Введение
Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) является одним из самых негативных осложнений хронических заболеваний печени в отношении продолжительности жизни. Стандартизованный показатель заболеваемости ГЦР в мире составляет 9,7 (95% ДИ 8,7—10,8) случая на 100 тыс. у мужчин и 3,6 (95% ДИ 3,2—4,0) случая на 100 тыс. у женщин [1]. При этом отмечается снижение вирусной этиологии ГЦР, что связано с вакцинацией от гепатита B и эффективной терапией гепатита C. Вместе с тем нарастает роль алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени [2].
В настоящее время выделены группы риска по развитию ГЦР, и большинство профессиональных сообществ не сомневаются в целесообразности скрининга ГЦР в этих группах риска [3, 4]. Максимально программы скрининга реализуются в Азиатско-Тихоокеанском регионе, что связано с высокой заболеваемостью и ранним началом на государственном уровне [5, 6]. В Российской Федерации на необходимость скрининга указывают как гастроэнтерологи, так и онкологи [7]. Однако, запротоколированное в заключениях экспертов и рекомендациях профессиональных сообществ активное наблюдение пациентов, включенных в группы риска, на практике не реализуется. Это связано с одной стороны с отсутствием федеральных регистров пациентов с высоким риском ГЦР, с другой — с отсутствием финансовой заинтересованности в общей лечебной сети, так как скрининг погружен в «подушевое» финансирование и несет собой только расходную часть.
Некоторые вопросы остаются открытыми: целесообразность скрининга в странах с низкой заболеваемостью ГЦР, в странах с ограниченными финансовыми возможностями [8], объем и кратность обследования [3—6]. В отечественных публикациях часто обобщается опыт зарубежных коллег и приводятся ссылки на мировые данные. Лишь небольшое число исследований посвящено реализации программ скрининга в российской популяции, недостает данных о частоте развития ГЦР в группах риска, собственных результатах скрининга, о влиянии развития ГЦР на продолжительность жизни пациентов с хроническими заболеваниями печени [9, 10].
Цель исследования — определить частоту выявления ГЦР в группе риска при проведении скрининга, стоимость выявления одного случая ГЦР, оценить влияние скрининга на раннее выявление ГЦР.
Материал и методы
С марта 2021 г. в Областном гепатологическом центре на базе ГАУЗ СО СОКБ №1 осуществляется реализация пилотного проекта скрининга ГЦР в группах риска. Происходит постоянное наполнение регистра пациентов и формирование базы данных, которая ведется ООО «Региональная объединенная система медицинской информатизации» (Москва) с использованием собственной онлайн-платформы. К группам риска отнесены пациенты в возрасте старше 18 лет, у которых имеется цирроз печени любой этиологии, класс по шкале Чайлд-Пью A/B или C, находящиеся в листе ожидания трансплантации печени, хронический вирусный гепатит B с высокой вирусной нагрузкой (>20 000 МЕ/мл = 100 000 копий/мл) или семейный анамнез ГЦР, хронический вирусный гепатит без цирроза печени с высоким риском по шкале PAGE-B (более 17 баллов), фиброз печени F3 любой этиологии.
Всем пациентам на этапе включения в скрининговый регистр выполнена мультифазная компьютерная томография (КТ) печени с контрастным усилением. Далее больным рекомендовано выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости и исследование уровня альфа-фетопротеина (АФП) каждые 6 мес. Активно отслеживалась информация о соблюдении пациентами частоты обследования. Пациентов, которым отказано в проведении исследований в медицинской организации по месту жительства, обследовали в СОКБ №1.
В случае выявления очаговых образований в печени при проведении УЗИ или повышения уровня онкомаркеров пациентам выполняли КТ и/или магнитно-резонансную томографию (МРТ). В случае выявления злокачественного новообразования (ЗНО) или подозрения на ЗНО пациенты направлялись в областной онкологический диспансер в соответствии с локальными нормативными актами по маршрутизации. Информацию о подтверждении или снятии диагноза ГЦР, стадии процесса заносили в базу данных.
На момент проведения анализа (01.01.23) 684 пациента наблюдались более 12 мес. Половозрастная характеристика: 289 (42,3%) мужчин и 395 (57,7%) женщин, средний возраст — 51,3±11,1 года (от 18 до 77 лет). Индекс массы тела составил 27,3±5,4 кг/м2. Наследственность отягощена у 39 (5,7%) больных. Хронический вирусный гепатит B отмечен у 84 (12,3%) пациентов, гепатит C — у 356 (52,0%). При этом противовирусное лечение получали 41 (48,8%) и 174 (48,9%) больных соответственно. Вредные привычки отметили более 40% человек: употребление алкоголя — 229 (33,5%), курение — 79 (11,5%), употребление наркотиков — 20 (2,9%). У 97 (14,2%) пациентов был сахарный диабет. В 247 (36,1%) случаях патология печени проявлялась асцитом, в 169 (24,7%) — энцефалопатией. Цирроз печени диагностирован у 554 (80,8%) человек: класс A — у 305 (44,6%), класс B — у 245 (35,8%), класс C — у 4 (0,6%). Средний уровень лабораторных показателей: лейкоцитов 7,5±31,9×109/л; гемоглобина 128,3±21,2 г/л; тромбоцитов 126,5±75,9 ×109/л; альбумина 35,5±5,5 г/л; общего билирубина 29,5±41,6 мкмоль/л; аланинаминотрансферазы (АлАТ) 57,3±52,3 ед/л; аспартатаминотрансферазы (АсАТ) 63,2±46,3 ед/л; γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) 131,4±166,1 ед/л; международное нормализованное отношение (МНО) — 1,2±0,2.
Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась в программных продуктах Statistica 10, Microsoft Excel с расчетом среднестатистических показателей (средние значения и значения медиан, стандартная ошибка выборки, стандартное отклонение и др.). Оценка статистической значимости межгрупповых различий осуществлялась по результатам расчета непараметрического критерия Манна—Уитни для несвязанных выборок.
Результаты
В течение 1 года наблюдения ГЦР выявлен у 34 (4,97%) из 684 пациентов. Распределение ГЦР по стадиям в соответствии с Барселонской системой было следующим: стадия A — 11 (32,4%) пациентов, B — 6 (17,6%), C — 14 (41,2%), D — 3 (8,8%). Таким образом, специализированному лечению подлежали 31 (91,2%) из 34 больных.
Статистически значимых различий по возрасту, наличию вирусных гепатитов B, C, употреблению алкоголя, курению, наличию фиброза или цирроза печени, уровню лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, билирубина, альбумина между группами пациентов, у которых выявлен ГЦР, и без ГЦР не было. ГЦР чаще развивался у мужчин (58,8% по сравнению с 41,4%). ЗНО печени диагностировано у 20 из 269 мужчин и у 14 из 381 женщин, т.е. частота выявления составила 7,4 и 3,7% в год соответственно. ГЦР фиксировали чаще при уровне АФП выше нормы (p<0,001). При этом средний уровень АФП был 93,5±282,0 по сравнению с 7,2±13,1 МЕ/мл. Пациентов группы с ГЦР отличало более частое наличие цирроза печени (p=0,004), цирроза класса C (p<0,001), наличие асцита (p<0,001). Подробная характеристика сравниваемых групп представлена в табл. 1.
Таблица 1. Сравнительная характеристика больных группы риска с выявленным гепатоцеллюлярным раком и без гепатоцеллюлярного рака
| Параметр | Группы | p | |
| ГЦР выявлен | ГЦР не выявлен | ||
| Всего, n | 34 | 650 | — |
| Мужчины, n (%) | 20 (58,8) | 269 (41,4) | 0,045 |
| Женщины, n (%) | 14 (41,2) | 381 (58,6) | 0,045 |
| Средний возраст, годы | 51,5±11,2 | 51,2±11,1 | >0,05 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 27,0±7,2 | 27,3±5,3 | >0,05 |
| Наследственность отягощена, n (%) | 4 (11,8) | 35 (5,4) | 0,118 |
| Гепатит B, n (%) | 4 (11,8) | 80 (12,3) | 0,926 |
| Лечение от гепатита B, n (% от гепатита B) | 0 (0,0) | 41 (51,3) | 0,046 |
| Гепатит C, n (%) | 28 (82,4) | 328 (50,5) | <0,001 |
| Лечение от гепатита C, n (% от гепатита C) | 11 (39,3) | 163 (49,7) | 0,291 |
| Употребление алкоголя, n (%) | 14 (41,2) | 215 (33,1) | 0,330 |
| Курение, n (%) | 7 (20,6) | 72 (11,1) | 0,091 |
| Наркотики, n (%) | 2 (5,9) | 18 (2,8) | 0,294 |
| Нарушение толерантности к глюкозе, n (%) | 1 (2,9) | 3 (0,5) | 0,065 |
| СД 1-го типа, n (%) | 0 (0,0) | 8 (1,2) | 0,516 |
| СД 2-го типа, n (%) | 8 (23,5) | 81 (12,5) | 0,062 |
| Асцит, n (%) | 16 (47,1) | 231 (35,5) | <0,001 |
| Энцефалопатия I—II степени, n (%) | 0 (0,0) | 17 (2,6) | 0,340 |
| Цирроз, n (%) | 34 (100,0) | 520 (80,0) | 0,004 |
| Цирроз класс A, n (%) | 17 (50,0) | 288 (44,3) | 0,516 |
| Цирроз класс B, n (%) | 15 (44,1) | 230 (35,4) | 0,301 |
| Цирроз класс C, n (%) | 2 (5,9) | 2 (0,3) | <0,001 |
| Лейкоциты, ×109/л | 4,5±1,8 | 7,7±32,8 | >0,05 |
| Гемоглобин, г/л | 127,9±20,6 | 128,3±21,3 | >0,05 |
| Тромбоциты, ×109/л | 92,2±64,4 | 128,3±76,1 | >0,05 |
| Альбумин, г/л | 34,2±6,3 | 35,6±5,4 | >0,05 |
| Общий билирубин, мкмоль/л | 29,1±24,3 | 29,6±42,3 | >0,05 |
| АлАТ, ед/л | 56,8±25,0 | 57,3±53,3 | >0,05 |
| АсАТ, ед/л | 70,2±54,7 | 62,8±45,8 | >0,05 |
| ГГТП, ед/л | 124,9±129,0 | 131,8±168,0 | >0,05 |
| МНО | 1,2±0,2 | 1,2±0,2 | >0,05 |
| АФП, МЕ/мл | 93,5±282,0 | 7,2±13,1 | 0,05 |
| Уровень АФП выше нормы (7,29 МЕ/мл), абс. (%) | 22 (64,7) | 124 (19,1) | <0,001 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения, а также в виде абсолютных и относительных частот n (%). СД — сахарный диабет; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза; МНО — международное нормализованное отношение; АФП — альфа-фетопротеин.
В ходе скрининга потребовался следующий объем медицинской помощи: 1982 приема врача терапевта, 1 314 УЗИ печени, 1 120 исследований уровня АФП, 698 КТ органов брюшной полости с контрастированием, 73 МРТ брюшной полости с контрастным усилением. В табл. 2 представлены тарифы на диагностические медицинские услуги согласно тарифному соглашению по системе обязательного медицинского страхования (ОМС) в Свердловской области.
Таблица 2. Расходы на медицинские услуги в рамках скрининга гепатоцеллюлярного рака согласно действующему тарифному соглашению в Свердловской области
| Параметр | Услуга | Тариф ОМС, руб. | Выполненное в рамках скрининга количество | Сумма, руб. |
| Прием (осмотр, консультация) врача-терапевта | В01.047.001 | 477 | 1982 | 945414 |
| КТ органов брюшной полости с контрастированием | А06.30.005.003 | 4510 | 698 | 3147980 |
| МРТ печени с контрастированием | А05.14.002.102 | 5013 | 73 | 365949 |
| Ультразвуковое исследование органов брюшной полости | А04.16.001.101 | 809 | 1314 | 1063026 |
| Исследование уровня АФП | А09.05.089 | 320 | 1120 | 358400 |
| Итого | — | — | — | 5880769 |
Примечание. Здесь и в табл. 3: ОМС — обязательное медицинское страхование. КТ — компьютерная томография; МРТ — магнитно-резонансная томография; АФП — альфа-фетопротеин.
Таким образом затраты на реализацию скрининга в течение 1 года на 684 пациента составили 5 880 769 руб., т.е. каждый выявленный случай ГЦР обошелся бюджету в 172 964 руб.
Обсуждение
Российская Федерация относится к странам с низкой заболеваемостью ГЦР. Поэтому возникает вопрос о целесообразности скрининга. Полученные результаты частоты выявления ГЦР при проведении скрининга в рутинной практике в российской популяции 4,97% в год оказались выше порогового значения, рекомендованного для обоснования скрининговых программ [11]. Выявленные в нашем исследовании межгрупповые различия по полу связаны больше с социальным фактором. Женщины охотнее участвовали в программе скрининга, соблюдали рекомендации по обследованию. Несмотря на то, что риск ГЦР был выше у мужчин (7,4% в год), показатель выявления ГЦР у женщин 3,7% в год достаточен для обоснования активного наблюдения вне зависимости от пола. Половозрастные показатели в исследовании укладываются в характерные границы согласно публикуемым статистическим данным по Российской Федерации [12].
Ожидаемым было получение статистически значимых различий по частоте превышения нормы уровня АФП, что подтверждает значимость определения уровня онкомаркера дополнительно к УЗИ [13]. Наибольший риск ГЦР был у пациентов с циррозом печени, особенно класса C, однако наиболее перспективными в плане дальнейшего лечения являются пациенты с циррозом печени класса A, так как их продолжительность жизни ограничена ЗНО. Пациенты с циррозом печени класса C попадали на скрининг при включении в лист ожидания. При выявлении у них ГЦР проведение специализированного противоопухолевого лечения было невозможным. Однако это меняло их очередность в листе ожидания [14].
Лечение ранних стадий ГЦР (стадии 0 и A по Барселонской классификации) заключается в хирургическом вмешательстве [15], стоимость которого составляет около 66 тыс. рублей. При этом системное лекарственное лечение распространенных стадий колеблется от 0,9 до 4,6 млн рублей в год (табл. 3). Разница в стоимости лечения разных стадий, не говоря уже об эффективности и перспективах продолжительности жизни, обосновывает расходы на выявление ГЦР за счет реализации скрининга: 173 тыс. рублей на каждый новый случай. Экономическая целесообразность продемонстрирована в аналогичных зарубежных исследованиях [16, 17].
Таблица 3. Тарифы на лечебные услуги при гепатоцеллюлярном раке согласно действующему тарифному соглашению в Свердловской области
| Лечебная опция | Услуга/Клинико-статистическая гуппа Г | Тариф ОМС, руб. | Стоимость лечения в течение года, руб. |
| Резекция печени (операции на печени и поджелудочной железе) | А16.14.030 / st32.006.1 | 65 999 | — |
| Гемигепатэктомия (операции на печени и поджелудочной железе) | А16.14.036 / st32.006.1 | 65 999 | — |
| Трансартериальная химиоэмболизация (операции на сосудах) | А16.12.051.002 / st25.012 | 234 956 | — |
| Сорафениб 800 мг ежедневно | sh0165 / ds19.106.203 | 79 382 | 952 584 |
| Ленватиниб 8 мг ежедневно | sh0863 / ds19.105.203 | 83 700 | 1 004 400 |
| Ленватиниб 12 мг ежедневно | sh0864 / ds19.107.204 | 122 727 | 1 472 724 |
| Атезолизумаб 1200 мг в 1-й день + бевацизумаб 15 мг/кг в 1-й день; цикл 21 день | sh0961 / ds19.111.204 | 273 686 | 4 652 662 |
Выявленные в ходе скрининга больные с ГЦР направлены на специализированное лечение более чем в 90% случаев, что значительно превышает показатели в регионе в целом. В рутинной практике только 50—60% пациентов получают противоопухолевое лечение [18], и это без учета посмертной диагностики, которая достигает 40—50% [19].
Заключение
Частота выявления гепатоцеллюлярного рака при проведении скрининга в рутинной практике (4,97% в год) и сопоставимость расходов на проведение скрининга со стоимостью лечения подтверждают целесообразность реализации скрининга данной патологии у лиц, включенных в группы риска. Ведение регистра пациентов является неотъемлемой частью скрининга, инструментом контроля его исполнения и оценки его эффективности. Существующий подход с проведением компьютерной томографии при включении в регистр пациентов, с последующим выполнением ультразвукового исследования и определением уровня альфа-фетопротеина каждые 6 мес является эффективным и экономически оправданным.
Финансирование. Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Петкау В.В., Бессонова Е.Н., Бредер В.В.
Сбор и обработка материала — Петкау В.В., Бессонова Е.Н., Анашкина М.А.
Статистический анализ данных — Петкау В.В.
Написание текста — Петкау В.В.
Редактирование — Петкау В.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution:
Study design and concept — Petkau V.V., Bessonova E.N., Breder V.V.
Data collection and processing — Petkau V.V., Bessonova E.N., Anashkina M.A.
Statistical analysis — Petkau V.V.
Text writing — Petkau V.V.
Editing — Petkau V.V.