Инфаркт миокарда (ИМ) — ведущая причина смертности населения экономически развитых стран мира. ИМ уносит до 2 млн жизней в Европе ежегодно [14]. Опасения специалистов вызывает непрерывное «омоложение» ИМ [1, 2]. Учитывая тяжелые последствия и инвалидизацию больных вследствие развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), ИМ можно назвать серьезной медико-социальной проблемой [10, 13].

Непосредственная причина развития ХСН кроется в постинфарктном ремоделировании миокарда, одним из ведущих молекулярных механизмов которого является опосредованный Fas апоптоз [4]. В качестве активатора программированной гибели клеток выступает растворимый лиганд Fas (sFasL), в качестве ее ингибитора — растворимый рецептор Fas (sFas). Помимо участия в процессах ремоделирования миокарда доказана роль апоптоза, опосредованного Fas, в формировании нестабильных атеросклеротических бляшек за счет гибели клеток покрышки [9], выявлены ее взаимосвязи с функциональными классами (ФК) ХСН [12]. Следовательно, Fas-система сигнальных молекул принимает непосредственное участие в развитии и течении ИБС.

Понятия «острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST» (ОКСпST) и «реперфузионная стратегия» неразрывно связаны между собой. Перечень современных реперфузионных методик, применяемых при ОКСпST, выглядит следующим образом [6]:

1. Первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), при котором время дверь—баллон не превышает 60 мин.

2. Изолированная тромболитическая терапия (ТЛТ) в течение 12 ч с момента начала ОКС.

3. Комбинированная фармакоинвазивная стратегия: ТЛТ, дополняемая ЧКВ через 3—24 ч в качестве аварийной (в отсутствие признаков реперфузии по ЭКГ), неотложной (при признаках возвратной ишемии или реокклюзии после изначально успешной ТЛТ) или обычной постлизисной процедуры.

Не изучены влияние методов реперфузии на активность процессов апоптоза, опосредованного Fas, и его прогностическая значимость [3, 5]. Ввиду растущей «социальной нагрузки» ИМ наряду с коррекцией традиционных факторов риска не прекращается поиск новых способов его стратификации [7, 10]. Потенциалом нетрадиционного фактора риска обладает и дисрегуляция программированной гибели клеток [8], которой посвящена настоящая статья.

Цель исследования — оценить частоту применения различных реперфузионных методик при ИМ в молодом и пожилом возрасте и их влияние на активность процессов апоптоза и отдаленный прогноз.

Согласно критериям молодого (<45 лет) и пожилого (>60 лет) возраста ВОЗ в исследование были включены 28 молодых и 56 пожилых больных с нефатальным ИМ (средний возраст 42,5±5,6 и 63,0±7,8 года соответственно; р<0,001), получавших лечение в МУЗ «Первая городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. Е.Е. Волосевич» Архангельска и ФГУЗ «Центральная медико-санитарная часть №58» ФМБА РФ Северодвинска в 2009—2011 гг.

Классический болевой вариант ИМ имелся у всех обследованных пациентов. Группы молодых и пожилых больных не различались по половому соотношению: мужчины/женщины 26 (92,9%)/2 (7,1%) против 44 (78,6%)/12 (21,4%) соответственно; р=0,127, а также по очаговости ИМ, его локализации и наличию подъема сегмента ST на ЭКГ (табл. 1).

Для достижения поставленной цели исследования в период госпитализации проанализированы следующие характеристики:

1) уровни медиаторов апоптоза sFas и sFasL в сыворотке крови через 2 нед после ИМ (sFasL и sApo-1/Fas, ELISA, Bender System, Gmbh, Австрия) методом иммуноферментного анализа на микропланшетном ридере ANTHOS LABTEC INSTRUMENTS 2020;

2) особенности поражения коронарного русла и примененной реперфузионной стратегии у молодых и пожилых пациентов с ИМ;

3) влияние различных методов реперфузии на уровни медиаторов апоптоза через 2 нед после ИМ;

4) наличие повторного инфаркта, ранней постинфарктной стенокардии, выраженность ХСН по классификации Стражеско—Василенко и ФК по NYHA.

Молодых больных (n=15) обследовали повторно в среднем через 7,0 мес (5,7—10,9 мес) после ИМ. В динамике оценивали уровни sFas и sFasL в сыворотке крови, наличие стенокардии, ее ФК и повторные коронарные осложнения, а также выраженность ХСН.

Многопроекционную коронарографию выполняли на комплексе Allura Xper FD20 фирмы «Philips».

С диагнозом ОКСпST на ЭКГ поступили в клинику 70 пациентов, из них 24 (85,7%) молодых и 46 (82,1%) пожилых (р=0,765). Признаки многососудистого поражения чаще имелись в пожилом возрасте в 25 (59,5%) случаях против 10 (37,0%; р=0,003) в молодом, при этом у 51,9% молодых пациентов имелся значимый стеноз одной коронарной артерии, в то время как в пожилом возрасте преобладало трехсосудистое поражение. Признаки окклюзии инфаркт-зависимой артерии (кровоток 0 по TIMI) наблюдались у 82,1% молодых и 80,4% пожилых больных.

Активной реперфузионной тактике были подвергнуты 54 пациента, из них 20 молодых (83,3% из молодых с ОКСпST) и 34 (73,9%) пожилых. Доминирующим методом реперфузии было первичное ЧКВ, примененное у 25 (35,7%) пациентов. Конкурирующей являлась комбинированная фармакоинвазивная стратегия (ТЛТ+ЧКВ), использованная в 21 (30%) случае, причем у всех больных ЧКВ была обычной постлизисной. У 9 (12,9%) больных использована изолированная ТЛТ. По объективным причинам не охваченными реперфузией остались 15 (21,4%) больных.

Для обработки полученных данных использовали программу SPSS для Windows (версия 19). Статистическую значимость различий определяли с использованием t-критерия Стьюдента χ², Вилкоксона, Манна—Уитни. При множественном сравнении использовали однофакторный дисперсионный анализ ANOVA (с процедурой Post Hoc), анализ повторных измерений и непараметрические тесты Крускала—Уоллиса и Фридмана. Проводили линейный регрессионный анализ. Использовали метод построения ROC-кривых с определением точки разделения, чувствительности и специфичности тестов. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

При сравнении уровней активатора апоптоза sFasL в сыворотке крови у молодых и пожилых пациентов через 2 нед после ИМ значимые различия у молодых — 80,18±40,54 пг/мл против 67,79±26,22 пг/мл у пожилых больных ИМ не выявлены (р=0,184) (рис. 1),

Поскольку ранние постинфарктные уровни sFas и sFasL у молодых и пожилых больных не различались, то влияние реперфузионной методики при ОКСпST на активность процессов апоптоза было оценено независимо от возраста. Тип реперфузии влиял на уровень sFasL через 2 нед после ИМ: ANOVA: F (3; 39) = 4,661; p=0,007. Вторичный анализ данных показал, что у больных после ТЛТ + ЧКВ концентрация sFasL была больше, чем у пациентов, подвергнутых первичной ЧКВ: 105,36±53,94 пг/мл против 62,83±12,76 пг/мл (поправка Бонферрони, р=0,01). Дополнительно удалось выявить различие концентраций sFasL в отсутствие реперфузии и после ТЛТ + ЧКВ (рис. 2).

Полученные данные свидетельствуют о возможной активации апоптоза, опосредованного Fas, после комбинированного фармакоинвазивного подхода, вероятно, за счет двойного реперфузионного воздействия с дополнительной травматизацией покрышки атеросклеротической бляшки.

Реперфузионная стратегия не влияла на концентрации sFas в тот же временной период: 23,21±8,32 нг/мл у пациентов без реперфузии против 21,87±9,84 нг/мл после реперфузии (р=0,708).

При построении регрессионной модели прогностическими факторами уровней sFasL в сыворотке крови оказались число пораженных коронарных артерий и вид реперфузии: F (2; 65)=496; p=0,001, константа p=0,020, для числа пораженных коронарных артерий β=0,279; р=0,016; для вида реперфузии β=0,420; р<0,001; R²=0,207, скорректированный R²=0,183. Следовательно, с известной долей уверенности можно констатировать причинно-следственные связи между современными методами реперфузии миокарда и активностью процессов апоптоза, опосредованного Fas.

В период пребывания больных в стационаре не зафиксировано ни одного повторного ИМ, однако группы различались между собой по частоте развития ранней постинфарктной стенокардии: отсутствие случаев у молодых пациентов против 14,8% случаев у пожилых больных (р=0,046). Несмотря на возраст, молодые пациенты с ИМ не отличались по частоте развития ХСН при выписке: у 50% молодых и у 57,1% пожилых больных ХСН соответствовала II стадии и ФК II по классификации NYHA (р=0,319).

После адекватной реперфузионной терапии за период длительного наблюдения у молодых больных произошло снижение концентраций sFas и отношения sFas/sFasL, при этом уровень sFasL значимо не увеличился (табл. 2).

При динамическом наблюдении в течение 7,0 мес (5,7—10,9 мес) зафиксировано 4 (26,7%) повторных коронарных осложнения в виде нестабильной стенокардии, потребовавшей операции реваскуляризации в 2 случаях: 1 аортокоронарное шунтирование и 1 ЧКВ. У остальных 11 (73,3%) пациентов ИБС имела стабильное течение со стенокардией напряжения ФК ≤I.

При сравнении между группами больных с развитием нестабильной стенокардии и пациентов со стабильным течением ИБС за период длительного наблюдения выявлены различия ранних постинфарктных концентраций sFasL: 89,50±8,06 и 61,00±19,26 пг/мл соответственно (z=–2,268; р=0,016). Методом построения ROC-кривых установлено, что для прогнозирования нового коронарного осложнения в течение 6—8 мес у молодых больных может быть использован уровень sFasL через 2 нед после ИМ. Площадь под кривой 0,900, SE=0,095 (р=0,024), точка разделения — уровень sFasL 84,0 пг/мл, чувствительность — 75%, специфичность — 90%. Концентрация sFas в той же временной точке не имела прогностической значимости. Таким образом, sFasL оказался чувствительным гуморальным фактором у молодых больных при измерении в сыворотке в раннем постинфарктном периоде.

После адекватной реперфузионной терапии в группе молодых больных ИМ за период длительного наблюдения ХСН не прогрессировала по ФК NYHA и соответствовала I—II стадии: через 2 нед и 6—8 мес наблюдения число пациентов с I ФК составило 8 и 10 соответственно, а со II ФК — 7 и 5 соответственно (р=0,714).

Таким образом, активная реперфузионная тактика применялась у 83,3% молодых и 73,9% пожилых больных ИМ со стойким подъемом сегмента ST на ЭКГ, причем в плане ее краткосрочного влияния самым показательным маркером является уровень sFasL в сыворотке крови, максимально реагирующий на комбинацию ТЛТ и ЧКВ и в меньшей степени — на первичное ЧКВ. Поэтому первичное ЧКВ является предпочтительной методикой реперфузионной стратегии при ОКСпST. Уровни sFas и sFasL и их динамика в постинфарктном периоде имеют дополнительное стратификационное значение при определении риска развития повторных коронарных осложнений; при уровне sFasL >84 пг/мл риск развития этих осложнений расценивается как высокий. При условии адекватной реперфузионной терапии у молодых больных через 6—8 мес после ИМ не происходит прогрессирования ХСН и отмечается снижение уровня sFas.

Выполненное исследование демонстрирует признаки активации процессов апоптоза, опосредованного Fas, у больных ИМ. Показаны возможности использования уровней биомаркеров апоптоза с целью дополнительной стратификации риска у молодых пациентов, а также проанализировано влияние современной реперфузионной стратегии на апоптоз, опосредованный Fas, в раннем постинфарктном периоде. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости детального изучения этиологических и патогенетических ассоциаций программированной гибели клеток при ИБС и о потенциале их практического применения в области неотложной кардиологии.