Инсулинотерапия сахарного диабета 2-го типа в остром периоде инсульта: значение метода введения инсулина

Известно, что гипергликемия в остром периоде инсульта ухудшает его прогноз у больных сахарным диабетом (СД) [1-3]. Однако до настоящего времени остаются спорными как целевые уровни гликемии [4], так и обязательность постоянной инфузии инсулина у таких больных. Исследование THIS [5], в котором сравнивали строгий (целевой уровень гликемии <7,2 ммоль/л с инфузией инсулина) и традиционный (целевой уровень <11,1 ммоль/л с подкожным введением инсулина) контроль гликемии, показало несколько лучшие исходы инсульта в группе строгого контроля, однако и гипогликемии наблюдались исключительно в этой группе. Инфузия инсулина превосходила по эффективности и безопасности подкожную инсулинотерапию при целевом диапазоне гликемии 6,0-8,0 ммоль/л [6] в обеих группах. В то же время такое сравнение не проводилось при целевой гликемии 7,8-10,0 ммоль/л, рекомендованной для больных СД в критических состояниях [7, 8].

Цель настоящего исследования - сравнение эффективности и безопасности двух вариантов инсулинотерапии: внутривенной инфузии и подкожного введения инсулина у пациентов СД 2-го типа в остром периоде инсульта, при одинаковом целевом уровне гликемии 7,8-10,0 ммоль/л, рекомендованным «Национальным руководством по эндокринологии» для такой категории пациентов [9].

Материал и методы

Дизайн исследования приведен на рис. 1.

Рисунок 1. Дизайн исследования. Эффективность лечения инсульта оценивали по динамике неврологических симптомов (NIHSS) и индексу повседневной функциональной активности(BADLI).

В исследование включены 73 пациента, госпитализированных в палату интенсивной терапии по поводу ишемического или геморрагического инсульта (первые 24 ч от появления симптомов) и имеющих либо СД2 в анамнезе, либо гипергликемию >11 ммоль/л при поступлении. Диагноз инсульта устанавливался по критериям Российского национального руководства по неврологии [10].

Критериями исключения служили: СД 1-го типа и другие специфические типы СД, транзиторная ишемическая атака, проведение тромболизиса, острые метаболические осложнения СД, наличие сопутствующего заболевания, существенно сокращающего ожидаемую продолжительность жизни, госпитализация позднее 24 ч с момента появления симптомов инсульта.

При поступлении пациенты случайным образом разделялись на две группы: 1-я группа внутривенного введения инсулина и 2-я группа дробных подкожных инъекций инсулина. Пациентам 1-й группы в течение первых 24 ч после госпитализации вводили инсулин короткого действия (актрапид), 50 ед которого разводили в 50 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Инфузию осуществляли шприцевым насосом Perfusor compact B-BRAUN (Германия). Скорость инфузии определялась по динамике гликемии капиллярной крови квалифицированным специалистом, который наблюдал больного в течение суток. Измерение гликемии проводили раз в 1 ч в капиллярной крови глюкометром Accu-Check Performa (компания «Roche Diagnostics GmbH», Германия). Результаты измерения каждые 6 ч проверялись исследованием венозной крови на биохимическом анализаторе CLIMA MC-15. В группе подкожных инъекций инсулина применяли дробное подкожное введение инсулина короткого действия (актрапида). Инсулин вводили каждые 2-3 ч. Уровень гликемии в этой группе определяли каждые 2-3 ч теми же способами, что и в 1-й группе. Целевым диапазоном считали гликемию 7,8-10,0 ммоль/л в обеих группах. По истечении 24 ч все больные получали подкожную инсулинотерапию по одинаковой схеме.

Всем больным проводили общеклиническое и биохимическое исследование крови. Для оценки гликемического контроля в период, предшествующий госпитализации, определялся уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c), который исследовался методом аффинной хроматографии с помощью прибора NycoCard Reader II («Axis-Shield», Норвегия). Качество гликемического контроля в первые 24 ч оценивалось для каждой группы по времени достижения целевого диапазона гликемии, по удержанию гликемии в целевом диапазоне (доля больных, у которых 85% измеренных значений глюкозы крови находились в целевом диапазоне), по среднему уровню гликемии за первые 24 ч, по вариабельности гликемии - средней амплитуде колебаний гликемии -MAGE [11].

Безопасность оценивали по частоте биохимических гипогликемий, за которые принимались эпизоды снижения гликемии ниже 3,9 ммоль/л.

Эффективность лечения инсульта оценивали по динамике известных [12] балльных неврологических шкал - NIHSS, индексу повседневной функциональной активности (BADLI) и 6-месячной выживаемости.

Статистическая обработка выполнена с помощью пакетов программ Statistica 6.0. Данные представлены в виде Mean±SD, где Mean - среднее значение показателя, SD - стандартное отклонение, или, при описании данных, распределение которых отличалось от нормального, рассчитывались медиана и квартили Ме (25-75%). Для определения статистической значимости абсолютных величин использовали критерии Манна-Уитни; вычисление различий частот в независимых выборках проводилось с помощью критерия &khgr;² Пирсона. За достоверные принимались различия при уровне значимости р<0,05.

Результаты и обсуждение

Данные, приведенные в табл. 1 и 2,

свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий между группами в отношении демографических данных, тяжести основного заболевания и сопутствующего СД.

Динамика среднего уровня гликемии в исследуемых группах представлена на рис. 2.

Рисунок 2. Динамика гликемии за первые 24 ч. ВВИТ — кривая, представляющая собой динамику гликемии за 24 ч в группе внутривенной инсулинотерапии; ПКИТ — кривая, представляющая собой динамику гликемии за 24 ч в группе подкожных инъекций инсулина.

В обеих группах этот показатель достигал целевого диапазона через 2-3 ч, но удержание гликемии в этом диапазоне в течение суток оказалось существенно лучше в 1-й группе (ВВИТ). Визуальное впечатление подтверждается показателями качества гликемического контроля (табл. 3).

Действительно, в группе ВВИТ более чем у ²/3 пациентов гликемия удерживалась в целевом диапазоне, тогда как в группе ПКИТ - только у ¹/3. Это явилось следствием значительно большей вариабельности гликемии в группе ПКИТ: средняя амплитуда колебаний гликемии в этой группе многократно превышала таковую в группе ВВИТ. Значимо чаще в группе ПКИТ наблюдались и гипогликемии, хотя средняя гипергликемия за первые 24 ч в этой группе оказалась выше.

Результаты лечения инсульта на госпитальном этапе отражены в табл. 4.

За время пребывания в стационаре умерли 9 (25%) пациентов ВВИТ и 12 (32,4%) - в группе ПКИТ (p>0,05). Госпитальная летальность среди пациентов с геморрагическим типом инсульта составила 100% и также не различалась между группами.

У выживших пациентов динамика неврологических шкал в обеих группах была положительной, но различия между поступлением в стационар и выпиской оказались значимо больше в группе ВВИТ. Кроме того, пациенты группы ПКИТ значимо дольше находились в стационаре.

Отдаленные результаты лечения представлены на рис. 3 и 4.

Рисунок 3. Выживаемость пациентов сравниваемых групп через 6 мес. ВВИТ — группа внутривенной инсулинотерапии; ПКИТ — группа под-кожных инъекций инсулина.

Рисунок 4. Разница значений BADLI при поступлении в стационар и через 6 мес.

Рис. 3 отражает тенденцию к более высокой 6-месячной выживаемости в группе ВВИТ, однако степень различия между группами не достигает статистической значимости. В то же время динамика показателя функционального восстановления (BADLI) у пациентов, переживших этот период, оказалась значимо лучше в группе ВВИТ (см. рис. 4).

Таким образом, внутривенная инфузионная терапия у больных СД2 в первые 24 ч ОНМК ассоциируется с более благоприятной динамикой инсульта, оцениваемой по шкалам NIHSS и BADLI.

Преимущество ВВИТ перед ПКИТ в отношении динамики неврологической симптоматики, вероятно, обусловлено, во-первых, тем, что использование внутривенной инфузии при целевом диапазоне глюкозы крови 7,8-10,0 ммоль/л позволяет минимизировать риск гипогликемических состояний. Ведь именно низкий уровень глюкозы крови является опасным для пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, особенно для больных с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) [3]. Гипогликемии встречались у 5,6% пациентов группы ВВИТ и у 21,6% - группы ПКИТ.

Во-вторых, при внутривенной инфузии вариабельность гликемии была значительно меньше, чем в группе подкожных инъекций. Негативное влияние высокой вариабельности гликемии на прогноз СД и его осложнений подтверждается многими исследованиями [13, 14]. Оно связывается с токсичным действием колебаний уровня гликемии за счет усиления оксидативного стресса. Мы выявили обратную корреляцию показателя вариабельности гликемии MAGE (значимо более высокого в группе ПКИТ) с динамикой по шкале NIHSS (r=–0,56; p=0,008).

Хотя тенденция к более высокой 6-месячной выживаемости пациентов группы ВВИТ не достигала степени статистической значимости, ряд косвенных данных свидетельствует о неслучайности этих различий. Так, в группе выживших пациентов гипогликемии зарегистрированы в 16% случаев, а среди умерших до 6 мес - в 39% (p<0,01). У пациентов со значением MAGE менее 3 ммоль/л выживаемость была значимо выше и составила 62% (р<0,001). Следовательно, выживаемость значимо связана с характеристиками гликемического контроля, различия по которым в отношении достоверности и направленности были аналогичными между группами ВВИТ и ПКИТ.

В работе И.Ю. Демидовой и А.Г. Маковой [6] различия внутрибольничной летальности между группами ВВИТ и ПКИТ оказались статистически значимыми. Поскольку принципиальное отличие этого исследования от нашего заключается в целевом диапазоне гликемического контроля (6,0-8,0 ммоль/л против 7,8-10,0 ммоль/л), представляется весьма вероятным, что по мере повышения целевого уровня гликемии различия между результатами применения разных методов инсулинотерапии нивелируются. Более того, при относительно высоких (>10 ммоль/л) целевых уровнях инфузионная терапия не имеет преимуществ и во многих лечебных учреждениях сложна для реализации [15]. Однако, как показывают результаты настоящего исследования, для принятого у больных с инсультом в сочетании с СД2 целевого диапазона 7,8-10,0 ммоль/л преимущество внутривенной инфузии инсулина в остром периоде является несомненным; именно этот метод должен быть рекомендован для использования в отделениях нейрореанимации.

Выводы

1. Использование непрерывной внутривенной инфузии инсулина для контроля гликемии с целевым диапазоном 7,8-10,0 ммоль/л у больных СД2 в первые 24 ч инсульта имеет преимущество перед лечением дробными подкожными инъекциями инсулина в отношении уменьшения неврологической симптоматики, снижения частоты гипогликемий и сокращения сроков госпитализации.

2. Шестимесячная выживаемость больных инсультом в сочетании с СД2 находится в обратной зависимости от вариабельности гликемии и частоты гипогликемических событий в первые 24 ч госпитализации. Однако, несмотря на то что вариабельность гликемии и частота гипогликемий были значимо меньшими в группе инфузионной терапии, тенденция к лучшей выживаемости этой группы по сравнению с группой подкожного введения инсулина не достигла уровня статистической значимости.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования - Л.Г. Стронгин, А.В. Густов, Н.Г. Беляева

Сбор и обработка материала - И.Г. Григорян

Статистическая обработка данных - Л.Г. Стронгин, И.Г. Григорян

Написание текста - Л.Г. Стронгин, Н.Г. Беляева

Редактирование - Л.Г. Стронгин, А.В. Густов, Н.Г. Беляева

Конфликт интересов отсутствует.