Согласно последнему отчету Общероссийской общественной организации «Российская Ассоциация Репродукции Человека» за 2018 г. [1], вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), включающие стандартное экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и его разнообразные модификации, к настоящему времени превратились в достаточно рутинные процедуры, доступные к использованию почти в 230 государственных и частных центрах ВРТ, функционирующих в нашей стране. Тот факт, что из всех детей, родившихся в России в 2018 г., 2,4% появились на свет именно благодаря использованию методов вспомогательной репродукции, указывает на их важность в решении проблемы повышения рождаемости и увеличения народонаселения. По этой причине доступность ВРТ, реализуемая через ОМС, является предметом постоянного внимания со стороны руководства России и обеспечивается федеральным и региональными бюджетами системы здравоохранения, в рамках которых предусмотрены квотируемые компенсации многим категориям граждан. Заслуживает внимания, что в условиях существующего лимитирования бюджетных ассигнований, выделяемых в соответствии с действующими стандартами оказания медицинской помощи при бесплодии [2], сэкономленные средства за счет назначения менее дорогостоящих препаратов гонадотропинов (ГТ) позволяют увеличивать:
— курсовую дозу ГТ, что весьма актуально для пациенток с «бедным ответом», традиционно нуждающихся в более интенсивной стимуляции, для пациенток с нарушением жирового обмена;
— кумулятивное число выполняемых попыток с применением ВРТ со стимуляцией яичников, обеспечивающее более широкий охват инфертильных женщин, имеющих показание к назначению такого лечения;
— число повторных лечебных циклов с ГТ, назначаемых одним и тем же больным при неудаче предыдущих попыток преодоления бесплодия.
Помимо оригинальных препаратов ГТ, выпускаемых известными фармацевтическими компаниями-разработчиками, специалисты репродуктологи для достижения тех же целей имеют возможность назначать дженерики, содержащие аналогичные активные вещества. При этом выбор конкретного препарата, отличающегося наименьшей ценой при его способности обеспечивать необходимую эффективность, служит существенному сокращению общих расходов при выполнении лечебных циклов с использованием ГТ. На сегодняшний день среди человеческих менопаузальных препаратов ГТ (чМГ), содержащих фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны в соотношении 1:1, наибольшей ценовой привлекательностью обладает препарат ХуМог, разработанный компанией «Bharat Serums & Vaccines, Ltd.», Индия. ХуМог получил разрешение к применению в России в 2013 г. (регистрационный номер: ЛС-001964). С 2014 г. мы начали назначать данный препарат, что к настоящему времени позволило накопить достаточно обширный материал о его терапевтических свойствах.
Цель исследования — провести анализ терапевтической эффективности препарата ХуМог в программах ЭКО у пациенток разных возрастных групп и представить данные об изменении его доли в структуре всех препаратов ГТ, назначаемых в течение последних 7 лет.
Материал и методы
В соответствии с поставленной целью проанализированы результаты 1 971 цикла стимуляции яичников (СЦ) с использованием препарата ХуМог в программах ЭКО, выполненных в неселективной популяции инфертильных женщин, получавших лечение в наших отделениях в период с января 2014 г. по июнь 2021 г. При оценке эффективности препарата ХуМог уточняли:
— частоту (%) наступления беременности на стимулируемый цикл и перенос эмбрионов (ЧНБсц и ЧНБпэ);
— среднее количество дней стимуляции;
— показатели индуцируемого фолликулогенеза и раннего эмбриогенеза:
— долю (%) зрелых ооцитов относительно общего числа полученных ооцитов;
— долю (%) правильно оплодотворенных яйцеклеток относительно количества зрелых ооцитов;
— долю (%) бластоцист относительно правильно оплодотворившихся яйцеклеток;
— активность использования модификации ЭКО с криоконсервированными эмбрионами (ЭКО-крио):
— долю (%) ЭКО-крио с переносом эмбрионов (ПЭ) от общего числа СЦ;
— долю (%) ЭКО-крио без ПЭ от общего числа СЦ;
— среднее количество замороженных эмбрионов;
— долю (%) отмен ПЭ с оценкой частоты конкретных причин для принятия такого решения (угроза развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), эмбриологические дефекты и т.д.);
— наличие случаев нежелательных побочных реакций, заставляющих отказаться от применения препарата.
Препарат ХуМог назначали в рамках как длинного протокола down-регуляции с использованием агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) с 19—21-го дня предшествующего цикла, так и короткого протокола с антагонистом ГнРГ, который начинали вводить при достижении лидирующим фолликулом диаметра 12 мм или с 6—7-го дня использования ГТ.
Подбор стартовой дозы ФСГ, входящей в состав препарата, осуществляли на основе рекомендаций, учитывающих наличие/отсутствие у пациентки повышенного риска гипер- или гипоэргической реакции яичников, т. е. высокой вероятности развития СГЯ или «бедного ответа» [3].
Контроль за индуцируемым фолликулогенезом осуществляли с помощью ультразвукового исследования и на основании полученной информации при необходимости корригировали (увеличивали или уменьшали) суточную дозу применяемого препарата.
При достижении лидирующим фолликулом диаметра 18—20 мм вводили 5—10 тыс. МЕ триггера овуляции человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) и через 34—36 ч. выполняли трансвагинальную пункцию всех фолликулов диаметром более 15 мм. Выделение ооцитов, их инсеминацию, культивирование и ПЭ, а также поддержку лютеиновой фазы препаратами прогестерона в посттрансферном периоде выполняли в соответствии с существующими стандартными рекомендациями [3].
В посттрансферном периоде при расчетах показателей ЧНБСЦ и ЧНБПЭ учитывали только клинически подтвержденную беременность (выявление с помощью ультразвукового исследования плодного яйца на 21—22-е сутки после ПЭ).
Полученные результаты обрабатывали с использованием методов вариационной статистики. Переменные количественные показатели представляли в виде их среднего значения (M) и стандартного отклонения (±SD). Для учета влияния возрастного фактора на определявшиеся параметры все находившиеся под наблюдением женщины распределены на три возрастные группы: 1) младше 35 лет; 2) от 35 до 40 лет; 3) старше 40 лет. При оценке зависимости анализируемых показателей от возраста пациентки младше 35 лет служили контрольной группой, с которой попарно сравнивали женщин более старших возрастных когорт. Различия частот анализируемого признака при таких сравнениях считали статистически значимыми при уровне p<0,05. При компьютерных расчетах использовали программу Statistica 6,0.
Результаты
При оценке исходов программ ЭКО установлено, что в случаях назначения для стимуляции яичников препарата ХуМог наилучшие результаты наблюдались у пациенток младше 35 лет, у которых значения ЧНБсц и ЧНБсц составили соответственно 29,3 и 42,5 % (табл. 1). У женщин в возрасте 35—40 лет эти показатели статистически значимо (p<0,05) снижались до 21,4 и 35,4 %, а в возрасте старше 40 лет — до 6,6 и 18 %.
Таблица 1. Клинические исходы экстракорпорального оплодотворения по показателям частоты наступления беременности на стимулированный цикл и перенос эмбрионов при использовании препарата ХуМог
| Параметр | Сравниваемые группы | ||
| <35 лет (контроль) | 35—40 лет | >40 лет | |
| Число стимулированных циклов | 719 | 978 | 274 |
| Число переносов эмбрионов | 497 | 590 | 100 |
| Беременность | 211 | 209 | 18 |
| ЧНБсц, % | 29,3 | 21,4* | 6,6* |
| ЧНБпэ, % | 42,5 | 35,4* | 18,0* |
Примечание. * — разница статистически значимая по сравнению с контрольной группой, p<0,05. ЧНБ — частота наступления беременности; СЦ — стимулированный цикл; ПЭ — перенос эмбрионов.
Параметры СЦ, включающие среднее число полученных ооцитов и процент оплодотворенных ооцитов, развивающихся до стадии бластоцисты, по сравнению с контролем при использовании препарата ХуМог статистически значимо ухудшались только в группе старше 40 лет (табл. 2). Другие показатели фолликуло- и раннего эмбриогенеза, в частности длительность гонадотропиновой стимуляции, доля (%) зрелых ооцитов (MII) в общем пуле полученных яйцеклеток и доля (%) оплодотворения зрелых ооцитов в сравниваемых группах сопоставимы, что указывало на независимость данных параметров от возраста пациентки.
Таблица 2. Параметры стимулированных циклов при использовании препарата ХуМог
| Параметр | Сравниваемые группы | ||
| <35 лет (контроль) | 35—40 лет | >40 лет | |
| Длительность стимуляции, дни | 12,2±0,3 | 12,4±0,3 | 12,8±0,4 |
| Среднее число полученных ооцитов | 9,3±1,2 | 7,4±1,5 | 6,0±2,5* |
| Доля зрелых ооцитов (MII) в общем числе полученных яйцеклеток, % | 80,5±2,0 | 79,7±2,4 | 80,7±2,3 |
| Доля оплодотворения зрелых ооцитов, % | 73,3±3,6 | 72,5±4,4 | 71,5±5,2 |
| Доля бластоцист, генерированных из оплодотворенных ооцитов, % | 50,3±2,1 | 47,4±2,9 | 42,0±3,3* |
Примечание. * — разница статистически значимая по сравнению с контрольной группой, p<0,05.
При уточнении частоты СЦ с ПЭ, в которых удавалось криоконсервировать «лишние» эмбрионы, установлено, что этот показатель у женщин младше 35 лет достигал 30,3 %, тогда как у пациенток 35—40 лет он статистически значимо снижался до 19,4 %, а у пациенток старше 40 лет — до 7,3 % (табл. 3). Одновременно в группе старше 40 лет отмечено возрастание частоты СЦ, в которых вместо переноса свежих эмбрионов приходилось их криоконсервировать из-за планируемого проведения преимплантационного генетического тестирования (ПГТ) или оперативного вмешательства. Доля таких циклов в наиболее возрастной группе достигала 21,2 %, что почти вдвое больше, чем у менее возрастных пациенток (12,4 % у женщин младше 35 лет и 11,9 % у женщин 35—40 лет). В случаях, когда выполняли криоконсервацию эмбрионов, их среднее количество у женщин старше 40 лет (1,6±0,5) оказывалось статистически значимо меньшим, чем у пациенток 35—40 лет (2,6±0,4) и младше 35 лет (2,9±0,5).
Таблица 3. Использования модификации экстракорпорального оплодотворения с криоконсервированными эмбрионами при стимуляции яичников с помощью препарата ХуМог
| Параметр | Сравниваемые группы | ||
| <35 лет (контроль) | 35—40 лет | >40 лет | |
| Все СЦ | 719 | 978 | 274 |
| СЦ с ПЭ + криоконсервация «лишних» эмбрионов | |||
| абс. | 218 | 190 | 20 |
| % от всех СЦ | 30,3 | 19,4* | 7,3* |
| СЦ без ПЭ + криоконсервация всех полученных эмбрионов | |||
| абс. | 89 | 116 | 58 |
| % от всех СЦ | 12,4 | 11,9 | 21,2* |
| Среднее количество криоконсервированных эмбрионов | 2,9±0,5 | 2,6±0,4 | 1,6±0,5* |
Примечание. СЦ — стимулированный цикл; ПЭ — перенос эмбрионов; * — разница статистически значимая по сравнению с контрольной группой, p<0,05.
У женщин старше 40 лет прерывать лечебный цикл на дотрансферном этапе приходилось практически в половине (53,6 %) всех выполняемых СЦ, тогда как у пациенток 35—40 лет и младше 35 лет это приходилось делать лишь соответственно в 32,6 и 23,7 % СЦ (табл. 4). Структура причин отмены ПЭ также зависела от возраста: у женщин старше 40 лет эмбрионы значительно чаще не переносили из-за их морфологических дефектов, а также из-за упомянутых причин, к которым относятся ПГТ и/или планируемое оперативное вмешательство. Отмена ПЭ из-за угрозы развития СГЯ происходила очень редко, при этом большинство таких случаев наблюдалось у пациенток моложе 35 лет.
Таблица 4. Причины отмены переноса эмбрионов в стимулированных циклах с использованием препарата ХуМог
| Причины отмены переноса эмбрионов | Сравниваемые группы | ||
| <35 лет (контроль) | 35—40 лет | >40 лет | |
| Все случаи | |||
| абс. | 171 | 319 | 147 |
| % от СЦ | 23,7 | 32,6* | 53,6* |
| Угроза СГЯ | |||
| абс. | 17 | 11 | 2 |
| % от СЦ | 2,4 | 1,1 | 0,7* |
| Эмбриологические причины | |||
| абс. | 68 | 139 | 64 |
| % от СЦ | 9,5 | 14,2* | 23,4* |
| Показание к ПГТ | |||
| абс. | 26 | 41 | 38 |
| % от СЦ | 3,6 | 4,2 | 13,8* |
| Другие осложнения и немедицинские причины | |||
| абс. | 60 | 128 | 43 |
| % от СЦ | 8,3 | 13,1* | 15,7* |
Примечание. СЦ — стимулированный цикл; ПЭ — перенос эмбрионов; СГЯ — синдром гиперстимуляции яичников; ПГТ — преимплантационное генетическое тестирование; * — разница статистически значимая по сравнению с контрольной группой, p<0,05.
Частота отмен ПЭ вследствие других причин в группе пациенток младше 35 лет, от 35 до 40 и старше 40 лет составила соответственно 8,3, 13,1 и 15,7 %. «Другими» причинами отказа от ПЭ могли выступать обнаруживаемая на этапе стимуляции суперовуляции (ССО) патология эндометрия, обострения острых или хронических заболеваний в период выполнения ССО, осложнения при выполнении пункции фолликулов, изменения репродуктивных планов пациентки.
Важно отметить, что ни в одном из 1971 выполненных СЦ с применением ХуМог мы не отмечали местных и общих реакций на введение препарата, которые заставили бы прервать проводимое лечение.
Анализ ежегодного изменения доли препарата ХуМог (оцениваемой по его израсходованному количеству, определяемому в ЕД ФСГ) в структуре всех ГТ, назначавшихся в наших отделениях в 2014—2021 гг., показывает, что востребованность в этом препарате за указанный период возросла с 3 до 26% (рис. 1). Среди всех ФСГ-содержащих средств, планируемых нами к использованию в 2021 г., доля ХуМога (рассчитываемая в ЕД ФСГ) составляет 26% (рис. 2). При этом по критерию ожидаемого расхода препарата, определяемого частотой его назначения в СЦ, ХуМог лидирует среди ГТ, содержащих комбинацию ФСГ+ЛГ: 26 % для ХуМога по сравнению с 20 % для Мериоферта и 3 % для Менопура.
Рис. 1. Доля препарата ХуМог (ЕД ФСГ) в структуре препаратов гонатотропинов, использованных в 2014—2021 гг.
Рис. 2. Структура препаратов гонадотропинов (ЕД ФСГ), планируемых к использованию в 2021 г.
Обсуждение
Полученные результаты позволяют констатировать, что в общей популяции инфертильных женщин стимуляция яичников с применением препарата ХуМог позволяет добиться достаточно высоких показателей эффективности программ ЭКО, в частности показателей ЧНБсц и ЧНБпэ.
При этом наилучшие результаты удается обеспечивать у пациенток младше 35 лет. По сравнению с этой возрастной группой у женщин 35—40 лет показатели ЧНБсц и ЧНБпэ снижаются на 7—8 %, а у пациенток старше 40 лет они становятся меньше соответственно в 4,5 и в 2,5 раза. Эти наблюдения подтверждают хорошо известный факт негативного влияния возрастного фактора на вероятность преодоления бесплодия в программах ВРТ [4, 5]. В особенности контрастно данная закономерность проявляет себя по после 40-летного «рубежа», однако даже в возрасте 35—40 лет вероятность успеха попытки ЭКО статистически значимо снижается примерно на 1/4 от того уровня, который может быть достигнут в оптимальном репродуктивном возрасте.
Собранный фактический материал показывает, что в возрасте старше 35 лет женщины хуже «отвечают» на стимуляцию любыми препаратами ГТ, в том числе и препаратом ХуМог. Об этом свидетельствует снижение таких параметров фолликуло- и раннего эмбриогенеза, как число получаемых ооцитов и способность оплодотворенных ооцитов развиваться до стадии бластоцисты. После 40 лет данная закономерность еще более усугубляется, создавая проблему для обеспечения этапа ПЭ, поскольку эмбрионы у женщин данного возраста нередко генерируются в недостаточном количестве при одновременном снижении их качества.
Закономерно, что в позднем репродуктивном возрасте заметно увеличивается частота отмены ПЭ. У пациенток старше 40 лет отказ от ПЭ имел место почти в половине выполняемых лечебных циклов со стимуляций яичников препаратом ХуМог и в цифровом выражении превышал более чем вдвое частоту таких случаев у пациенток младше 35 лет. В основном у женщин позднего репродуктивного возраста приходилось отменять ПЭ из-за эмбриологических причин и необходимости выполнения ПГТ. Отмена ПЭ из-за угрозы развития СГЯ являлась достаточно редким явлением, причем практически все случаи встречались в возрастной группе до 40 лет и с наибольшей частотой отмечены в группе пациенток младше 35 лет.
Подытоживая представленный материал, необходимо еще раз подчеркнуть, что возрастной фактор начинает оказывать негативное влияние на параметры СЦ и эффективность ЭКО, начиная с возраста 35 лет. После 40 лет этот фактор создает почти непреодолимые препятствия для достижения индуцируемой беременности при назначении любого из известных препаратов ГТ [5, 6]. Можно утверждать, что данная закономерность в полной мере распространяется на программы ЭКО с применением в СЦ препарата ХуМог, который мы используем в своей практике на протяжении вот уже 7 лет. Заслуживает внимания, что в прошлом мы неоднократно проводили прицельную сравнительную оценку терапевтических потенциалов различных препаратов ГТ, назначаемых в программах ЭКО [7, 8]. В результате проведенных в то время исследований нам не удалось подтвердить превосходство в терапевтической эффективности какого-либо из использованных препаратов ГТ [9]. Поэтому мы пришли к заключению, что решающими факторами, которые должны определять выбор конкретного представителя ГТ для выполнения СЦ в неселективной популяции, должны быть безопасность и стоимость препарата, другими словами соотношение цена-качество. Очевидно, что по критерию безопасности препарат ХуМог полностью отвечает предъявляемым требованиям, поскольку при его назначении (почти в двух тысячах стимулированных циклов) мы ни разу не наблюдали каких-либо местных или общих реакций, затрудняющих проведение лечения и, тем более, заставляющих отказаться от него. Комплаентность при использовании препарата ХуМог в период выполняемой стимуляции яичников была вполне удовлетворительной. Очевидно, это связано не только с безопасностью применяемого препарата, но и с его ценой, обеспечивающей ему конкурентное преимущество перед другими ГТ с сопоставимой терапевтической эффективностью. Следует подчеркнуть, что фактор ценовой привлекательности, как правило, играет не последнюю роль в сложившейся экономической ситуации.
Ценовая привлекательность препарата ХуМог вполне закономерно обеспечила этому препарату возможность увеличения своей доли в общей структуре назначаемых нами гонадотропинов, которая возросла с 3 % в 2014 г. до 26 % в 2021 г. Следует также отметить, что препарат ХуМог укрепляет свои позиции в качестве активно назначаемого препарата не только из-за своей цены, но и вследствие ухода с отечественно рынка некоторых других представителей мочевых ГТ.
Вполне логично, что в структуре ГТ, применяемых в СЦ, должны быть представлены препараты, содержащие не только чистый ФСГ, но и комбинацию ФСГ+ЛГ. Согласно существующим предписаниям Минздрава России, препараты чистого ФСГ должны быть рекомендованы к назначению в СЦ пациенткам с хорошим прогнозом ответа на стимуляцию, а также женщинам с повышенным риском развития СГЯ [2]. Это обстоятельство объясняет тот факт, что в структуре назначаемых ГТ доля препаратов чистого ФСГ (мы используем для этой цели Гонал-ф) при оценке в расходуемых единицах ФСГ составляет не менее половины. Другая половина расходуемого ФСГ в выполняемых нами СЦ входит в состав препаратов, содержащих комбинацию ФСГ+ЛГ. В качестве таких средств сегодня мы используем препараты ХуМог (наиболее часто), Мериоферт и, в редких случаях, Перговерис, Менопур. Большая востребованность гонадотропинов, содержащих ФСГ+ЛГ, объясняется тем, что именно эти препараты, согласно принятому в РФ стандарту медицинской помощи при бесплодии [2], рекомендованы пациенткам:
— с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью (I группа ВОЗ);
— позднего репродуктивного возраста;
— с нормальным овариальным резервом, но субоптимальным ответом яичников на ФСГ в предыдущих протоколах;
— с высокими курсовыми дозами ФСГ в предыдущих протоколах, в которых применяли препараты чистого ФСГ.
Целесообразность практикуемого нами сохранения «разнообразия» в структуре используемых ФСГ+ЛГ-содержащих ГТ (т. е. обоснованность применения не только препарата ХуМог, но и однотипных с ним препаратов) аргументируется возможностью смены исходно назначенного препарата в необходимых случаях. Такого рода случаи могут быть связаны либо с индивидуальными нежелательными реакциями на конкретный препарат, либо преследуют целью улучшить терапевтические исходы при неоднократных неудачах предыдущих попыток лечения с другим однотипным представителем ГТ.
Таким образом, собранный нами обширный материал об эффективности препарата ХуМог в программах ЭКО, а также анализ его востребованности при выполнении СЦ указывают на то, что данный препарат вполне оправданно находит широкое распространение в практической репродуктологии. Очевидно, что дальнейшее сохранение препаратом ХуМог лидирующих позиций в качестве назначаемого представителя ГТ, содержащих комбинацию ФСГ+ЛГ, будет в решающей степени зависеть от маркетинговой политики компании-производителя, которой до настоящего времени удавалось обеспечивать ценовую привлекательность данного препарата.
Заключение
Препарат ХуМог, разработанный фирмой «Bharat Serums & Vaccines, Ltd.» (Индия), является эффективным стимулятором фолликулогенеза, обеспечивающим успешную реализацию программ экстракорпорального оплодотворения, в особенности у женщин не старше 35 лет. ХуМог показан к назначению во всех ситуациях, в которых предпочтительным является выбор препаратов, содержащих комбинацию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Привлекательная ценовая доступность препарата ХуМог, сочетающаяся с его терапевтическим потенциалом, не уступающим другим содержащим фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны гонадотропинам, а также подтвержденная безопасность данного препарата позволяют рекомендовать его для широкого использования в практической репродуктологии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.