Введение
Панкреатодуоденальная резекция (ПДР) — сложное хирургическое вмешательство, которое является прерогативой специализированных хирургических клиник. Ахиллесовой пятой этой операции является панкреатодигестивный анастомоз, несостоятельность которого приводит к панкреатическому свищу (ПС). Частота возникновения ПС составляет 30—50%, включая специализированные клиники [1]. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что технические варианты формирования соустья между культей поджелудочной железы (ПЖ) и тощей кишкой или желудком значимо не отражаются на числе ПС [2, 3]. В то же время не вызывает сомнений тот факт, что в основе несостоятельности швов анастомозов с культей ПЖ лежит послеоперационный панкреатит [4]. Именно поэтому проводится поиск возможности медикаментозной профилактики послеоперационного панкреатита. Основным вариантом медикаментозного воздействия считается подавление внешнесекреторной активности ПЖ за счет применения синтетических аналогов соматостатина [5, 6]. Имеются публикации об успешных результатах, достигнутых за счет периоперационного введения глюкокортикоидов [7].
Цель исследования — проспективное рандомизированное изучение эффективности профилактики ПС после ПДР за счет применения аналогов соматостатина и глюкокортикоидов.
Материал и методы
В отделении абдоминальной хирургии НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского в период с декабря 2018 г. по март 2020 г. были оперированы 78 больных с опухолями билиопанкреатодуоденальной области, которым выполнена ПДР в объеме D2. Среди пациентов были 40 (51,3%) мужчин, 38 (48,7%) женщин, средний возраст больных составил 59 [47; 80] лет. Протоковая аденокарцинома ПЖ была диагностирована у 44 (56,5%) больных, рак дистального отдела общего желчного протока, большого сосочка или двенадцатиперстной кишки — у 25 (32%); кистозные опухоли (внутрипротоковая папиллярно-муцинозная опухоль, ассоциированная с карциной, микрокистозная серозная цистаденома) — у 7 (8,9%), нейроэндокринная опухоль — у 2 (2,6%). Пилоросохраняющая ПДР была произведена в 70 (89,7%) случаях, гастропанкреатодуоденальная резекция — в 8 (10,3%). При диаметре протока культи ПЖ более 2 мм формировали панкреатикоеюноанастомоз узловыми швами нитью PDS 5/0; при протоке 2 мм и менее формировали инвагинационный анастомоз «конец в бок» с тощей кишки. Количество удаленных лимфатических узлов варьировало от 13 до 48, составляя в среднем 25.
При регистрации ПС использовались рекомендации ISGPS (International Study Group for Pancreatic Surgery — Международная исследовательская группа по хирургии поджелудочной железы). 2016—2017 гг., в которых выделены клинически значимые ПС (ранее — свищи типа В и С) [8].
Срочное гистологическое исследование среза ПЖ с целью определения радикальности операции, а также количества функционирующих ацинарных структур (ФАС) было выполнено интраоперационно всем пациентам. Более 40% ФАС обнаружили у 38 больных, которые были отнесены к группе высокого риска развития ПС. Менее 40% ФАС — у 40 больных, которые составили группу низкого риска.
Пациенты группы высокого риска были разделены путем рандомизации методом конвертов на основную и контрольную подгруппы. В основной подгруппе в качестве профилактики ПС использовали глюкокортикоиды и синтетические аналоги соматостатина. При этом внутривенное введение гидрокортизона в дозе 100 мг осуществлялось интраоперационно, а далее каждые 8 ч до вечера вторых послеоперационных суток. Подкожные инъекции синтетических аналогов соматостатина в дозе 100 мкг 3 раза в сутки выполняли в течение 5 сут после операции. Пациенты контрольной подгруппы в качестве медикаментозной профилактики получали аналоги соматостатина в тех же дозировках; глюкокортикоиды пациенты не получали.
В группе низкого риска возникновения ПС пациенты также были разделены путем рандомизации методом конвертов на основную и контрольную подгруппы. В основной подгруппе пациентам выполнялись подкожные инъекции синтетических аналогов соматостатина в дозе 100 мкг 3 раза в сутки в течение 5 сут после операции. В контрольной подгруппе специфическая медикаментозная профилактика ПС не проводилась.
Анализ полученных данных осуществлялся с использованием среды для статистических вычислений R 3.6.3 («R Foundation for Statistical Computing», Австрия), а также пакетов arm 1.10-1 и emmeans 1.4.8. Для оценки влияния медикаментозной профилактики на развитие ПС использовались логистические регрессионные модели с включением фактора применения препарата в качестве независимой переменной. В связи с отсутствием развития осложнений в контрольной подгруппе низкого риска и малой частотой развития осложнений в контрольной подгруппе высокого риска применялись MCMC (Markov chain Monte Carlo) оценки регрессионных коэффициентов (с неинформативными априорными распределениями для всех оцениваемых параметров модели — распределения Коши). Оценки стандартных ошибок, полученные на основе апостериорных распределений, использовались при построении 95% доверительных интервалов и тестировании гипотез.
Результаты
Группа высокого риска возникновения ПС (38 пациентов). В основную подгруппу, в которой больные в качестве профилактики ПС получали комбинацию гидрокортизона и аналогов соматостатина, вошли 25 пациентов; клинически значимый ПС возник в 14 (56%) наблюдениях, умер 1 больной. В контрольную подгруппу, получавшую только аналоги соматостатина, включили 13 больных, из них клинически значимый ПС был отмечен у 5 (38%) (табл. 1).
Таблица 1. Группа высокого риска возникновения ПС
| Параметр | Основная подгруппа (n=25) | Контрольная подгруппа (n=13) |
| ПС тип В | 14 | 5 |
| ПС тип С | 0 | 0 |
| Всего | 14 (56%) | 5 (38%) |
Применение медикаментозной профилактики в группе высокого риска было ассоциировано с более высоким шансом развития ПС: отношение шансов (ОШ) составило 2,0 (95% ДИ 0,5—6,7). Различия между основной и контрольной подгруппами не были статистически значимыми (p=0,34). Иными словами, в исследуемой выборке пациентов профилактическое применение глюкокортикоида в сочетании с аналогом соматостатина не только не привело к снижению частоты ПС, но и показало более высокий шанс его развития по сравнению с больными, которые получали только аналоги соматостатина.
Группа низкого риска возникновения ПС (40 пациентов). Основную подгруппу, в которой больные получали аналоги соматостатина, составили 18 пациентов; клинически значимые ПС наблюдались у 3 (16%). В контрольную подгруппу вошли 22 пациента, у которых клинически значимого ПС зафиксировано не было; в этой подгруппе был отмечен 1 летальный исход (табл. 2).
Таблица 2. Группа низкого риска возникновения ПС
| Параметр | Основная подгруппа (n=18) | Контрольная подгруппа (n=22) |
| ПС тип В | 3 | 0 |
| ПС тип С | 0 | 0 |
| Всего | 3 (16%) | 0 (0%) |
Использование синтетических аналогов соматостатина у пациентов группы низкого риска не привело к ожидаемому эффекту и даже показало более высокий шанс развития ПС у больных основной подгруппы: ОШ 1,9 (95% ДИ 0,3—10,0). Различия между основной и контрольной подгруппами не были статистически значимыми (p=0,46).
Таким образом, у больных с высоким риском возникновения ПС комбинация глюкокордикоидов и аналогов соматостатина не привела к снижению частоты развития ПС. Лучшие результаты в этой группе больных были достигнуты при изолированном применении аналогов соматостатина.
В то же время у больных с низким риском возникновения ПС аналоги соматостатина привели к сокращению количества ПС. С учетом небольшой выборки и отсутствия статистически значимых различий между подгруппами эти данные являются предварительными, позволяют говорить лишь о намечающейся тенденции и нуждаются в дальнейшем анализе.
Обсуждение
ПС после ПДР был и остается одной из важнейших проблем хирургической панкреатологии. Несмотря на совершенствование хирургического инструментария, применение мини-инвазивных технологий, частота возникновения ПС не претерпевает существенных изменений в лучшую сторону [1, 9].
Способность синтетических аналогов соматостатина подавлять внешнесекреторную активность ПЖ давно используется при лечении острого панкреатита, в том числе и послеоперационного. Многие авторы продемонстрировали эффективность этих препаратов в профилактике послеоперационного панкреатита при резекционных операциях на ПЖ [5, 6]. Однако имеется и скептическая оценка целесообразности использования этих препаратов в лечении острого панкреатита [10]. Остается открытым вопрос о показаниях к профилактическому применению синтетических аналогов соматостатина при резекционных операциях на ПЖ.
В последние годы появляется все больше публикаций об использовании глюкокортикоидов в периоперационном периоде при вмешательствах на ПЖ [7, 11, 12]. В частности, особого внимания заслуживает исследование M. Laaninen и соавт. [7], посвященное применению глюкокортикоидов у пациентов с «мягкой» железой для профилактики ПС. По данным проведенного исследования, при использовании глюкокортикоидов частота возникновения ПС в послеоперационном периоде уменьшилась с 27 до 11%. По мнению авторов, назначение глюкокортикоидов в периоперационном периоде снижает функциональную активность ПЖ, а также обладает противовоспалительным эффектом, что благотворно влияет на заживление панкреатодигестивного анастомоза и снижает выраженность парапанкреатита. Эти два факта, по мнению авторов, приводят к снижению частоты возникновения ПС после ПДР.
Опираясь на позитивные данные наших коллег, мы решили провести аналогичное проспективное рандомизированное исследование для подтверждения или опровержения гипотезы о положительном влиянии периоперационного применения глюкокортикоидов. Как показали предварительные результаты, полученные при выполнении 38 ПДР, более чем в 1/2 из которых применялись глюкокортикоиды в сочетании с синтетическими аналогами соматостина (25 наблюдений), применение данной комбинации препаратов не только не принесло положительного эффекта, но и имело некоторую отрицательную тенденцию. Хотя эти различия не имеют статистической значимости, тем не менее гипотеза о явной эффективности глюкокортикоидов не подтвердилась. Одним из основных ограничений исследования является малая выборка пациентов, однако уже начальные результаты не придают оптимизма в проведении дальнейшего исследования.
Результаты настоящего исследования показали, что для пациентов с низким риском возникновения ПС нет необходимости в применении аналогов соматостатина. Среди оперированных больных с низким риском ПС свищи были отмечены у 16% пациентов при использовании аналогов соматостатина, в то время как у больных, которым не были назначены инъекции аналогов соматостатина, ПС не возник ни у одного. Эти данные подтвердились статистическими расчетами.
Таким образом, напрашивается вывод об отсутствии необходимости в применении синтетических аналогов соматостатина у пациентов группы низкого риска развития послеоперационных осложнений в качестве профилактики возникновения ПС. Отрицательное влияние синтетических аналогов соматостатина может быть обусловлено снижением уровня висцерального кровотока, что, вероятно, не лучшим образом влияет на атрофичную склерозированную паренхиму культи ПЖ у данной группы больных.
Однако в связи с тем, что в нашем исследовании были получены неоднозначные и во многом противоречащие устоявшимся канонам профилактики ПС выводы, необходимо продолжение исследования на большей выборке пациентов. В настоящий момент нами рассматривается вопрос о возможности проведения мультицентрового исследования по указанной теме.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.Г. Кригер, Д.С. Горин
Сбор и обработка материала — Д.С. Горин, Г.В. Галкин
Статистическая обработка — Д.Г.
Написание текста — А.Г. Кригер, Д.С. Горин, А.Р. Калдаров, Г.В. Галкин
Редактирование — А.Г. Кригер, Д.С. Горин
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.