]. Более тяжелую воспалительную реакцию слизистой оболочки желудка, которая может проявляться еще в детском возрасте, обусловливают некоторые сопутствующие факторы.
При хроническом гастрите, ассоциированном с H.p., микроорганизм H.p. выступает в качестве и патогена, и комменсала, так как выявляется часто и в фундальном, и пилорическом отделах желудка. В то же время колонизация патогеном фундального отдела в отличие от пилорического к развитию хронического воспаления в СО желудка не ведет [10, 11]. Существует также точка зрения, согласно которой H.p. не является ведущим фактором патогенеза хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, хотя оказывает существенное влияние на клинические проявления этих заболеваний. Однако длительное хроническое воспаление вызывает значительные повреждения эпителия СО желудка, увеличивая риск развития предраковых поражений, которые в свою очередь в конечном итоге увеличивают риск развития угрожающего жизни рака желудка. При этом известно, что одной из основных причин смертности во всем мире остается рак, а бактериальная желудочная неоплазия — первой и пока единственной онкопатологией, ассоциированной с бактериями. При этом рак желудка занимает одно из ведущих мест в структуре причин смертности во всем мире [12].
Базовым методом диагностики заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта остается эндоскопия [13]. Эндоскопическая часть модифицированной Сиднейской классификации гастритов, которая может успешно применяться у детей [14], подразумевает деление гастрита по распространенности процесса на различные отделы желудка (антральный гастрит или гастрит тела желудка). К эндоскопическим критериям хронического гастрита, согласно рекомендациям Всемирной организации эндоскопии пищеварительного тракта [15], относятся гиперемия и отек СО, различные варианты эрозий, гиперплазия либо атрофия складок, бледность СО, кровоизлияния, узловатость, дуоденогастральный рефлюкс. Для хронического гастрита типа «В» характерны множественные разнокалиберные выбухания белесоватого цвета на СО тела и антрального отдела желудка, располагающиеся на фоне очаговой гиперемии (картина «булыжной мостовой»); наличие мутной слизи в просвете желудка; отек и утолщение складок, эрозии и язвы СО [15—19]. Изменения С.О. верхнего отдела органов пищеварения вследствие дуоденогастральных и гастроэзофагеальных рефлюксов, часто сопровождающиеся не только эндоскопически визуализируемыми отеком и гиперемией, но и эрозиями и язвами, обусловливают необходимость дальнейшего изучения этиологии и патогенеза этих процессов, а также методов их дифференцированной терапии у детей.
Таким образом, инфекция H.p., приобретенная в детском возрасте, вызывает ответную реакцию СО желудка в виде хронического воспаления, которое считается основным фактором риска развития рака желудка у взрослых. Недавние исследования показали также связь рака желудка с инфекцией EBV. Однако роль EBV в воспалительных реакциях СО желудка и влияние ко-инфекции H.p. и EBV на формирование патологии верхнего отдела пищеварительного тракта остаются малоизученными [20].
Цель исследования — установить особенности эндоскопически визуализируемых изменений СО верхнего отдела пищеварительного тракта у детей в зависимости от инфекций H.p. и EBV.
Материал и методы
Под нашим наблюдением в отделе гастроэнтерологии (рук. — д.м.н., проф. А.И. Хавкин) ОСП НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева находились 145 детей (79 мальчиков и 66 девочек) в возрасте от 3 до 17 лет (средний возраст 10,1±0,3 года) с заболеваниями верхнего отдела пищеварительного тракта. Диагноз хронического гастрита верифицировался эндоскопическим исследованием с использованием эндоскопической видеоинформационной системы FUJINON EPX-4400 с гастроинтестинальными видеоэндоскопами EG-450PE5 и EG-450WR5 (Япония). При этом проводилась прицельная биопсия слизистой оболочки фундального и антрального отделов желудка с последующим морфологическим исследованием и бактериоскопическим методом диагностики инфекции H.p. При бактериоскопии за 0 степень обсеменения принимали отсутствие H.p., I степень диагностировали при количестве бактерий не более 20 в поле зрения, II — при количестве бактерий более 20, но менее 50 в поле зрения [22, 24]. Кроме того, проводился серологический метод диагностики хеликобактериоза: определяли IgG к H.p. в крови методом иммуноферментного анализа (ИФА).
При эндоскопическом исследовании состояние СО желудка оценивалось согласно эндоскопической части модифицированной Сиднейской классификации хронических гастритов и рекомендациям Всемирной организации эндоскопии пищеварительного тракта [16]. Выявлялись отек и гиперемия СО, определялось наличие эрозий, язв, узловатости вследствие гиперплазии в кардии и нижней трети пищевода, фундальном, антральном отделах желудка, луковице двенадцатиперстной кишки. Выделялся поверхностный и эрозивный гастрит. Поверхностный гастрит характеризовался диффузной или гнездной гиперемией на фоне блестящей отечной СО и умеренно отечными складками. Отмечали узловатость СО, когда выявлялись значительно утолщенные складки, неровная, рыхлая, легко ранимая С.О. При эрозивном гастрите на фоне гиперемированной СО имели место множественные плоские эрозии и полные эрозии. При фиброэзофагогастродуоденоскопии проводился экспресс-тест (производитель ООО «Биохит», Санкт-Петербург) диагностики инфекции H.p. с помощью определения уреазной активности H.p. в биоптате.
В биоптатах СО фундального и антрального отделов желудка проводилось определение ДНК H.p. методом ПЦР с использованием коммерческого набора TB9−100-R0,2 АмплиСенс Helicobacter pylori (фирма «Интерлабсервис» ЦНИИ эпидемиологии Минздрава России, Москва). Всем пациентам проводилось определение ДНК EBV в СО желудка методом ПЦР. Для выделения ДНК EBV использовался коммерческий набор ДНК-сорб-В фирмы «АмплиСенс» Центрального НИИ эпидемиологии Минздрава России. Для выявления амплификации участка ДНК EBV 290 п.н. использовался набор АмплиСенс-100-R (кат. NV-9−100-R) с заявленной чувствительностью 1000 копий-эквивалент вирусного генома/мл (исследование проводилось в лаборатории клинико-вирусологической диагностики гепатитов и СПИД ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России (рук. — д.б.н. Ф.П. Филатов).
Статистическая обработка данных была проведена в операционной среде Windows XP с использованием компьютерных программ Microsoft Exсel 2010. Использовались непараметрические методы статистики. Различия между величинами считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
ДНК H.p. в СО желудка обнаружена у 65 (44,8%) из 145 пациентов, ДНК EBV — у 76 (52,4%) пациентов. Комбинация H.p.+/EBV+ определялась у 41 (28,3%) пациента, H.p.+/EBV– — у 24 (16,6%), H.p.–/EBV+ — у 35 (24,1%), H.p.–/EBV− — у 45 (31%) обследованных. Отек и гиперемия СО кардии и нижней трети пищевода визуализировались в 81 (55,9%) случае из 145, эрозии и язвы — в 34 (23,4%). При этом у детей с H.p. отек и гиперемия слизистой оболочки кардии и нижней трети пищевода встречаются достоверно чаще, чем у детей без H.p. (p=0,02930), эрозии и язвы обнаруживаются значительно реже и значимой корреляции их встречаемости с наличием или отсутствием H.p. не определяется. При инфекции EBV значимо чаще (p=0,00001) обнаруживаются как отек и гиперемия, так и эрозии и язвы (p=0,00001) СО кардии и нижней трети пищевода, чем при отсутствии EBV (табл. 1).
Наиболее часто отек и гиперемию (33 (40,7%) из 81 случая), а также эрозии и язвы (26 (76,5%) из 34 случаев) обнаруживают при сочетании H.p.+/EBV+.
В фундальном отделе желудка отек и гиперемия СО визуализировались в 84 (57,9%) из 145 случаев, эрозии и язвы — в 8 (5,5%), узловатость слизистой оболочки — в 21 (14,5%). При этом различий в частоте встречаемости отека и гиперемии СО, эрозий и язв, узловатости СО фундального отдела желудка у детей с H.p. и без H.p. не выявлено. Но отек и гиперемия, а также узловатость СО значимо чаще обнаруживаются при инфицировании EBV, чем при ее отсутствии (табл. 2).
В антральном отделе желудка отек и гиперемия СО визуализировались в 125 (86,2%) из 145 случаев, эрозии и язвы — в 16 (11,0%), узловатость слизистой оболочки — в 21 (14,5%). При этом все эти изменения — отек и гиперемия, эрозии и язвы, узловатость СО антрального отдела — наиболее часто визуализировались при сочетании H.p.+/EBV+ (табл. 3).
В СО луковицы двенадцатиперстной кишки отек и гиперемия визуализировались в 88 (60,7%) из 145 случаев, эрозии и язвы — в 22 (15,2%), узловатость СО — в 17 (11,7%). При этом эрозии и язвы чаще встречались при инфекции H.p., чем ее отсутствии, равно как и при EBV-инфекции, чем ее отсутствии. Оба типа изменений — отек и гиперемия, узловатость СО — значимо чаще встречаются при сочетании H.p.+/EBV+ (табл. 4).
Заключение
Таким образом, эндоскопически визуализируемые изменения СО кардии и нижней трети пищевода, фундального и антрального отделов желудка, а также луковицы двенадцатиперстной кишки в виде отека и гиперемии, эрозий и язв, узловатости СО значимо чаще обнаруживаются при наличии инфекций H.p. и EBV; при этом наиболее часто изменения СО определяются при сочетании H.p.+/EBV+.
Сочетанная инфекция H.p. и EBV у детей связана с более тяжелыми эндоскопически визуализируемыми изменениями СО верхнего отдела пищеварительного тракта и свидетельствует о ранее недооцененной критической роли EBV в формировании патологии верхнего отдела органов пищеварения. Это обусловливает необходимость изучения обоих патогенов, чтобы понять механизм серьезного повреждения СО желудка. Это понимание позволит идентифицировать детей с повышенным риском формирования серьезных заболеваний, выявляемых в более старшем возрасте.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: volynec_g@mail.ru;