Риск развития кардиотоксичных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и осложнений после химиолучевой терапии (ХЛТ) очень высок [1], особенно у пациентов пожилого возраста, поскольку у них часто имеются коморбидные заболевания — артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), сахарный диабет (СД) 2-го типа. Кардиотоксичность многообразна, проявляется в виде сердечной недостаточности (СН), системной эндотелиальной дисфункции, АГ, различных нарушений ритма от тахиаритмии до брадиаритмии и фибрилляции предсердий, развития неатеросклеротической ИБС, кардиомиопатии, быстрого прогрессирования ИБС, тромбоэмболических осложнений, перикардита и миокардита [1—4]. Развитие СН наблюдается примерно у 10% пациентов и нередко развивается быстро уже через полгода или на поздних стадиях заболевания. Если на раннем этапе в первые несколько месяцев не проводится соответствующее кардиотропное лечение, далее изменения миокарда носят необратимый характер.

Еще одной сложной проблемой является развитие эндотелиальной дисфункции на фоне препаратов платины, антрациклинов, антиметаболитов, циклофосфамидов и т.д. с постоянным повреждением миокарда, развитием ремоделирования с систолической и диастолической дисфункцией. Механизм повреждения кардиомиоцитов заключается в том, что ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2/erbB2) и ангиогенеза преимущественно влияют на метаболизм митохондрий кардиомиоцитов и миофибрилл, а также на сократительные белки с развитием обратимой сократительной дисфункции миокарда. При этом увеличивается риск повышения уровня артериального давления (АД), развития кардиомиопатии, неатеросклеротической ИБС или обострения существующей ИБС вплоть до развития гипертонического криза, инфаркта миокарда, инсульта [1, 2]. При разработке протокола противоопухолевой терапии отягощающими факторами с большим риском кардиоваскулярных осложнений, ограничивающих лечение основного онкозаболевания, являются сопутствующий атеросклеротический процесс и ИБС. Если фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) снижается более чем на 10% до уровня нижней границы нормальных значений (для ФВ ЛЖ считается <50%) [1] или ниже, при наличии бессимптомной дисфункции ЛЖ это уже означает токсическое развитие СН, и пациента необходимо одновременно вести в соответствии со стандартами и клиническими рекомендациями по СН. Механизмы развития токсической ишемии миокарда различны и варьируют от прямого вазоспастического ответа на повреждение эндотелия и эндотелиита до токсического повреждения митохондриального клеточного аппарата кардиомиоцитов. Токсико-воспалительная активация процессов пероксидации с окислением липопротеинов низкой плотности и угнетением ферментов антиоксидантной защиты сопровождается микро- и макроциркуляторными и транскапиллярными нарушениями, дисфункцией эндотелия и системы гемостаза с риском тромбообразования, развитием или прогрессированием атеросклеротического процесса. При развитии острого коронарного синдрома (ОКС) или инфаркта миокарда это не должно рассматриваться в качестве противопоказания к проведению противоопухолевой терапии или основанием для ее отмены, но подход должен быть персонифицированным.

Одним из частых сопутствующих заболеваний является АГ, наблюдаемая в 23% случаев. Механизм действия одних групп препаратов обусловлен прессорным эффектом и ингибированием образования оксида азота в стенке сосудов, других — уменьшением вазодилатации в ответ на действие ацетилхолина, что ведет к вазоконстрикции и вазоспазму [1]. АГ может проявиться на любом этапе лечения с развитием СН, протеинурии с почечной тромботической микроангиопатией, внутримозговых кровоизлияний с обратимой лейкоэнцефалопатией. В соответствии с меморандумом Европейского кардиологического общества (ESC) по лечению онкологических заболеваний и сердечно-сосудистой токсичности [1] рекомендуется в течение первого цикла терапии еженедельный контроль офисного АД и каждые 2—3 нед в дальнейшем. После завершения первого цикла лечения при условии стабильных значений уровень АД следует измерять во время каждого визита к врачу. В случае развития АГ (≥140/90 мм рт.ст.) или повышения ДАД на ≥20 мм рт.ст. по сравнению с исходным уровнем необходима коррекция антигипертензивной терапии. Предпочтительными препаратами являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), бета-блокаторы (ББ) и дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК), но из-за возможности нежелательного лекарственного взаимодействия лучше избегать назначения недигидропиридиновых БКК [1]. Среди факторов, связанных с развитием вазоспастической и тромбоэмболической ишемии, наблюдаемой при назначении пиримидиновых аналогов 5-фторурацила (5-ФУ) и оральных аналогов капецитабина, рассматривается спазм коронарных артерий [5, 6]. Ишемия чаще возникает после второго или третьего введения этих антиметаболитов. Для лечения и профилактики применимы нитроглицерин и блокаторы кальциевых каналов.

Пациент с онкологическим заболеванием находится в состоянии хронической латентной гиперкоагуляции, и химиотерапия повышает риск ее развития. Одним из коагуляционных осложнений в системе гемостаза являются венозные или артериальные тромбоэмболии [7, 8]. С одной стороны, опухолевые клетки сами по себе влияют на гемостаз, включая прокоагулянтные, антифибринолитические и проагрегантные механизмы, выделяя провоспалительные и проангиогенные цитокины, взаимодействуя с эндотелиоцитами сосудистой стенки и клетками крови через молекулы адгезии. С другой — такой побочный эффект, как нейротоксичность, оказывает прямое влияние на эндотелий сосудистой стенки и систему свертывания крови, чем обусловлено своевременно не диагностируемое развитие венозных тромбозов и тромбоэмболий, достигающих 20% случаев у пациентов, находящихся в стационаре. Дополнительные сложности создают повышенный риск кровотечений и повреждение вен [1]. Вследствие ХЛТ как в первые месяцы, так и через несколько лет после лечения могут развиваться тяжелое атеросклеротическое и неатеросклеротическое поражение периферических артерий нижних конечностей, синдром Рейно и ишемический инсульт. К провоцирующим препаратам отнесены L-аспаргиназа, циспластин, метотрексат, 5-фторурацил и паклитаксел. Риск развития инсульта почти удваивается после медиастинальной, цервикальной или краниальной лучевой терапии. Развивающийся атеросклеротический стеноз периферических артерий, в частности сонных, может стать показанием к реваскуляризации со стентированием или выполнению шунтирования, а также коррекции факторов риска, включая назначение гиполипидемической терапии.

Сложный механизм лежит в основе развития нарушения ритма, наблюдаемого у 16—36% больных. Применение антрациклинов, например, связано с наджелудочковой аритмией и желудочковой экстрасистолией в процессе или сразу после введения. Таксаны провоцируют развитие синусовой брадикардии во время лечения, но она не вызывает серьезных последствий и, как правило, ее лечение не проводится. Высокий риск на фоне назначения триоксида мышьяка представляет удлинение интервала QT [9, 10], увеличивающего риск развития torsades de pointes (тахикардии типа «пируэт»), а ингибитор тирозинкиназы брутона ибрутиниб чаще вызывает фибрилляцию предсердий (ФП). Удлинение корригированного интервала с длительностью QT (QTc), двунаправленная желудочковая тахикардия типа «пируэт» рассматриваются как жизнеугрожающие аритмии и должны контролироваться до начала лечения, в процессе и после него. При этом если выявляются удлинение QTc >500 мс, удлинение QTc >60 мс от исходного или нарушения ритма, необходимо прекратить лечение или рассмотреть его альтернативные схемы. Следует избегать ситуаций, провоцирующих развитие тахикардии типа «пируэт», особенно при гипокалиемии и выраженной брадикардии. Прогностически неблагоприятной особенностью является развитие ФП и то, что нередко нарушения сердечного ритма протекают бессимптомно [1, 3], особенно у пожилых больных. ФП в большей степени распространена у онкологических пациентов, чем в популяции в целом, поэтому ее рассматривают как один их факторов риска наличия онкозаболевания, вместе с тем само онкозаболевание является фактором риска развития ФП. Хотя данный вопрос еще не решен, но эти два состояния определенно взаимосвязаны [1, 3]. Терапия ФП антикоагулянтными препаратами у пациентов с ранее не диагностированным онкологическим заболеванием чаще провоцирует кровотечение как осложнение, а последующее обследование позволяет обнаружить опухоль [1—4]. При выборе терапии с показателем по шкале CHA2 DS2-VASc ≥2 антикоагулянтная терапия включает антагонисты витамина K (АВК), низкомолекулярные гепарины (НМГ), например варфарин, если международное нормализованное отношение стабильно, или новые пероральные антикоагулянты. При наличии ФП и для купирования суправентрикулярной тахикардии рассматриваются ББ или недигидропиридиновые БКК. Развивающиеся нарушения ритма и удлинение интервала QT, индуцированные противоопухолевой терапией и метаболическими изменениями, как правило, преходящие и не особенно беспокоят пациентов, восстанавливаясь после нормализации электролитного гомеостаза. Профилактика антикоагулянтами рекомендована только пациентам высокого риска.

Тяжелым осложнением ХЛТ является легочная гипертензия. После отмены препарата может наблюдаться нивелирование процесса, но без полного восстановления нормальной гемодинамики правых отделов сердца. С перикардиальными, медиастинальными опухолями на фоне терапии антрациклинами, циклофосфамидом, цитарабином и блеомицином ассоциируется развитие острого перикардита [1].

Кардиотоксическое действие на миокард клинически может проявляться в ранние сроки на фоне активной терапии, сразу после химиотерапии или спустя 10, 20, 30 и даже 40 лет после окончания лечения, как, например, при лечении лимфомы. При проведении лучевой терапии наиболее частым осложнением является лучевое поражение клапанного аппарата, наблюдаемое в 10% случаев. Характерно развитие фиброза, кальцификации корня аорты, створок аортального клапана, кольца митрального клапана, основания и средней части створок митрального клапана. Отсутствие вовлечения кончиков створок митрального клапана и комиссур позволяет дифференцировать его от ревматического поражения [1].

Исторически сложилось так, что необратимые побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, которые в конечном итоге приводили к прогрессирующему сердечному заболеванию, были следствием некоторых методов лечения онкологических заболеваний. Так, кардиотоксичность, вызванная антрациклином, ведет к прогрессирующей систолической сердечной недостаточности, а с появлением новых противоопухолевых препаратов, таких как ингибиторы передачи сигналов, наблюдается развитие сердечной дисфункции, которая со временем проходит у большинства пациентов. Пытаясь классифицировать кардиотоксичность противораковых препаратов, T. Suter и M. Ewer предложили систему для идентификации препаратов, способных вызывать необратимые повреждения (тип I), по сравнению с препаратами, вызывающими преимущественно обратимую дисфункцию (тип II) (табл. 1) [11, 12]. Однако у этой системы классификации есть ограничения, так как, например, трастузумаб, препарат типа II, может вызвать необратимое повреждение сердца у пациентов с ранее существовавшим тяжелым заболеванием сердца или усилить кардиотоксичность антрациклина типа I. Для сердечно-сосудистых побочных эффектов других современных противоопухолевых препаратов, таких как АГ, вызванная ингибиторами ангиогенеза, и нефротоксичность, обратимость остается неизвестной [12].

Таблица 1. Различия между необратимым повреждением (тип I) и обратимой дисфункцией (тип II)

Из-за воздействия химиопрепарата на определенные клеточные ферменты, такие как ингибиторы передачи сигналов, HER2/erbB2, ингибиторы ангиогенеза, энергетический митохондриальный метаболизм и миофибриллы — сократительные белки, развивается сократительная дисфункция миокарда. Вследствие вовлечения топоизомеразы 2-го типа, участвующей в процессе транскрипции, происходят изменение структуры, разрывы цепочек ДНК кардиомиоцитов, а затем их гибель, апоптоз, некроз мышечной ткани со снижением сократительной способности сердца. Вследствие токсического влияния активируются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) с образованием активных форм кислорода и повреждением мембраны клеток, нарушаются транскапиллярный обмен и микроциркуляция с развитием перфузионной недостаточности и ишемии, что в совокупности способствует развитию митохондриальной дисфункции и гибели кардиомиоцитов, предопределяя развитие СН. Любой противораковый препарат, который может привести к повреждению или разрушению миоцитов, способен вызвать необратимую кардиотоксичность. Данные эндомиокардиальной биопсии и измерения тропонина I дают основание предполагать, что повреждение миоцитов может произойти в процессе или вскоре после воздействия химиопрепарата. Однако из-за значительного коронарного резерва и активации компенсаторных механизмов клинических проявлений может не быть в течение нескольких месяцев или лет после первоначального химиотерапевтического воздействия. После манифестации симптомов СН очень трудно добиться положительного результата лечения, и прогноз у пациента ухудшается [11, 12].

Второй тип — обратимый. Характерны ранние побочные эффекты со стороны сердца в виде аритмии, изменения реполяризации на ЭКГ, перикардита и реже миокардита. Негативное воздействие связано с рецепторами HER, участвующими в процессе деления и роста клеток, расположенными на поверхности клеток, в том числе кардиомиоцитов. Так, например, трастузумаб, взаимодействуя с рецепторами HER2 кардиомиоцитов блокирует их защиту, но развивающаяся СН протекает более благоприятно и при отмене препарата функция сердца восстанавливается. Есть препараты, кардиотоксичность которых может не проявляться или проявляется очень редко, например на фоне иммунотерапии в 1% случаев развиваются миокардит, нарушения ритма в виде желудочковой тахикардии типа «пируэт», которые легко переходят в фибрилляцию желудочков [1], лечащий врач обязан это учитывать [7]. Большая часть применяемых препаратов кардиотоксична, поэтому всегда необходимо учитывать фармакокинетику препаратов для того, чтобы прогностически оценить факторы риска и степень их кардиотоксичности (табл. 2).

Таблица 2. Факторы риска кардиотоксичности для I и II типов противораковых препаратов

Используемые методы оценки сердечной функции не позволяют установить различия между необратимой (тип I) и обратимой (тип II) кардиотоксичностью, так как действие химиотерапии (ХТ) на сердце может начинаться незаметно. Клинически заподозрить развитие кардиомиопатии и СН можно по типичным клиническим симптомам в виде появления одышки или отеков ног. Маркерами кардиотоксического поражения миокарда и предиктором более позднего развития СН является снижение ФВ ЛЖ. Если в процессе мониторинга ФВ ЛЖ снижается на 10% и более, или становится ниже границы нормы (принято 50%), или снижается еще на 16% и более согласно американским рекомендациям, или на 20% и более согласно европейскому согласительному документу 2020 г. [1], но тем не менее остается выше нижней границы, это рассматривается как проявление кардиотоксичности. При эхокардиографии (Эхо-КГ) ФВ ЛЖ мониторируют в динамике с повторным измерением через 2—3 нед после первого исследования, выявившего начальное снижение ФВ ЛЖ, а затем 1 раз в 3 мес [11, 13, 14]. Так, например, когда закончен курс ХТ антрациклинами или при достижении дозы доксорубицина 240 мг/м² выполнять Эхо-КГ с оценкой ФВ ЛЖ необходимо 1 раз каждые 3 мес [1, 12].

С целью выявления субклинической дисфункции и начала снижения ФВ ЛЖ на раннем этапе до появления клинических симптомов применяется методика оценки ультразвукового изображения speckle-tracking (GLS). Снижение показателя GLS более чем на 15% от исходного уровня является значимым, а менее 8% — незначимым [11, 12]. Лабораторными маркерами являются предшественник мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), мозговой натрийуретический пептид (BNP) и высокочувствительный тропонин I (Hs TpI) [1]. Нарастание уровня биомаркеров, появление симптомов СН или снижение ФВ ЛЖ могут наблюдаться одновременно. Мониторинг функции сердечно-сосудистой системы (ССС) следует проводить перед началом терапии и далее через 3, 6, 9, 12, 18 мес. Более частый контроль возможен по клиническим показаниям. Особое внимание нужно обратить на пациентов старше 60 лет (I A). Определение уровня тропонина I и BNP рекомендовано пациентам, имеющим факторы риска кардиотоксичности, особенно при лечении антрациклинами (III B). Оценку функции ССС рекомендовано проводить в отдаленном периоде — через 4 и 10 лет после терапии антрациклинами пациентам в возрасте до 15 лет и в возрасте старше 15 лет, если кумулятивная доза доксорубицина превысила 240 мг/м², а эпирубицина — >360 мг/м² (II B). Рассматривая методы скрининговой диагностики и оценки риска развития тех или иных осложнений, следует отметить балльную шкалу [1].

ХЛТ обусловливает выраженные вторичные кардиотоксические осложнения со стороны ССС, являясь причиной ранней летальности онкологических больных, особенно пациентов пожилого возраста [2, 4, 11, 12]. Перед началом ХТ необходим тщательный сбор анамнеза, проведение объективного обследования, дополненного ЭКГ, Эхо-КГ с исходным измерением ФВ ЛЖ и определением биомаркеров тропонина и BNP. Результаты обследования помогают стратифицировать пациентов с низким, средним или высоким риском кардиотоксичности, каждого из которых следует лечить по-разному. Пациентов без отягощенного кардиологического анамнеза в возрасте до 65 лет, имеющих нормальную ФВ ЛЖ и биомаркеры, следует отнести к группе низкого риска. Такие пациенты обычно переносят до шести циклов ХТ без кардиоваскулярного риска. Если какие-либо показатели перед ХТ указывают на наличие ССЗ, у пациентов определяют либо промежуточный, либо высокий риск кардиотоксичности [12]. В этих случаях лечащий онколог с кардиологом должны скорректировать терапию с учетом онкологической пользы с менее кардиотоксичным режимом и ожидаемым сердечно-сосудистым риском. Это особенно важно, если лечение ингибитором передачи сигналов планируется после ХТ. После четырех циклов ХТ необходимо повторно оценивать сократительную способность миокарда с целью ранней диагностики бессимптомных пациентов с повышенным риском повреждения миокарда. Если ФВ ЛЖ снизилась на 15% или на 10% и до значения ниже 50%, а повторная оценка через 3 нед подтверждает снижение ФВ ЛЖ, показатели тропонина или BNP повышены, необходимо с онкологом обсудить альтернативные схемы ХТ, поскольку продолжение лечения потенциально кардиотоксичными препаратами сопряжено с повышенным риском кардиотоксичности [11, 12]. Предлагаемые сроки динамического контроля и показатели ФВ ЛЖ представляют собой баланс между чрезмерным диагностическим охватом с постоянным мониторингом маркеров раннего повреждения миокарда и ранней диагностикой и коррекцией и недостаточным охватом, когда можно пропустить границу перехода от нормального состояния к потенциально важным ранним признакам повреждения сердца. При этом необходимо учитывать и исключать другие сопутствующие факторы, влияющие на сократительную способность миокарда, но не связанные с ХТ. Появление каких-либо настораживающих симптомов, нарушение реполяризации и указания на метаболические изменения, тенденция к снижению ФВ ЛЖ во время повторной оценки состояния сократительной способности миокарда сердца позволяют таких пациентов с изначально низким риском переводить в группу промежуточного риска. Диагностический алгоритм должен включать измерение ФВ ЛЖ с оценкой систолической функции через 6 мес после завершения лечения, ежегодно в течение 2 или 3 лет после этого, а затем с интервалами в 3—5 лет на протяжении всей жизни. У пациентов с высоким риском, с сопутствующими ССЗ, с СН и сердечной дисфункцией или получивших >300 мг/м² доксорубицина или его эквивалента, контролировать маркеры повреждения необходимо чаще, в процессе или после лечения [12]. Пациентов следует наблюдать длительно, даже если отсутствуют симптомы и ФВ ЛЖ >40%. Стойкое низкое или дальнейшее снижение ФВ ЛЖ или появление симптомов СН является показанием к назначению инфузионной кардиопротективной терапии. По данным разных авторов, ее прекращают через 6 мес после восстановления ФВ ЛЖ до нормального уровня без последующей дисфункции миокарда [12].

Учитывая то, что ХЛТ сопровождается риском кардиотоксичного воздействия, дополнительное применение метаболической кардиопротективной терапии необходимо рассматривать как адъювантное таргетное лечение, направленное на защиту миокарда от токсического и лучевого повреждения [11, 15—18].

При планировании протокола лечения и выборе схемы ХЛТ необходимы оценка суммарного кардиоваскулярного риска и рандомизация пациентов по степени риска. У больных с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений одновременно с ХЛТ необходимо проводить кардиотропную терапию иАПФ, сартанами, ББ, включая метаболическую кардиопротективную. При этом в качестве препарата выбора рассматривается фосфокреатин (Неотон) [11, 15—19], который по своим фармакокинетическим свойствам максимально приближен к метаболическим процессам, происходящим в миокарде. На фоне кардиотоксичности ХЛТ в миокарде нарушается метаболизм макроэргических фосфатов, снижается содержание общего креатина, аденозинтрифосфата (АТФ) и фосфокреатина (ФК). Увеличивается содержание аденозиндифосфата (АДФ), уменьшается перенос АТФ, угнетается активность миофибриллярной креатинкиназы и особенно митохондриальной креатинкиназы. Снижение интрамиокардиального уровня АТФ и ФК происходит непропорционально: содержание ФК уменьшается в большей степени, в результате редуцируется отношение ФК/АТФ. Макроэргический фосфат ФК является не только субстратом креатинкиназной реакции, пополняющей внутриклеточную энергию, но и переносчиком последней от митохондрий к миофибриллам, сократительным элементам клетки в так называемом фосфокреатиновом шунте. Функция митохондриальной «интерактосомы» регулируется внутриклеточной концентрацией креатина и отношением ФК/креатин. Обеспечивая регенерацию АТФ, ФК комплексно влияет на процессы сокращения/расслабления миокарда, так как восполнение пула АТФ необходимо для обеспечения актинмиозиновых взаимодействий. Сарколеммальная креатинкиназная реакция восполняет запас АТФ, необходимый для реализации медленно входящего кальциевого тока. Низкий уровень внутриклеточного ФК соответствует низкой скорости регенерации АТФ, в результате чего возрастает длительность обратимой контрактуры миофибрилл, при этом нарушается как систолическая, так и диастолическая функция миокарда [11, 18, 19]. В условиях токсической ишемии в миокарде параллельно со снижением сократимости резко падает содержание ФК, тогда как уровень АТФ снижается умеренно. После ишемической реперфузии миокарда установлена тесная взаимосвязь между внутриклеточным уровнем ФК и сократимостью. Сокращение сердечной мышцы прекращается, когда исчерпываются запасы ФК, но сохраняется около 90% АТФ. Наряду со свойствами макроэргического соединения ФК, являясь биологически активным веществом, регулирует активность нескольких ферментных систем, в частности ингибирует сарколеммальную 5´-нуклеотидазу. Снижение активности этого фермента обеспечивает сохранение внутриклеточного пула аденозинмонофосфата (АМФ), исходного субстрата для образования АТФ. При повышенной активности 5´-нуклеотидазы АМФ распадается до аденина, который выходит из клетки, в результате ресинтез АТФ становится невозможным [11]. Следует отметить, что фосфокреатиновая кардиопротекция имеет многокомпонентный механизм. Основными субстратами креатинкиназной реакции являются эффекты эндогенного фосфокреатина (ЭФК) как регулятора различных ферментных систем, как цвиттер-иона, вступающего в электрохимическое взаимодействие с фосфолипидами клеточной мембраны. Опосредованные эффекты ЭФК обусловлены улучшением коронарной микроциркуляции и профилактикой тромбообразования за счет повышения деформируемости эритроцитов и антитромботического действия. ЭФК существенно улучшает сократительную функцию сердца после токсической и лучевой ишемии, обеспечивает восстановление в митохондриях кардиомиоцитов уровня АТФ и ФК [11—20]. Предохраняя мембраны кардиомиоцитов от токсических гипоксических повреждений, увеличивая коллатеральный кровоток, в том числе за счет снижения вязкости крови и предотвращения агрегации тромбоцитов на поврежденной сосудистой стенке, в очаге ишемического поражения, ЭФК значительно сокращает зону относительной ишемии миокарда и уменьшает площадь некроза миокарда, оказывая антиаритмическое, в частности антифибрилляторное, действие [18, 19]. Так, исследование W. Wang и соавт. показало, что у 130 пациенток с раком молочной железы, которые получили курс двойной ХТ, при назначении ФК для защиты миокарда наблюдалось уменьшение показателей воспаления и повреждения миокарда с положительной динамикой на ЭКГ, пациентки легче переносили ХТ и проходили полный курс [15]. Исследование В.Н. Дербугова и соавт. включало 136 пожилых пациентов, нуждавшихся в оперативном лечении колоректального рака. Пациенты, получавшие ФК (Неотон), меньше находились в стационаре, у них значительно сокращалась частота периоперационных осложнений, составив 7,2% по сравнению с 35% у пациентов группы контроля [16]. Снижение частоты побочных эффектов со стороны ССС имеет терапевтическую значимость, а также обеспечивает сохранность других органов и систем. ФК за счет восстановления структуры митохондрий и транспорта АТФ, обладая антитромбоцитарным и гипореологическим действием, улучшает перфузию миокарда. Препарат ФК (Неотон) может быть эффективен в сложных клинических ситуациях при недостаточном ответе на ингибиторы АПФ или ББ. Так, например, женщина 52 лет, получавшая комбинированную химиотерапию по поводу рака молочной железы, госпитализирована в связи с кардиомиопатией. Введение ФК привело к улучшению состояния пациентки, восстановлению сократительной способности миокарда, что позволило предположить характер метаболических нарушений на фоне ХТ. Результаты метаанализа с включением 32 международных рандомизированных клинических исследований и более 4 тыс. пациентов, которые в том числе подвергались кардиохирургическому вмешательству, доказали клиническую эффективность ФК [17]. Представленные результаты исследований позволяют рассматривать применение ФК как важный комплексный, адъювантный, таргетный терапевтический подход для защиты и стабилизации сердечно-сосудистой системы у онкологических пациентов на фоне ХЛТ [11, 15—17]. Включение в протокол лечения метаболического кардиопротективного ФК (Неотон) позволяет уменьшить кардиотоксические осложнения и улучшить кардиоваскулярный прогноз [11].

Заключение

Выявление пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, связанных с ХЛТ, или тех, у кого развиваются побочные эффекты после лечения, является важной и сложной проблемой. Не менее сложной задачей является ранняя диагностика токсического повреждения миокарда. Противоопухолевые препараты в основном классифицируются как препараты «повышенной степени риска». Проводимая ХЛТ оказывает кардиотоксичное действие на миокард с нарушением систолической и диастолической функции и развитием ХСН. При выборе тактики кардиопротективной терапии на фоне ХЛТ одной из важных задач является проведение ранней диагностики токсического повреждения кардиоваскулярной системы и возможных осложнений [1, 12]. В тактике ведения и лечения этих сложных пациентов требуется тщательный баланс, так как чрезмерная озабоченность потенциально обратимыми кардиоваскулярными проблемами может поставить под угрозу назначение высокоэффективной противораковой терапии, в то время как недооценка сердечно-сосудистого риска может привести к пожизненным проблемам с сердцем для тех, кто излечился от рака. Информированность о кардиотоксичности противоопухолевых препаратов, сбалансированная с пониманием естественного течения злокачественного новообразования и вероятности ответа опухоли, позволяет более эффективно проводить кардиопротективную терапию с применением ФК, направленную на долгосрочное безрецидивное выживание. Анализ побочных эффектов противораковых препаратов позволил изучить некоторые сердечно-сосудистые кардиотоксичные сигнальные пути. Предполагается, что сигнальный путь нейрегулин/erbB2/HER2, являющийся мишенью нескольких противоопухолевых препаратов, играет важную роль в сердечно-сосудистой системе на клеточном митохондриальном уровне. Таким образом, понимание кардиотоксичного влияния сигнальных путей на повреждение миокарда позволяет оценивать риски и таргетно подходить к выбору кардиопротективной терапии. Ранний и обоснованный терапевтический подход при проведении кардиопротективной терапии дает возможность пациентам легче переносить базовую ХТ. Онкологические, особенно коморбидные пациенты пожилого возраста с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом — это наиболее уязвимая и сложная популяция с крайне высоким кардиоваскулярным риском. Поэтому недочеты в тактике ведения и лечения, получившие название «Модель швейцарского сыра», могут приводить к тем или иным осложнениям. Каждая «дырка в ломтике» — это отдельная ошибка. Таких «дырок» может быть много в любой системе и на каждом этапе ведения пациентов. Каждый последующий этап лечения — это «ломтик», в котором не может быть тактических ошибок и проблем, так как он защищает всю систему гомеостаза. Тщательный анализ клинического статуса и последовательность в лечении позволят избежать тактических ошибок («дырок в сыре») при ведении этих больных. Основной врачебный принцип гласит «Primum noli nocere (Не навреди)» (Гиппократ). Это означает, что необходимо находить альтернативы в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений, задача врача-онколога заключается в более ранней диагностике кардиотоксичных повреждений и проведении своевременной кардиопротективной терапии.

Источник финансирования:

Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива, публикация статьи при поддержке компании «Альфа Сигма».

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — О.Ш. Ойноткинова, В.И. Потиевская; сбор и обработка материала — С.А. Гусаренко; написание текста — О.Ш. Ойноткинова, С.Т. Мацкеплишвили, В.И. Потиевская; редактирование — С.Т. Мацкеплишвили, М.В. Журавлева, В.Н. Ларина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.